胡文君， 戴　敏,2

(1.安徽中醫(yī)藥大學藥學院；2.省部共建新安醫(yī)學教育部重點實驗室，安徽 合肥　230012)

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◇綜述◇

細胞自噬在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用

胡文君1， 戴敏1,2

(1.安徽中醫(yī)藥大學藥學院；2.省部共建新安醫(yī)學教育部重點實驗室，安徽 合肥230012)

摘要:細胞自噬是生物體內(nèi)清除功能異常的細胞器、錯誤折疊的蛋白質(zhì)、被氧化的脂類等有害大分子物質(zhì)的重要途徑。在動脈粥樣硬化中的作用具有雙重性，不僅作為抵御環(huán)境變化對細胞造成損害的防御機制，又可以誘導細胞Ⅱ型程序性死亡，如何調(diào)控自噬在動脈粥樣硬化的防治中至關(guān)重要。巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞的自噬參與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程，在斑塊的形成和破裂中發(fā)揮潛在作用。深入了解細胞自噬與動脈粥樣硬化的關(guān)系，將有可能為動脈粥樣硬化的藥物防治提供新的治療靶點。

關(guān)鍵詞：動脈粥樣硬化；自噬；巨噬細胞；血管內(nèi)皮細胞；血管平滑肌細胞

細胞自噬(autophagy)是真核生物所共有的一種降解胞內(nèi)功能異常細胞器、錯誤折疊蛋白質(zhì)等有害大分子物質(zhì)以維持細胞正常功能的自穩(wěn)機制。受自噬相關(guān)基因(autophagy-associated gene, ATG)調(diào)節(jié)，利用其雙層膜結(jié)構(gòu)將廢棄或受損的蛋白或細胞器包裹進自噬體，與溶酶體融合成自噬溶酶體后對底物進行降解[1]。自噬的作用包括：營養(yǎng)缺乏誘導自噬發(fā)生，為各種代謝過程提供底物和原料；參與穩(wěn)定細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，控制線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)更新；參與一定組織特異性融合[2]。其作用具有雙重性，既可以作為抵御環(huán)境變化對細胞造成損害的防御機制，又可以誘導細胞主動性死亡，即Ⅱ型程序性細胞死亡[3]。自噬的這種雙重機制使其在動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)中也起著相應的作用。巨噬細胞(macrophages)、內(nèi)皮細胞(ECs) 和平滑肌細胞(SMCs)作為影響AS斑塊形成及穩(wěn)定的三類關(guān)鍵細胞，通過表達黏附分子和分泌的細胞因子之間相互作用，形成復雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡共同促進AS發(fā)展[4]。深入研究這些血管細胞自噬的調(diào)控機制對AS的防治以及阻止AS的繼發(fā)病變具有重要意義。

1自噬的基本情況

細胞自噬，又稱自體吞噬。最初，細胞自噬過程在20世紀50年代由Christian de Duve通過電鏡觀察到自噬體結(jié)構(gòu)而發(fā)現(xiàn)，首先提出了“自噬”這種說法。自噬在生物進化中高度保守，由自噬相關(guān)基因(autophagy-associated gene, ATG)調(diào)節(jié)。細胞在缺乏營養(yǎng)和能量供應時，廢棄的或者受損的蛋白和細胞器被隔離進自噬體，并在自噬體和溶酶體融合成自噬溶酶體后被降解，是真核生物普遍存在的自穩(wěn)機制[5]。

自噬的調(diào)控十分復雜，有多種基因的參與，它們編碼的蛋白參與自噬的誘導、產(chǎn)生、成熟和再循環(huán)。自噬形成的主要步驟包括：自噬啟動；形成杯形雙膜結(jié)構(gòu)，稱為一個隔離膜；自噬泡伸長、融合和退化等[6]。微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)由哺乳動物細胞Atg8同源染色體編碼，被Atg4分解去除一段多肽，暴露甘氨酸，形成LC3-Ⅰ。LC3-Ⅰ在Atg7和Atg12-Atg5-Atg16L作用下，進而與磷脂酰乙醇共價結(jié)合，修飾成膜結(jié)合形式LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ能靶向定位定位于前自噬體和自噬體膜上，是目前公認的自噬體的標志分子[7]，經(jīng)常用LC3-Ⅱ/Ⅰ比值的大小估計自噬發(fā)生水平的高低。另外雷帕霉素靶點(target of rapamycin，TOR)，PI3K/Akt 等調(diào)控因子都在自噬的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮作用[8]。

