焦繼超 袁強(qiáng) 步星耀△ 馬玉德 李志營(yíng) 孫彥熙鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科鄭州450003鄭州市第七人民醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州 450003

NGF聯(lián)合自體骨髓干細(xì)胞動(dòng)員治療重型顱腦損傷療效觀察

焦繼超1，2）袁強(qiáng)1）步星耀1）△馬玉德2）李志營(yíng)2）孫彥熙1）
1）鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科鄭州4500032）鄭州市第七人民醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州 450003

目的 探討神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）聯(lián)合自體骨髓干細(xì)胞（BMSCs）動(dòng)員治療重型顱腦損傷的臨床療效和安全性。方法 選取60例重型顱腦損傷患者按隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組（30例，給予NGF和綜合康復(fù)治療）和觀察組（30例，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用自體BMSCs動(dòng)員治療），比較2組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GOS）及不良反應(yīng)。結(jié)果2組患者治療28d的NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組較對(duì)照組降低更為顯著（P＜0.05）；觀察組傷后6個(gè)月GOS評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），外周血CD34+、CD133+占外周血單核細(xì)胞比率治療3周時(shí)明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 NGF聯(lián)合自體BMSCs動(dòng)員及綜合康復(fù)治療可促進(jìn)重型顱腦損傷患者神經(jīng)損傷的修復(fù)，顯著改善患者神經(jīng)功能。

顱腦損傷；神經(jīng)生長(zhǎng)因子；骨髓干細(xì)胞；康復(fù)

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）有較高致死率和致殘率［1］，常并發(fā)神經(jīng)功障礙，如何提高TBI的救治水平是神經(jīng)外科研究的重點(diǎn)之一。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的典型代表，研究發(fā)現(xiàn)［23］，NGF可維持神經(jīng)元存活能力，能促進(jìn)骨髓細(xì)胞增殖、分化，對(duì)中樞神經(jīng)細(xì)胞具有全方位的保護(hù)作用。骨髓干細(xì)胞（bone marrow stem cells，BMSCs）具有自我更新、多潛能特性和分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，參與神經(jīng)功能的修復(fù)作用［4-7］。據(jù)此推測(cè)NGF聯(lián)合自體BMSCs動(dòng)員對(duì)TBI治療理應(yīng)有協(xié)同相加的臨床療效，但缺乏相關(guān)研究報(bào)道。為此，本研究觀察NGF聯(lián)合BMSCs動(dòng)員及綜合康復(fù)治療重型顱腦損傷的臨床效果和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012-05—2013-05收治的重型顱腦損傷患者93例，男54例，女39例；年齡18～60歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有顱腦損傷病史，格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow coma scale，GCS）≤8分，結(jié)合CT或MRI檢查確診為重型顱腦損傷；（2）性別不限，年齡18～60歲；（3）治療前收縮壓＜26.7kPa（1mmHg＝0.133kPa），舒張壓＜16.0kPa；（4）繼往無(wú)腦血管疾病史，傷后12h內(nèi)即入院治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合入選標(biāo)準(zhǔn)，但合并占位性病變或血管畸形；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）對(duì)研究藥物過(guò)敏或?qū)ν?lèi)藥物過(guò)敏者；（4）需要手術(shù)治療患者；（5）合并心血管疾?。▏?yán)重心衰、心律失常）、肝腎嚴(yán)重原發(fā)性疾病，肝功能（ALT、AST）超過(guò)正常值的1.5倍，Cr超出正常值范圍者；（6）造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病；（7）白細(xì)胞＜4.0×109個(gè)／L，血小板＜100×109個(gè)／L者；（8）凝血功能異?；蛘哂谐鲅∈氛撸唬?）其他不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療期間出現(xiàn)系統(tǒng)性并發(fā)癥致病情惡化者；（2）治療中途隨意終止治療者；（3）其他淘汰標(biāo)準(zhǔn)患者。對(duì)符合條件的60例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例）和觀察組（30例）。2組患者年齡、性別、GCS評(píng)分等臨床指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。實(shí)施前已向醫(yī)院的倫理委員會(huì)提交關(guān)于此臨床觀察方案的倫理審查并合理通過(guò)，獲得患者或家屬知情同意并簽醫(yī)療知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有TBI患者均采用神經(jīng)保護(hù)、醒腦、止血、氧自由基清除劑，甘露醇和甘油果糖脫水控制顱內(nèi)高壓，抗生素預(yù)防性控制感染，胃黏膜保護(hù)劑和對(duì)癥支持等治療。對(duì)照組患者給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子（mouse nerve growth factor，mNGF）18μg肌內(nèi)注射，1次／d，連續(xù)4周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上自體BMSCs動(dòng)員治療，在重型TBI 1周后皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）或重組人巨噬細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte macrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF），3μg·kg-1皮下注射，1次／3d，2種交替，連續(xù)18d；同時(shí)配合辛伐他汀片10mg／d口服，連續(xù)18d。2組患者均于病情穩(wěn)定后開(kāi)始綜合康復(fù)治療，包括：（1）針刺療法：以扶助正氣，醒腦開(kāi)竅、通經(jīng)活絡(luò)為原則，用針灸刺激與促醒有關(guān)的穴位。選用G26805Ⅱ型電針治療儀，上端接負(fù)極，下端接正極，斷續(xù)波30min，電流量以患者耐受為度，1次／d，連續(xù)4周；（2）運(yùn)動(dòng)療法：主要包括四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)度保持、肌力增強(qiáng)、感覺(jué)刺激及軀干體位平衡，采用適宜運(yùn)動(dòng)方法與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，運(yùn)用牽張、輕叩或加壓手法進(jìn)行本體覺(jué)刺激訓(xùn)練，1次／d，40min／次，連續(xù)4周；（3）高壓氧治療：治療時(shí)間2h，1次／d，10d為1個(gè)療程，休息2d后繼續(xù)下1個(gè)療程；（4）傳入神經(jīng)刺激治療：囑患者親屬與患者多交流，用不同顏色刺激其視神經(jīng)，用適當(dāng)冷、溫水擦洗刺激感覺(jué)神經(jīng)。

