黃引毅 ，李 合 ,2，王人衛(wèi) ﹡

1 能量代謝與運(yùn)動性月經(jīng)周期紊亂

能量代謝與運(yùn)動性月經(jīng)紊亂（Exercise-Associated Menstrual Disturbances，EAMD）關(guān)系的研究經(jīng)歷了近 40年。1974年Frisch首先提出當(dāng)體脂率達(dá)到一定比率時青春期女性才會出現(xiàn)月經(jīng)初潮，維持一定比率才能出現(xiàn)穩(wěn)定的月經(jīng)周期[1]。1994年Loucks[發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期不規(guī)律的女運(yùn)動員甲狀腺素較低，故認(rèn)為EAMD運(yùn)動員存在基礎(chǔ)代謝率低下[2]。1997年美國運(yùn)動醫(yī)學(xué)學(xué)會(ACSM)將飲食失調(diào)、閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松稱為女運(yùn)動員三聯(lián)征(the female athlete triad,FAT)，認(rèn)為三者之間既相互獨(dú)立又互相影響，對機(jī)體有潛在危險[3]。Farahs對女運(yùn)動員的能量監(jiān)控發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動員的可利用能量遠(yuǎn)低于安靜對照組[4]。2001年Loucks的研究發(fā)現(xiàn)能量短缺和運(yùn)動對月經(jīng)周期的影響[5]。其他學(xué)者發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂的人和雌性動物基礎(chǔ)代謝率降低，T3、瘦素(leptin)、胰島素、血糖、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）降低，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白 -1（IGFBP-1）、胃饑餓素（ghrelin）、生長激素和皮質(zhì)醇（C）升高[6]。2007年ACSM明確指出可利用能量減少是引起EAMD的關(guān)鍵因素[7]。并且更新了“女運(yùn)動員三聯(lián)征”的定義，認(rèn)為三聯(lián)征包括可利用能量、月經(jīng)功能、骨密度3方面以及之間形成的相互影響的關(guān)系，是一種病理征象，并且每一個方面都包含了從健康到病理的范圍[8]?！芭\(yùn)動員三聯(lián)征”同1997年定義的不同主要表現(xiàn)在：（1）用可利用能量的概念代替飲食失調(diào)，飲食失調(diào)是一種病理狀態(tài)，因?yàn)榭衫媚芰坎蛔悴灰欢ㄓ娠嬍呈д{(diào)所致，也可能在飲食正常的情況下，自動限制飲食所致，所以用可利用能量表達(dá)更準(zhǔn)確。（2）2007年將三聯(lián)征定義為從健康到非健康的一個過程，這個過程中出現(xiàn)的任何不正常情況都可歸為“女運(yùn)動員三聯(lián)征”的范疇，比如將無排卵等不正常月經(jīng)周期歸為三聯(lián)征之內(nèi)，而不僅僅包括運(yùn)動性閉經(jīng)，這有利于“女運(yùn)動員三聯(lián)征”的篩查和預(yù)防。從 “女運(yùn)動員三聯(lián)征”新的定義可見，可利用能量是引起“女運(yùn)動員三聯(lián)征”的起始因素，可利用能量的缺乏導(dǎo)致了月經(jīng)周期紊亂或閉經(jīng)（如圖 1所示）。

2 可利用能量與運(yùn)動性月經(jīng)周期紊亂

圖1 2007年美國運(yùn)動醫(yī)學(xué)學(xué)會修改的“女運(yùn)動員三聯(lián)征”Figure1 “Female Athlete Triad”Modified by American College of Sports Medicine in 2007