2動脈粥樣硬化中自噬的兩面性

最早用透射電子顯微鏡觀察晚期動脈纖維斑塊表面纖維帽內(nèi)正退化的VSMCs，發(fā)現(xiàn)存在自噬性死亡的特征(如大量自噬泡的形成、出現(xiàn)髓鞘樣結(jié)構(gòu))，提示VSMCs的超水平自噬與斑塊的老化脫落可能存在聯(lián)系，此外分析人頸動脈斑塊，結(jié)果顯示LC3-Ⅰ到亞型LC3-Ⅱ的變化增強也說明自噬被激活，提示在AS發(fā)展中存在自噬現(xiàn)象。自噬可能起到雙重作用，在病變早期，自噬作為潛在的補償機制，維持體內(nèi)平衡[9]；病變后期，自噬作為細胞持續(xù)應激或無法防御的致病過程的適應性反應，失調(diào)或過度激活直接影響細胞的存活[10]。

2.1適度自噬抑制動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展自噬通過降解胞內(nèi)受損結(jié)構(gòu)使其適應氧化、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等應激或低氧等環(huán)境，減少細胞凋亡、壞死[11]。保護AS斑塊細胞免受氧化應激等對細胞的傷害[12]，阻斷氧化應激誘發(fā)炎癥來抑制斑塊發(fā)展。斑塊中炎癥標志物隨著自噬基因Beclin1，Atg5等敲除后明顯增加，證實自噬的缺失與炎癥之間存在緊密聯(lián)系[13]。整體及體外實驗中，選擇性抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，可誘導巨噬細胞自噬性死亡，降低炎性反應，繼而穩(wěn)定AS易損斑塊[14]。另有研究認為沉默Atg5，巨噬細胞自噬受到抑制的同時，識別凋亡細胞能力下降，斑塊中壞死增多，繼而引發(fā)急性冠脈綜合征等臨床事件。沉默原癌基因Wip1基因(自噬的負性調(diào)控基因)后，巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)變受到抑制，從而減緩AS斑塊的形成。斑塊中VSMCs和VECs研究結(jié)果類似，例如他汀類藥物對心梗患者具有保護作用，但能誘導 VSMCs凋亡，而7-酮基膽固醇激活自噬抵抗他汀的作用，死亡有所減輕[15]。另外自噬激活可以降低巨噬細胞內(nèi)膽固醇和膽固醇酯的水平，敲除自噬基因后膽固醇酯明顯增多，同時泡沫細胞形成增加[14]。除了自噬可抗斑塊細胞凋亡外，自噬還可以下調(diào)循環(huán)中含載脂蛋白B(Apolipoprotein B, ApoB)的脂蛋白，從而減輕脂質(zhì)對動脈粥樣硬化斑塊的進一步損害。 這些研究從不同方面證實基礎水平自噬對于AS是有益的，有利于阻礙或減緩AS斑塊形成和維持斑塊的穩(wěn)定性。

2.2過度自噬促進AS斑塊向不穩(wěn)定方向發(fā)展過度激活自噬往往引起細胞死亡，VSMCs和VECs的死亡共同促進斑塊向不穩(wěn)定方向發(fā)展[16-17]。SMCs死亡引起膠原合成減少和斑塊纖維帽變薄，VECs的受損或死亡最終促進病變血栓形成，引發(fā)急性冠狀動脈綜合征等臨床事件。相反巨噬細胞自噬性死亡被認為是穩(wěn)定AS斑塊一種有效方法。自噬性死亡能夠誘發(fā)多種細胞因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、細胞白介素1β(interleukin 1β, IL-1β)及細胞白介素6(IL-6)的釋放，炎癥反應增加。另外，嚴重的氧化應激和自噬能夠形成蠟樣體(一種AS病變斑塊中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)和氧化脂質(zhì)結(jié)合形成的復合體)，細胞產(chǎn)生的氧化氫與鐵發(fā)生Fetion反應，脂質(zhì)過氧化最終形成分子間的相互鏈接和蠟樣質(zhì)，鐵和蠟樣質(zhì)共沉積于進展性斑塊泡沫樣巨噬細胞和VSMCs的胞外或胞內(nèi)。動脈粥樣硬化斑塊中很多細胞含有無法被溶酶體水解酶清除并且能吸引大量溶酶體酶的蠟樣體，使自噬體與溶酶體的結(jié)合受阻，促進細胞死亡，破壞斑塊的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，增加病變可能性[18]。

