蘇清芳 曾瑋 吳廣明

首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院風濕免疫及老年病科，北京101149

28例副腫瘤風濕綜合征的臨床分析及文獻復習

蘇清芳#曾瑋 吳廣明

首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院風濕免疫及老年病科，北京101149

目的探究風濕病與惡性腫瘤的相關(guān)性，以減少伴風濕病的惡性腫瘤的漏診。方法選取以風濕癥狀為突出表現(xiàn)的副腫瘤風濕綜合征患者28例，收集患者的臨床資料，并分析其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學檢查結(jié)果、擬診風濕性疾病類型和原發(fā)腫瘤類型。結(jié)果風濕癥狀以多關(guān)節(jié)腫痛、肌肉疼痛最為常見，抗核抗體陽性率為28.6%，抗體滴度均較低且未見特異性抗體，類風濕因子陽性率為14.3%。28例副腫瘤風濕綜合征患者中可見到多種風濕病表現(xiàn)，初次診斷以骨關(guān)節(jié)炎（8例）和骨質(zhì)疏松（5例）居多，骨質(zhì)增生、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征各2例，硬皮病、風濕性多肌痛、緩和性對稱性血清陰性滑膜炎伴可凹性水腫、纖維肌痛綜合征及痛風各1例。罹患腫瘤中以血液系統(tǒng)腫瘤為主，為15例（53.6%），實體瘤共13例（46.4%）。結(jié)論多種惡性腫瘤可出現(xiàn)風濕病表現(xiàn)，對于風濕病難以解釋的臨床表現(xiàn)、常規(guī)治療效果差者，即使有抗體陽性，也要警惕惡性腫瘤的可能，副腫瘤風濕綜合征可為隱匿性腫瘤提供早期診斷的臨床線索。

風濕癥狀；風濕病；腫瘤；副腫瘤風濕綜合征

Oncol Prog,2015,13(4)

結(jié)締組織病與腫瘤關(guān)系密切。國內(nèi)外多項研究已證實風濕病患者罹患腫瘤的風險會增加[1]，尤其以多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者多見，部分結(jié)締組織病在發(fā)病前、診斷時及發(fā)病多年后被診斷為惡性腫瘤。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移多有骨關(guān)節(jié)疼痛；而有些惡性腫瘤患者會同時出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)肌肉癥狀，甚至以風濕樣癥狀作為首發(fā)表現(xiàn)[2]，此種疾病被稱為“副腫瘤風濕綜合征”（paraneoplastic rheumatic syndromes，PRS）或“癌性風濕癥”（rheumaticmanifestations of cancer）。副腫瘤風濕綜合征患者的風濕性表現(xiàn)與各種實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的特性相關(guān)，比如肺癌患者的肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病以對稱性骨膜炎、關(guān)節(jié)炎和杵狀指（趾）為主要表現(xiàn)，關(guān)節(jié)病表現(xiàn)輕重不一，從輕微的關(guān)節(jié)痛到彌散性多關(guān)節(jié)炎均可見到。某些血液系統(tǒng)腫瘤（如白血病、淋巴瘤）患者的瘤細胞也可直接侵犯骨及關(guān)節(jié)[3]，這類患者表現(xiàn)為急性不對稱大關(guān)節(jié)炎；下肢為好發(fā)部位，疼痛嚴重，與體征不成比例，且常規(guī)抗風濕藥物療效不佳。副腫瘤風濕綜合征是腫瘤引起的風濕性疾病樣的臨床表現(xiàn)的總和，其癥狀多為原發(fā)腫瘤引起，與腫瘤轉(zhuǎn)移無關(guān)，由于其基礎(chǔ)疾病——腫瘤常處于隱匿狀態(tài)而不易被發(fā)現(xiàn)，因而與原發(fā)性風濕性疾病難以區(qū)別，易混淆臨床診療并導致不良預后。

1 臨床資料及方法

收集北京潞河醫(yī)院2006年1月至2014年5月住院及門診病例中以風濕樣癥狀為首發(fā)或突出表現(xiàn)，最終通過病理學及影像學等檢查被診斷為惡性腫瘤的患者資料共28例。其中男性17例，女性

11例，年齡在29～82歲，≥60歲的患者18例，病程為8個月至5年。分析患者的首要臨床表現(xiàn)、實驗室檢查（包括抗核抗體、類風濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、腫瘤標志物等）結(jié)果、影像學檢查結(jié)果、擬診風濕病種類、原發(fā)腫瘤的類型。排除標準：惡性腫瘤骨關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的患者，原發(fā)于骨關(guān)節(jié)部位的腫瘤患者。