1.3 臨床療效評(píng)定與不良反應(yīng)觀測(cè) （1）采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院制定的神經(jīng)功能缺損評(píng)分（national institutes of health stroke scores，NIHSS）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定；（2）6個(gè)月后Glasgow預(yù)后分級(jí)（Glasgow outcome scale，GOS）：1分：死亡；2分：植物生存；3分：重度病殘、意識(shí)清楚、生活不能自理；4分：中度病殘、生活自理；5分：恢復(fù)良好，有輕度精神障礙，能正常生活；（3）治療前及治療3周時(shí)均進(jìn)行CD34+、CD133+細(xì)胞占外周血單核細(xì)胞比率的流式細(xì)胞儀檢測(cè)。治療期間密切觀察患者生命體征，每次應(yīng)用rhG-CSF或rh-GM-CSF前常規(guī)復(fù)查血常規(guī)和凝血功能。若白細(xì)胞數(shù)升高＜20×109個(gè)／L，繼續(xù)使用；若白細(xì)胞數(shù)≥20×109個(gè)／L，暫停注射，隔日復(fù)查后根據(jù)情況應(yīng)用，每2周復(fù)查肝、腎功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（％）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組NIHSS評(píng)分比較 2組治療28dNIHSS評(píng)分均明顯降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1＝2.135，P＝0.038；t2＝2.398，P＝0.020）；2組患者治療前NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.262，P＝0.794），治療28d2組患者NIHSS評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1＝3.470，P＝0.001）。見(jiàn)表1。

表1 2組NIHSS評(píng)分比較±s）

表1 2組NIHSS評(píng)分比較±s）

注：與治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組比較，＊P＜0.05

組別nNIHSS 評(píng)分治療前治療28d觀察組3024.86±3.8518.26±2.33＃＊對(duì)照組3024.39±4.0721.02±1.71＃

2.2 2組重型顱腦損傷患者預(yù)后比較 重型顱腦損傷后6個(gè)月隨訪，觀察組和治療組中殘無(wú)明顯差異（P＞0.05）；良好、重殘和植物生存均有顯著差異（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組急性中型顱腦損傷患者預(yù)后比較［n（％）］

2.3 CD34+CD133+細(xì)胞占外周血單核細(xì)胞比率 2組治療前外周血CD34+、CD133+細(xì)胞占外周血單核細(xì)胞比率無(wú)顯著差異（t＝0.847，P＝0.425），治療3周后，觀察組外周血CD34+、CD133+占外周血單核細(xì)胞比率明顯高于對(duì)照組（t＝6.023，P＝0.000）。見(jiàn)表3、圖1。