3三種細胞自噬對動脈粥樣硬化的影響

3.1巨噬細胞自噬巨噬細胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶具有降解膠原纖維的作用，導致纖維帽變薄；其分泌的TNF-α等細胞因子可以使平滑肌細胞死亡，導致斑塊進展、失穩(wěn)、破裂[19]。因此，在不影響平滑肌細胞情況下選擇性清除斑塊中的巨噬細胞具有非常重要的意義。動脈粥樣硬化早期，細胞自噬可以減少泡沫細胞的積聚，抑制斑塊的形成、發(fā)展；中晚期，自噬可以減少斑塊中的炎性反應，維持斑塊穩(wěn)定。巨噬細胞源性泡沫細胞通過誘導自噬，以溶酶體依賴方式促膽固醇逆轉(zhuǎn)運[20]。脂滴(lipid droplet, LD)的核心是由中性脂肪組成，主要包括甘油三酯和膽固醇酯，泡沫細胞中脂滴通過自噬途徑轉(zhuǎn)運至溶酶體，被溶酶體酸性脂酶水解，產(chǎn)生游離膽固醇，通過ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ABCA1)途徑流出。小鼠動脈粥樣硬化模型中，加入雷帕霉素靶點蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制劑降低主動脈弓處膽固醇的含量，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展[21]。

自噬的調(diào)節(jié)十分復雜，ERK1/2、PI3K、Akt、AMPK以及mTOR等相關(guān)信號通路都可以調(diào)節(jié)自噬。mTOR包括雷帕霉素靶蛋白復合物1(target of rapamycin complex 1, TORC1)和雷帕霉素靶蛋白復合物2(target of rapamycin complex 2, TORC2)兩種亞型，屬于磷酸酰肌醇相關(guān)激酶(phosphatidylinositol-related kinases, PIKK)家族。由于參與起始自噬過程的ATG1/ULK1/2活性受到TORC1 的調(diào)節(jié)，且TORC1對雷帕霉素敏感性更強，故TORC1可直接調(diào)節(jié)自噬過程，而TORC2 則主要參與細胞骨架的調(diào)節(jié)和 Akt 調(diào)節(jié)[22]。研究發(fā)現(xiàn)氧化應激引起的斑塊細胞自我吞噬中PI3K/Akt/mTOR信號通路起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[23]。體內(nèi)AS兔模型以及體外巨噬細胞的研究發(fā)現(xiàn)，選擇性抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路能明顯促進巨噬細胞的自噬現(xiàn)象，減少巨噬細胞浸潤，抑制炎癥反應，從而穩(wěn)定AS易損斑塊[24]。Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)是參與天然免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，在巨噬細胞中TLR通過與MyD88(myeloid differentiation factor 88)分子的作用誘導自噬體產(chǎn)生，識別及鏟除細胞內(nèi)的病原體。咪喹莫特(一種TLR7配體咪唑并喹啉化合物)在巨噬細胞中可誘導自噬，能增強Beclin1和MyD88的反應來降低Beclin1與Bcl-2的結(jié)合，誘導巨噬細胞自噬。咪喹莫特也可引起促炎趨化因子的釋放以及刺激 VCAM-1和T淋巴細胞的滲透，巨噬細胞的蓄積和斑塊的擴大。由于TLR-7只在巨噬細胞中表達，因此有學者認為在動脈粥樣硬化病變的防治中，應結(jié)合使用選擇性的自噬抑制劑與抗炎藥物，從而達到有效的抗動脈粥樣硬化作用[25]。