2 結(jié)果

2.1 首要臨床表現(xiàn)

副腫瘤風濕綜合征患者以多關(guān)節(jié)疼痛為主，多不對稱，為隱痛，可伴有肌肉疼痛及肌無力，關(guān)節(jié)腫脹較輕，晨僵時間較短，受累部位的X線及CT影像檢查正常，用非甾體類消炎藥和糖皮質(zhì)激素治療開始時可緩解疼痛，但隨著病程進展，疼痛逐漸加重，需要嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物。針對原發(fā)腫瘤的內(nèi)科治療或者手術(shù)切除腫瘤后疼痛可緩解。28例患者中：頸肩痛5例，腰腿痛6例，骶髂部疼痛2例，膝關(guān)節(jié)痛6例，踝關(guān)節(jié)痛2例，腕關(guān)節(jié)痛2例，頭骨壓痛2例。其中單關(guān)節(jié)疼痛伴或不伴腫脹7例，多關(guān)節(jié)疼痛伴或不伴腫脹15例。多發(fā)淋巴結(jié)增大5例、口干眼干3例，反復口腔潰瘍2例、干咳4例，肌肉疼痛1例，肌無力1例，皮疹1例，漿膜腔積液1例、蛋白尿1例、伴雷諾現(xiàn)象1例，腫瘤家族史3例?；颊呔胁煌潭鹊娜戆Y狀，其中低熱、盜汗及乏力共26例，食欲減退及消瘦共21例。

2.2 實驗室檢查

免疫學檢查抗核抗體結(jié)果為陽性者有8例，陽性率為28.6%，但是滴度較低，為1∶（40～80），且無1例出現(xiàn)特異性抗核抗體（如抗ENA抗體和抗dsDNA抗體）。類風濕因子滴度升高4例，陽性率14.3%，入組患者的滴度均較低，僅1例滴度較高達102 U/m l。血沉升高23例，陽性率82.1%，其中血沉＞100mm/h共9例且抗風濕治療回落不明顯。C反應(yīng)蛋白升高27例，陽性率96.4%。腫瘤標志物升高19例，陽性率67.9%。

2.3 影像學檢查

所有患者中，X線片示椎間盤突出者5例，椎體骨質(zhì)增生4例，膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生6例，腕關(guān)節(jié)及指間關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生3例。骨密度測定示輕、中度骨質(zhì)疏松3例，重度骨質(zhì)疏松4例。超聲等影像學檢查示胸腔積液2例，腹腔腫塊影2例。CT掃描示肺部腫塊影6例，前列腺增大/包塊影3例，肝、腎、食管及甲狀腺占位各1例，各部位淋巴結(jié)增大14例；扁平骨溶骨性、穿鑿樣改變4例。

2.4 診斷依據(jù)

依據(jù)病理組織學檢查（包括骨髓穿刺及骨髓活檢、穿刺物涂片及脫落細胞學檢查）診斷原發(fā)腫瘤的患者有21例，依據(jù)B超、CT、MRI診斷6例，PET-CT診斷1例。

2.5擬診風濕性疾病類型

初次診斷的風濕性疾病有：骨關(guān)節(jié)炎8例（28.6%），骨質(zhì)疏松5例，骨質(zhì)增生3例，皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征各2例，風濕性多肌痛、緩和性對稱性血清陰性滑膜炎伴可凹性水腫、纖維肌痛綜合征及痛風各1例，且此28例患者經(jīng)常規(guī)鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療后效果欠佳。

2.6 原發(fā)腫瘤類型

以風濕樣癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)腫瘤（副腫瘤風濕綜合征）的28例患者中：血液系統(tǒng)腫瘤15例（53.6%），其中多發(fā)性骨髓瘤6例，淋巴瘤6例，白血病3例；實體瘤共13例（46.4%），其中肺癌4例，前列腺癌2例，乳腺癌2例，結(jié)腸癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、腎癌各1例。