表3 2組患者治療前、后CD34+、CD133+占外周血單核細(xì)胞比率（±s，％）

表3 2組患者治療前、后CD34+、CD133+占外周血單核細(xì)胞比率（±s，％）

組別n治療前治療3周后觀察組30 0.15±0.015.93±1.32對(duì)照組30 0.16±0.022.26±1.27

圖1 2組治療后3周CD34+、CD133+細(xì)胞表達(dá)情況

2.4 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中，所有患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。觀察組均出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，皮下注射后rhG-CSF及rhGM-CSF分別以中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞增多為主，而紅細(xì)胞無(wú)明顯改變。部分患者血小板計(jì)數(shù)有升高，凝血功能指標(biāo)有輕微改變。3例患者出現(xiàn)低熱，1例出現(xiàn)輕微腿痛，余患者未見(jiàn)明顯異常，停藥后上述癥狀均消失，復(fù)查血常規(guī)、凝血功能均恢復(fù)正常。上述不良反應(yīng)與對(duì)照組無(wú)明顯差異，2組所有重型顱腦損傷患者治療前后患者的生命體征平穩(wěn)，肝腎功能及血糖、血脂等無(wú)明顯變化。

3 討論

重型顱腦損傷由于腦組織損害廣泛，血腦屏障被破壞，造成腦組織直接損傷、出血、彌漫性軸索損傷、腦缺血以及腦組織水腫引起繼發(fā)性腦損傷［1，8-9，12］。其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，其中包括以下幾方面［1-2，9-12］：（1）能量代謝障礙：顱腦損傷后產(chǎn)生大量的氧自由基，自由基破壞線粒體、細(xì)胞膜，從而引起腦細(xì)胞缺氧，線粒體能量代謝途徑改變，導(dǎo)致氧化磷酸化受阻，高能磷酸化合物形成減少，乳酸堆積，最終造成細(xì)胞的凋亡。（2）血腦屏障破壞及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡：顱腦損傷后血腦屏障受到破壞、腦組織受損合并血管破裂出血，造成腦組織缺血、缺氧，腦組織缺血及灌注損傷、炎癥反應(yīng)，造成神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，引起腦水腫形成。因此，恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞能量代謝，減少缺血、缺氧等對(duì)治療顱腦損傷非常關(guān)鍵。

NGF對(duì)中樞神經(jīng)細(xì)胞具有全方位的保護(hù)作用，且神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、再生和修復(fù)，可能通過(guò)以下顱腦損傷的主要病理機(jī)制發(fā)揮作用：（1）NGF是神經(jīng)系統(tǒng)的生物活性分子，可提高神經(jīng)細(xì)胞對(duì)葡萄攝取和利用，清除氧自由基，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)線粒體磷酸化，使ATP生成增多，改善腦細(xì)胞能量代謝，抑制乳酸生成，糾正細(xì)胞能量代謝失衡的狀態(tài)［2，5，13-14，16］；（2）正常情況下NGF不易通過(guò)血腦屏障，顱腦損傷后血腦屏障破壞，外源性NGF進(jìn)入腦組織內(nèi)，激活干細(xì)胞信息傳遞系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)相應(yīng)的蛋白合成，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞及軸突的生長(zhǎng)，并能抑制受損傷中樞神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用［2，5，14-15，17］。