3.2血管內(nèi)皮細胞自噬氧化應激下，基礎自噬保護斑塊細胞，促進細胞生存；相對于基礎自噬，過度激活VECs自噬會導致細胞自噬性死亡，加劇AS疾病程度。多種致AS的危險因素影響血管內(nèi)皮細胞自噬，參與調(diào)節(jié)AS的進展過程。已有研究發(fā)現(xiàn)用晚期糖基化產(chǎn)物(advanced glycation endo products, AGEs)預處理人臍靜脈內(nèi)皮細胞6 h，自噬水平升高，降低由AGEs誘導的LDH漏出率，抵抗細胞損傷[26],但是刺激HUVECs 48 h后，細胞出現(xiàn)死亡。自噬的激活程度可能與AGEs的作用時間或種類有關(guān)，自噬在由AGEs引起的AS中的作用應視激活程度而定。氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)能夠誘導包括VECs在內(nèi)多種細胞發(fā)生自噬，LC3和B細胞白血病淋巴瘤-2(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)表達增加，同時LDH和內(nèi)皮素-1分泌增加。但這兩種損傷可以被自噬誘導劑雷帕霉素降低，被自噬的抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine, 3-MA)增強，提示自噬在其中起到保護細胞的作用[27]。另外，ox-LDL可引起VECs內(nèi)組織蛋白酶L升高，增加血管通透性促進AS的發(fā)展，但是CATL也能誘導VECs自噬增加抑制細胞凋亡，CATL所導致的促AS效應可被自噬途徑消弱[28]。在HUVECs中，ox-LDL能夠誘導自噬，作用不依賴內(nèi)皮細胞植物凝集素氧化低密度脂蛋白受體-1(lectin-like oxidized low density lipoprotein-1, LOX-1)受體途徑[29]，而是通過氧化應激，調(diào)節(jié)AMPK的激活，抑制TCS2活化，抑制mTOR激活，誘導細胞自噬對抗ox-LDL所誘導的內(nèi)皮細胞損傷[30]。此外ox-LDL也可以促進氧化應激，改變胞漿內(nèi)的Ca2+濃度，進一步激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，促進細胞凋亡，同時此過程中自噬過程也被激活。自噬的可能機制是通過Ca2+/鈣依賴蛋白鈣依賴蛋白激酶激酶抑制mTOR的激活，進而激活自噬。

3.3血管平滑肌細胞自噬VSMCs作為纖維帽中唯一產(chǎn)生間質(zhì)膠原纖維的細胞，凋亡的結(jié)果必然是膠原纖維合成減少，纖維帽變薄，斑塊結(jié)構(gòu)趨于不穩(wěn)定。在疾病進展早期，使VSMCs增殖減少能阻礙粥樣斑塊形成，晚期抑制細胞凋亡則有利于斑塊趨于穩(wěn)定。另有研究發(fā)現(xiàn)在AS斑塊纖維帽中存在與凋亡無關(guān)但具有典型自噬特性的VSMCs。Jia等[31]用低濃度ox-LDL刺激VSMCs，可誘導自噬性標志物beclin 1等和凋亡標志物caspasse-3等的表達。高濃度的ox-LDL可促進凋亡，自噬水平卻有所降低。加入Hsa-let 7 g抑制自噬后，由ox-LDL引起的LOX-1的表達細胞凋亡減少，并且Hsa-let 7 g治療也減少細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，提示自噬參與了AS過程中VSMCs的凋亡過程和ROS產(chǎn)生途徑[32]。過量的膽固醇存在的情況下，SMCs中LC3Ⅱ蛋白含量升高，3-MA明顯抑制由膽固醇負荷所誘導的自噬。但是，當用雷帕霉素預處理后促進自噬，明顯抑制由膽固醇誘導的平滑肌細胞死亡[33]，說明自噬可能在游離膽固醇誘導的SMCs死亡中發(fā)揮保護性作用。