3 討論

副腫瘤風濕綜合征的總體發(fā)生率較低，目前風濕病與腫瘤的相關(guān)性研究以個案報道或小樣本的回顧性研究為主。關(guān)于副腫瘤風濕綜合征的發(fā)生率文獻報道不一。Rugien?等[4]對3770名惡性腫瘤患者進行的一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)副腫瘤風濕綜合征的發(fā)生率為2.65%（95%CI：0.21～3.20），在老年男性患者中更為常見，以副腫瘤性關(guān)節(jié)炎為多，尤其是急性不對稱性關(guān)節(jié)炎，不典型雷諾綜合征及風濕性多肌痛也較為常見，并且與泌尿系統(tǒng)腫瘤相關(guān)。Solans-Laqué等[5]報道副腫瘤風濕綜合征的發(fā)生率為7.3%。Racanelli等[6]的研究發(fā)現(xiàn)7%～10%的腫瘤患者有腫瘤風濕綜合征的表現(xiàn)，以炎性肌病、血清陰性類風濕關(guān)節(jié)炎和某些非典型性血管炎最常見，副腫瘤性硬皮病、狼瘡樣綜合征、結(jié)節(jié)性紅斑、筋膜炎、脂膜炎和不典型雷諾綜合征及不典型風濕性多肌痛亦有報道，通常經(jīng)手術(shù)切除腫瘤及內(nèi)科治療后風濕癥狀得以改善。Solans-Laqué等[5]發(fā)現(xiàn)副腫瘤風濕綜合征患者以皮膚血管炎、類風濕關(guān)節(jié)炎樣癥狀、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或狼瘡樣癥狀及皮肌炎表現(xiàn)為主。本研究中患者的風濕病表現(xiàn)以不對稱性多關(guān)節(jié)腫痛為主，可伴有肌肉疼痛及肌無力、口干眼干，淋巴結(jié)增大、皮疹、偶見雷諾現(xiàn)象，結(jié)果與上述研究結(jié)果類似。

張文等[7]發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者伴隨的風濕病表現(xiàn)以血管炎（5.0%）居多，其次分別為未分化結(jié)締組織病、皮肌炎、脊柱關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、成人斯蒂爾病、類風濕關(guān)節(jié)炎、風濕性多肌痛、復發(fā)性多軟骨炎、緩和性對稱性血清陰性滑膜炎伴可凹性水腫、脂膜炎。本研究結(jié)果中患者初始擬診風濕病以骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松為主，骨質(zhì)增生、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、硬皮病、風濕性多肌痛、緩和性對稱性血清陰性滑膜炎伴可凹性水腫、纖維肌痛綜合征及痛風均可見到，與張文等[7]的研究稍有差異。以上差異可能與本研究入組的患者以中老年患者為主有關(guān)，出現(xiàn)的疾病多為老年患者的常見病、多發(fā)病，而且可同時合并骨質(zhì)增生性改變比如關(guān)節(jié)Heberden結(jié)節(jié)、Bouchard結(jié)節(jié)，骨密度減低，類風濕因子滴度低等，使臨床醫(yī)生過于輕率的以此類常見病作為最終診斷，而未進一步明確。

同時，Solans-Laqué等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，惡性腫瘤患者更易出現(xiàn)抗核抗體陽性（27.7% vs 6.4%），而且抗核抗體陽性的患者更容易出現(xiàn)骨骼肌肉癥狀或副腫瘤風濕綜合征，但副腫瘤風濕綜合征與ENA抗體及dsDNA抗體無相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)：8例（28.6%）患者抗核抗體呈陽性，但是滴度較低，為1∶（40～80），且無1例出現(xiàn)特異性抗核抗體（如抗ENA抗體和抗dsDNA抗體）。4例（14.3%）患者類風濕因子的滴度升高，其余入組患者的滴度均較低，與Solans-Laqué的研究相符。

李通等[8]研究發(fā)現(xiàn)伴副腫瘤風濕征的原發(fā)腫瘤以多發(fā)性骨髓瘤、肺癌及前列腺癌最為常見，其次為非霍奇金淋巴瘤、結(jié)腸癌、急性淋巴細胞白血病、乳腺癌。容易出現(xiàn)副腫瘤相關(guān)風濕綜合征的腫瘤類型及分布部位均較廣，并無哪一種腫瘤占絕對優(yōu)勢[7，9-10]，但也有學者認為淋巴瘤、白血病、肺癌、前列腺癌及腎癌等相對較常見[8]。本研究中，以風濕樣癥狀為主要表現(xiàn)的惡性腫瘤以血液系統(tǒng)腫瘤為主，為15例（53.6%），其中多發(fā)性骨髓瘤6例，淋巴瘤6例，白血病3例；實體瘤共13例（46.4%），其中肺癌4例，前列腺癌2例，乳腺癌2例，結(jié)腸癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、腎癌各1例。這與陳潔琳等、陳維廣等[9-10]的研究結(jié)果類似，但考慮到本研究入組的病例數(shù)較少，尚需要進行大樣本的研究。