自體BMSCs因其具有極強(qiáng)的自我更新能力、多項(xiàng)分化潛能，并具有無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，成為神經(jīng)系統(tǒng)研究熱點(diǎn)［4-5，7］。BMSCs動(dòng)員是利用細(xì)胞因子使位于骨髓中的干細(xì)胞進(jìn)入外周血液，并通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)損傷組織以達(dá)到細(xì)胞治療目的。BMSCs是一異質(zhì)性細(xì)胞群，包含了造血干細(xì)胞、骨髓間質(zhì)干細(xì)胞、血管內(nèi)皮祖細(xì)胞等。研究表明［4-7，18］，自體BMSCs動(dòng)員具有促進(jìn)神經(jīng)分化、血管生成、抗炎、抗凋亡的作用；本課題組前期研究［4-5］發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可動(dòng)員骨髓內(nèi)皮干細(xì)胞，還可以促進(jìn)腦源性神經(jīng)因子和血管內(nèi)皮因子的分泌，發(fā)揮血管生成作用，且與rhG-CSF或rhGM-CSF協(xié)同作用，有利于顱腦損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。研究［4，19］表明，綜合康復(fù)對(duì)顱腦損傷患者功能恢復(fù)有促進(jìn)作用，可促使軀體及腦神經(jīng)向受損大腦發(fā)送神經(jīng)沖動(dòng)刺激，并阻止和改善腦損傷后退行性變，減少損傷神經(jīng)元凋亡和促進(jìn)突觸重建，恢復(fù)患者神經(jīng)功能。其機(jī)制：（1）針刺療法具有疏通經(jīng)絡(luò)、運(yùn)行氣血等作用，可增加組織血液循環(huán)、促進(jìn)神經(jīng)元突觸再生與神經(jīng)功能重建、促進(jìn)腦內(nèi)血腫吸收和損傷的周?chē)窠?jīng)再生、激活腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)、提高神經(jīng)細(xì)胞興奮性；（2）運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和理療可向中樞提供感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和反射性刺激，促進(jìn)大腦皮質(zhì)受損功能的重建，恢復(fù)喪失的功能，同時(shí)可改善癱瘓肢體血液循環(huán)，促使相應(yīng)皮層腦血量增加，減少肌肉萎縮，促進(jìn)功能恢復(fù)，延緩和防止肌肉萎縮、肢體萎縮畸形的發(fā)生；（3）高壓氧可快速提高血液中氧分壓和氧含量，從而恢復(fù)腦組織氧供，并能減低因缺氧產(chǎn)生的乳酸，從而穩(wěn)定腦內(nèi)環(huán)境，改善腦神經(jīng)細(xì)胞的功能活動(dòng)。

重型顱腦損傷病理機(jī)制復(fù)雜，在臨床常規(guī)治療基礎(chǔ)上單純依靠某種藥物提高對(duì)大腦損傷的治療作用有限，而NGF［2，14，17］和自體BMSCs動(dòng)員［4，6］均對(duì)顱腦損傷的修復(fù)有一定的治療作用，且研究發(fā)現(xiàn)［2-3］，NGF促進(jìn)骨髓細(xì)胞增殖、分化，對(duì)中樞神經(jīng)細(xì)胞具有全方位的保護(hù)作用。基于此，本研究將NGF聯(lián)合BMSCs動(dòng)員及綜合康復(fù)用于治療重型顱腦損傷，結(jié)果顯示觀察組患者NIHSS評(píng)分、GOS預(yù)后評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），外周血CD34+、CD133+細(xì)胞增多，均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。該結(jié)果與本課題組前期中樞神經(jīng)損傷治療報(bào)道一致［4-5］，表明NGF聯(lián)合自體BMSCs動(dòng)員和綜合康復(fù)治療可促進(jìn)重型顱腦損傷患者神經(jīng)損傷修復(fù)，顯著改善患者神經(jīng)功能，并顯示其具有協(xié)同作用。

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（收稿2014-04-20）

The curative effects of NGF combined with autologous bone marrow stem cell mobilization on treating patients with severe craniocerebral injury

Jiao Jichao＊，Yuan Qiang，Bu Xingyao，Ma Yude，Li Zhiying，Sun Yanxi
＊Department of Neurosurgery，the People＇s Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou450003，China

Objective To investigate the curative effects of NGF combined with autologous bone marrow stem cell mobilization（BMSCs）on treating patients with severe craniocerebral injury.Methods 60patients with severe craniocerebral injury were randomly divided into control group（n＝30，treated with NGF plus comprehensive rehabilitation therapy）and observation group（n＝30，treated with NGF，comprehensive rehabilitation therapy plus BMSCs）.The neurological function deficit，prognosis and adverse reaction of two groups were evaluated by the neurological function deficit score（NIHSS）and Glasgow Outcome Scale（GOS）.Results The NIHSS of two groups at 28dafter treatment was lowered than that before treatment，especially in the observation group；the GOS of observation group was higher than that of control group at 6months after treatment；the peripheral blood CD34+and CD133+ratio of peripheral blood mononuclear cells of observation group at 3weeks after treatment was higher than that of control group.There was no obvious adverse reaction in two groups.Conclusion The NGF，comprehensive rehabilitation therapy plus BMSCs can effectively improve the nervous injury？repair and nervous function of patients with severe craniocerebral injury.

Craniocerebral injury；Nerve growth factor；Bone marrow stem cells；Rehabilitation

R651.1+5

A

1673-5110（2015）02-0004-03

河南省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（132300410366）資助

△通訊作者：步星耀，博士后，主任醫(yī)師，教授，研究生導(dǎo)師，E-mail：buxingyao1＠126.com