同樣在VSMCs中mTOR信號通路參與細胞自噬的調(diào)節(jié)，抑制mTOR通路往往意味著自噬的上調(diào)[34]。PI3K/Akt 信號通路參與調(diào)節(jié)了SMCs自噬過程。PI3K被激活后，形成第二信使PIP3，與細胞內(nèi)的信號蛋白Akt和PDK1結(jié)合，促使Akt活化，進而引起Rheb-GTP水平的升高而激活mTOR，抑制自噬的發(fā)生[35]；Akt還可以調(diào)節(jié)自噬因子Beclin-1的磷酸化，進而增強與14-3-3蛋白和波形蛋白中間絲狀體蛋白的結(jié)合，誘導自噬的發(fā)生[36-37]。p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK)信號通路在調(diào)控血管平滑肌細胞自噬中也起著重要作用。p38以生長停滯和DNA損傷45β/MAPK/ERK激酶4依賴性的方式抑制Atg5的磷酸化，抑制自噬體的形成[38]；p38MAPK經(jīng)GSK3β和P70S6K調(diào)節(jié)自噬，誘導LC3-Ⅱ的產(chǎn)生[39]；P38MAPK能下調(diào)mATG9和P38IP(mATG9的C末端)的相互作用進而調(diào)節(jié)自噬的發(fā)生[40]。

4藥物對自噬的調(diào)節(jié)

自噬現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)為AS的治療提供了一個新的治療靶點，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了一些新的或現(xiàn)有的能夠影響損傷過程中細胞自噬機制從而阻礙或者減慢AS發(fā)生發(fā)展的藥物。經(jīng)典誘導自噬的途徑是抑制雷帕霉素靶點蛋白[41]，例如，雷帕霉素或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(依維莫司)。依維莫司能選擇性誘導巨噬細胞自噬性死亡，對SMCs的自噬和凋亡沒有影響，故依維莫司可以起到維持斑塊纖維帽穩(wěn)定的作用。另外，鋰、丙戊酸鈉或卡馬西平等藥物對自噬的調(diào)控作用不依賴哺乳動物雷帕霉素靶標，主要經(jīng)三磷酸肌醇調(diào)控。但要注意的是，藥物誘導或抑制自噬可能會存在一些附加作用，比如干擾生物糖代謝(如二甲雙胍，脫氧葡萄糖)或線粒體呼吸作用(如寡霉素)。很多研究資料表明，中藥的有效成分，例如姜黃素、白藜蘆醇等均可通過誘導細胞發(fā)生適度的自噬對抗疾病。例如白藜蘆醇預處理人臍靜脈內(nèi)皮細胞，可以通過cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1信號通路激活誘導細胞自噬，減輕由TNF-α引發(fā)的內(nèi)皮炎癥，進而阻礙AS的發(fā)展[42]。姜黃素能誘導自噬，進而發(fā)揮抗氧化應激、保護血管內(nèi)皮細胞的作用[43]。在氧化應激下，姜黃素能使VECs中LC3-Ⅱ水平上調(diào)，自噬溶酶體數(shù)目增加，進一步研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激下姜黃素能使胞漿中腫瘤抑制因子FOXO1活化，與Atg7結(jié)合，激發(fā)細胞自噬過程。用RNA干擾FOXO1的表達，既抑制自噬過程，也抑制姜黃素的保護作用。楊亭等[44]用中藥單體提取物鹽酸青藤堿體外干預人內(nèi)皮細胞EA.hy926，結(jié)果顯示其可通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路誘導EA.hy926細胞自噬，下調(diào)炎癥細胞因子HMGB1進而起到抗炎作用。葫蘆科植物提取物葫蘆素E具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎等多種藥理作用，張曉鈺等[45]發(fā)現(xiàn)葫蘆素E可能通過抑制mTORC1活性而誘導HeLa細胞發(fā)生自噬作用。

他汀類藥物作為一種降膽固醇脂藥物在AS治療中扮演著重要的角色，其可通過抑制VECs自噬，發(fā)揮對血管的保護功能。在饑餓誘導自噬后給予阿托伐他汀刺激大鼠VECs，自噬受到抑制；若饑餓前給予阿托伐他汀刺激，其抑制自噬的作用減弱[46]。另外，廣譜PI3K抑制劑，如3-MA已被廣泛用于研究抑制自噬的過程中，但迄今為止還未發(fā)現(xiàn)自噬的特異性抑制劑[47]。由于抑制Atg4的活性可阻礙自噬產(chǎn)生，并且最近已開發(fā)出Atg4的特異性底物，設計Atg4的特異性抑制劑可能成為一種抑制自噬的有效方法。