Naschitz等[2]的研究發(fā)現(xiàn)存在潛在腫瘤的風濕病表現(xiàn)有：老年患者急性發(fā)作的非對稱性或不典型的多關(guān)節(jié)炎及彌漫性骨痛，增生肥厚性骨關(guān)節(jié)炎，慢性或癥狀不典型的血管炎，對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)差的頑固性嗜酸性筋膜炎，50歲以上發(fā)生雷諾現(xiàn)象或皮膚白細胞破碎性血管炎，急進性肢端壞疽，及Lambert-Eaton肌無力綜合征等。本研究惡性腫瘤患者的風濕樣癥狀也可以見到不典型多關(guān)節(jié)疼痛、肌炎等，且對糖皮質(zhì)激素及常規(guī)非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥反應(yīng)不佳。

副腫瘤風濕綜合征的發(fā)病機制不明，一般認為與下列因素有關(guān)：①腫瘤細胞釋放體液因子、異位激素、肽：如肺癌患者并發(fā)肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病與血管內(nèi)皮生長因子水平增高有關(guān)[11]。②T細胞調(diào)節(jié)功能障礙而過量表達細胞因子：如淋巴瘤及實體瘤患者高表達B淋巴細胞刺激因子，而類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征患者血清中B淋巴細胞刺激因子水平也明顯升高[12-13]。③自身抗原誘導產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細胞對正常組織發(fā)生交叉反應(yīng)有關(guān)，而這些自身抗體及自身抗原抗體免疫復合物介導的炎癥反應(yīng)可導致風濕病。④B淋巴細胞惡性轉(zhuǎn)化產(chǎn)生自身免疫抗體：如多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細胞性白血病患者的血清中含有類風濕因子、DNA抗體[14]。

綜上，風濕病與腫瘤兩者共存的表現(xiàn)形式有：風濕病繼發(fā)腫瘤，惡性腫瘤以風濕病為首發(fā)表現(xiàn)即副腫瘤風濕綜合征，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為風濕樣癥狀。當患者出現(xiàn)風濕病難以解釋的臨床表現(xiàn)，常規(guī)鎮(zhèn)痛藥或激素及免疫治療效果差時，即使有抗體陽性，也要警惕腫瘤發(fā)生的可能。詳細的病史詢問、全面的體格檢查、加強對風濕病患者的腫瘤篩查和隨診對早期發(fā)現(xiàn)腫瘤非常重要。

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Clinicalanalysisof 28 casesof paraneoplastic rheumatic syndromesand a review of literatures

SUQing-fang#ZENGWei WU Guang-m ing
Departmentof Rheumatology and Geriatrics,Peking Luhe Hospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing 101149,China

ObjectiveTo investigate the probable association between rheumatic diseases and malignant tumors, improving the diagnosis of the disease.MethodA total of 28 patients w ith manifest rheumatic symptoms thatwere finally diagnosed as malignant tumor were adm itted,their clinical manifestations,laboratory tests,imaging findings and diagnosis regarding suspected rheumatic disease and primary tumor type were analyzed.ResultJoint and muscle pain was themost common symptom.The positive rate of anti nuclear antibody was 28.6%,the positive rate of rheumatoid factor was 14.3%,but the antibody titers were generally low and there was no specific antibodies in malignant tumors.A w ide variety of rheumatic manifestations were present,the most common initial diagnosis were osteoarthritis(8 cases)and osteoporosis(5 cases),followed by 2 cases each of hyperosteogeny,dermatomyositis and systemic lupus,rheumatoid arthritis,and Sjogren syndrome,then there was 1 case each of scleroderma,rheumatic polymyalgia,rem itting seronegative symmetrical synovitis w ith pitting edema(RS3PE),fibromyalgia syndrome and gout.The predom inant tumors were hematological cancers in 15(53.6%),and solid tumors in 13(46.4%).ConclusionMalignant tumorsmay have rheumatic manifestations.Patients w ith unexplained clinicalmanifestations,poor efficacy for treatment should also be alert to the possibility of malignant tumor even though there is positive antibody.Paraneoplastic rheumatic syndromes imply considerable clinical clues for early diagnosis of occult cancer.

rheumatic syndromes;rheumatic diseases;tumor;paraneoplastic rheumatic syndromes

R730.6

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.22

#通信作者（corresponding author），e-mail：danna169@sina.com

2015-04-30）