5結(jié)語與展望

自噬與AS的相關(guān)性研究成為近年來的研究熱點，自噬被視為機體應對刺激的一種保護機制，一方面，AS發(fā)生時可激活自噬清除損傷和多余的組分；另一方面，受到連續(xù)、強烈的刺激時細胞發(fā)生自噬死亡。盡管自噬在AS發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，但研究尚在起步階段，自噬發(fā)生的具體機制、信號傳導通路以及在臨床治療中的意義等方面還未闡述明確?，F(xiàn)階段研究大多直接用藥物誘導或者抑制自噬進行AS的防治，例如在高脂飼養(yǎng)家兔的AS斑塊內(nèi)放置的雷帕霉素藥物涂層支架中看到巨噬細胞顯著減少而SMC不受影響。白藜蘆醇直接預處理人臍內(nèi)皮細胞，誘導細胞自噬，減輕由TNF-α引發(fā)的內(nèi)皮炎癥，阻礙AS發(fā)展[42]。但是藥物誘發(fā)自噬引起巨噬細胞死亡能引發(fā)免疫反應，而且藥物的特異性不強，無法精確誘導自噬使之既不會過度也不會引起不相關(guān)的細胞死亡，其應用有很大的限制。用納米粒子合成特異性靶向藥物，例如巨噬細胞特異性自噬誘導劑，提示了一個穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的潛在的方法。深入了解自噬與動脈粥樣硬化的關(guān)系，調(diào)控機制以及調(diào)控自噬相關(guān)信號途徑，將有可能為動脈粥樣硬化的防治提供新的思路及治療靶點。

參考文獻：

[1]Martinet W,De Meyer GR.Autophagy in atherosclerosis:a cell survival and death phenomenon with therapeutic potential[J].Circ Res，2009,104(3)：304-317.

[2]虞燕霞,顧振綸,秦正紅,等.自噬激活與抗腫瘤藥物的作用[J].中國藥理學通報,2006,22(2):137-141.

[3]林超,劉兆國,錢星,等.自噬在心血管疾病中作用研究進展[J].中國藥理學通報,2014,30(10):1347-1349.

[4]袁緒勝,戴敏.MicroRNAs對動脈粥樣硬化關(guān)鍵信號分子的影響[J].中國藥理學通報,2012,28(1):20-23.

[5]Mizushima N,Komatsu M.Autophagy:renovation of cells and tissues[J].Cell,2011,147(4):728-741.

[6]楊翠,王猛,武超,等.保護性自噬對順鉑誘導人乳腺癌MCF-7細胞凋亡的抑制作用探討[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(1):152-155.

[7]Kabeya Y,Mizushima N,Yamamoto A,et al.LC3, GABARAP and GATE16 localize to autophagosomal membrane depending on form-II formation[J]. J Cell Sci，2004,117(13):2805-2812.

[8]Meijer AJ,Codogno P. Regulation and role of autophagy in mammalian cells[J]. Int J Biochem Cell Biol，2004,36(12)：2445-2462.

[9]Tung YT,Wang BJ,Hu MK,et al.Autophagy:a double-edged sword in Alzheimer's disease[J].J Biosci,2012,37(1):157-165.

[10] Wu HJ,Pu JL,Krafft PR,et al.The molecular mechanisms between autophagy and apoptosis:potential role in central nervous system disorders[J].Cell Mol Neurobiol，2015,35(1):85-99.

[11] 于紅紅,吳瑪莉,冷泠,等.自噬與動脈粥樣硬化的關(guān)系及中藥的干預作用[J].中國動脈粥樣硬化雜志,2014,22(7):736-740.

[12] Kiffin R,Bandyopadhyay U,Cuervo AM.Oxidative stress and autophagy[J].Antioxid Redox Signal，2006,8(1/2):152-162.

[13] Razani B,Feng C,Coleman T,et al.Autophagy links inflammasomes to atherosclerotic progression[J].Cell Metabolism,2012,15(4):534-544.

[14] 翟純剛,季曉平,陳文強,等.自體吞噬在動脈粥樣硬化斑塊中的作用[J].國際心血管病雜志,2013,40(3):142-144.

[15] Martinet W,Schrijvers DM,Timmermans JP,et al.Interactions between cell death induced by statins and 7-ketocholesterol inrabbit aorta smooth muscle cells[J].Br J Pharmacol,2008,154(6):1236-1246.

[16] De Meyer GR,Grootaert MO,Michiels CF,et al.Autophagy in vascular disease[J].Circ Res,2015,116(3):468-479.

[17] Gatica D,Chiong M,Lavandero S,et al.Molecular mechanisms of autophagy in the cardiovascular system[J].Circ Res,2015,116(3):456-467.

[18] Mei Y, Thompson MD,Cohen RA,et al.Autophagy and oxidative stress in cardiovascular diseases[J]. Biochimicaet Biophysica Acta,2015,1852(2):243-251.

[19] Wildgruber M,Swirski FK,Zernecke A, et al. Molecular imaging of inflammation in atherosclerosis[J].Theranostics,2013,3(11):865-884.

[20] Christian P,Sacco J,Adeli K.Autophagy:Emerging roles in lipid homeostasis and metabolic control[J]. Biochimicaet Biophysica Acta,2013,1831(4):819-824.

[21] Ouimet M,Franklin V,Mak E,et al. Autophagy regulates cholesterol efflux from macrophage foam cell via lysosomal acid lipase[J].Cell Metab,2011,13(6):655-667.

[22] Levine B,Yuan J.Autophagy in cell death:an innocent convict[J].J Clin Invest, 2005,115(10):2679-2688.

[23] Altman JK,Yoon P,Katsoulidis E,et al.Regulatory effects of mammalian target of rapamycin-mediated signals in the generation of arsenic trioxide responses[J]. Biol Chem,2008,283(4):1992-2001.

[24] Velikkakath AK,Nishinura T,Oita E,et al.Mammalian Atg2 proteins are essential for autophagosome formation and important for regulation of size and distribution of lipid droplets[J].Mol Biol Cell,2012,23(5):896-909.

[25] 郭鳳霞,危當恒.自噬與動脈粥樣硬化[J].生命的化學,2013,33(4):461-465.

[26] Altman JK,Yoon P,Katsoulidis E,et al.Regulatory effects of mammalian target of rapamycin-mediated signals in the generation of arsenic trioxide responses[J].Biol Chem,2008,283(4)：1992-2001.

[27] Xie Y,You SJ,Zhang YL,et al.Protective role of autophagy in AGE-induced early injury of human vascular endothelial cells[J].Mol Med Report,2011,4(3):459-464.

[28] Zhou YJ,Yang HW,Wang XG,et al.Hepatocyte growth factor prevents advanced eng products-induced injury and oxidative stress through a PI3K/Akt-dependent pathway in human endothelial cells[J].Life Sci,2009,85(19/20):670-677.

[29] 張艷林,曹勇軍,尤壽江,等.自噬對氧化低密度脂蛋白損傷的內(nèi)皮細胞的保護作用[J]. 中華醫(yī)學雜志,2010,90(39):2792-2796.

[30] Wei DH,Jia XY,Liu YH,et al.Cathepsin L stimulates autophagy and inhibits apoptosis of ox-LDL-induced endothelial cells:Potential role in atherosclerosis[J].Int J Mol Med,2013,31(2):400-406.

[31] Jia G,Cheng G,Agrawal DK.Autophagy of vascular smooth muscle cells in atherosclerotic lesions[J].Autophagy,2007,3(1):63-64.

[32] Ding L,Wang X,Schnackenberg L,et al.Regulation of autophagy and apoptosis in response to ox-LDL in vascular smooth muscle cells, and the modulatory effects of the microRNA hsa-let-7 g[J].Int J Cardio,2013,168(2):1378-1385.

[33] Xu K,Yang Y,Yan M,et al.Autophagy plays a protective role in free cholesterol overload-induced death of smooth muscle cells[J].J Lipid Res,2010,51(9):2581-2590.

[34] Salabei JK,Cummins TD,Singh M,et al.PDGF-mediated autophagy regulates vascular smooth muscle cell phenotype and resistance to oxdiative stress[J]. The Biochemical Journal,2013,451(3):375-388.

[35] Qin L,Wang Z,Tao L,et al.ER stress negatively regulates AKT/TSC/mTOR pathway to enhance autophagy[J].Autophagy,2010,6(2):239-247.

[36] Wang RC,Wei Y,An Z,et al.Akt-mediated regulation of autophagy and tumorigenesis through Beclin 1 phosphorylation[J].Science,2012,338(6109):956-959.

[37] Hu P,Lai D,Lu P,et al.ERK and Akt signaling pathways are involved in advanced glycation end product-induced autophagy in rat vascular smooth muscle cells[J].Int J Mol Med,2012,29(4):613-618.

[38] Keil E,Hocker R,Schuster M,et al.Phosphorylation of Atg5 by the Gadd45b-MEKK4-p38 pathway inhibits autophagy[J].Cell Death Differ,2013,20(2):321-332.

[39] Choi CH,Lee BH,Ahn SG,et al.Proteasome inhibition induced p38 MAPK/ERK signaling regulates autophagy and apoptosis through the dual phosphorylation of glycogen synthase kinase 3β[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,418(4):759-764.

[40] Webber JL.Regulation of autophagy by p38α MAPK[J].Autophagy,2010,6(2):292-293.

[41] Rubinsztein DC,Gestwicki JE,Murphy LO,et al.Potential therapeutic applications of autophagy[J].Nat Rev Drug Discov,2007,6(4):304-312.

[42] Chen ML,Yi L,Jin X,et al.Resveratrol attenuates vascular endothelial inflammation by inducing autophagy through the cAMP signaling pathway[J].Autophagy,2013,9(12):2033-2045.

[43] Han J,Pan XY,Xu Y,et al.Curcumin induces autophagy to protect vascular endothelial cell survival from oxidative stress damage[J].Autophagy,2012,8(5):812-825.

[44] 楊亭,倪振洪,龔薇,等,鹽酸青藤堿誘導EA.hy926細胞自噬及其在抗炎中的作用[J].第三軍醫(yī)大學學報,2013,35(11):1084-1087.

[45] 張曉鈺,徐麗慧,趙高翔,等.葫蘆素E抑制HeLa細胞mTORC1的活性并誘導細胞自噬[J].中國藥理學通報,2014,30(6):807-811.

[46] 張圣雪,邱齡,肖傳實,等.阿托伐他汀對血管內(nèi)皮細胞自噬作用中Beclin-1和Map1lc3基因mRNA表達的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2009,7(6)：696-698.

[47] Schrijvers DM,De Meyer GR,Martinet W. Autophagy in atherosclerosis：a potential drug target for plaque stabilization[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(12):2787-2791.

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No 81473386；81274134)

作者簡介：胡文君，女，碩士研究生 通信作者：戴敏，女，教授，博士生導師，研究方向：中藥及其有效成分抗動脈粥樣硬化作用及分子機制， E-mail：daiminliao@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.001

(收稿日期：2015-06-29，修回日期：2015-07-27)

Role of autophagy in the development of atherosclerosis

HU Wen-jun1DAI Min1,2

(1.College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine;

2.Key Laboratory of Xin’an Medicine, Ministry of Education, Hefei230012,China)

Abstract:Autophagy refers to a conserved cellular process for abnormal organelles, misfolded proteins and oxidized lipids that occurs in all eukaryotic cells. It plays a dual role in atherosclerosis. Basal autophagy can protect plaque cells against oxidative stress by degrading damaged intracellular material, while excessive stimulation of autophagy in cells may cause autophagic death, so it’s important to regulate the activities of autophagy in prevention and treatment of atherosclerosis. Autophagy in macrophages, vascular endothelial cells and vascular smooth muscle cells is involved in the development of atherosclerosis and plays a potential role in plaque formation and rupture. Further exploration of the relationship between autophagy and atherosclerosis can provide a new therapeutic target in the drug discovery of atherosclerosis.

Key words:atherosclerosis;autophagy;macrophage;vascular endothelial cell;vascular smooth muscle cell