早期研究認(rèn)為，運(yùn)動性閉經(jīng) （Athletic Amenorrhoea，AA）是由于體重過輕、脂肪含量少所致的。脂肪組織是體內(nèi)最大的膽固醇儲存池，膽固醇含量同脂肪甘油三酯含量呈正相關(guān)，當(dāng)脂肪含量下降時，膽固醇含量也隨之下降。而膽固醇是合成雌孕激素的原料，當(dāng)體脂含量低于17%時，機(jī)體沒有足夠的原料合成雌激素，導(dǎo)致運(yùn)動性閉經(jīng)的發(fā)生。但隨著研究的發(fā)展，學(xué)者發(fā)現(xiàn)體脂率較低的芭蕾舞運(yùn)動員仍有正常的月經(jīng)周期[9]，所以體脂率低導(dǎo)致運(yùn)動性閉經(jīng)發(fā)生的觀點(diǎn)受到質(zhì)疑。動物研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動性閉經(jīng)大鼠下丘腦弓狀核形態(tài)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)細(xì)胞核皺縮、核固縮、髓鞘分離、胞漿腫脹、突觸后膜空泡化等變化，這些形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變直接引起下丘腦GnRH脈沖釋放紊亂。從而人們逐步認(rèn)識到運(yùn)動性閉經(jīng)主要起始于下丘腦，而雌孕激素作為性腺軸下行調(diào)節(jié)產(chǎn)物，直接受到下丘腦的控制。長期高強(qiáng)度運(yùn)動訓(xùn)練，導(dǎo)致下丘腦GnRH脈沖釋放產(chǎn)生紊亂，抑制了性腺軸活動，雌孕激素的合成減少或受阻。因此，早期認(rèn)為脂肪率低下是引起運(yùn)動性閉經(jīng)的重要原因的觀點(diǎn)過于片面，該觀點(diǎn)是立足性腺軸下游卵巢合成雌孕激素原料，而沒有認(rèn)識到下丘腦GnRH脈沖釋放紊亂才是導(dǎo)致運(yùn)動性閉經(jīng)的關(guān)鍵。而現(xiàn)在被人們普遍接受的 “可利用能量假說”，從源頭解釋了運(yùn)動性閉經(jīng)產(chǎn)生的原因。當(dāng)機(jī)體外源性能量長期嚴(yán)重不足時，機(jī)體積極動員脂肪氧化供能，一方面，機(jī)體為維持基本生理活動，將暫停對高耗能生殖活動供能，生殖功能的抑制是機(jī)體減少能量消耗的一種適應(yīng)性機(jī)制[10]。另一方面，機(jī)體脂肪大量消耗，導(dǎo)致Leptin明顯減少，無法以媒介的作用使能量供給下丘腦使用，最終導(dǎo)致運(yùn)動性閉經(jīng)的產(chǎn)生。但是，長期外源性能量不足導(dǎo)致脂肪過度消耗，有可能引起脂代謝紊亂，進(jìn)而加大運(yùn)動性閉經(jīng)發(fā)生的概率，并對機(jī)體健康產(chǎn)生影響。

3 內(nèi)臟脂肪含量與運(yùn)動性月經(jīng)周期紊亂

運(yùn)動中動用的脂肪主要是內(nèi)臟脂肪，因?yàn)閮?nèi)臟脂肪組織在受體的分布、信號的傳導(dǎo)以及脂代謝關(guān)鍵酶的活性和表達(dá)等方面與皮下脂肪組織存在明顯差別[11]。內(nèi)臟脂肪的脂質(zhì)流動比皮下脂肪更活躍，被去甲腎上腺素刺激后內(nèi)臟脂肪的脂解反應(yīng)也比皮下脂肪反應(yīng)明顯[11]。在機(jī)體缺乏外源性能量攝入時，機(jī)體首先動員內(nèi)臟脂肪供能，在過度訓(xùn)練時，耐力性項(xiàng)目運(yùn)動員去甲腎上腺素明顯升高[12]。

去甲腎上腺素是動員脂肪的主要調(diào)節(jié)激素[13]，其升高將進(jìn)一步刺激內(nèi)臟脂肪大量分解。研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，普通大學(xué)生內(nèi)臟脂肪含量高于體育專業(yè)女生含量，而體育專業(yè)女生月經(jīng)周期紊亂的比例遠(yuǎn)高于普通大學(xué)生[14]，表明內(nèi)臟脂肪含量同月經(jīng)周期紊亂具有直接關(guān)系。內(nèi)臟脂肪含量是機(jī)體能量存儲的載體，當(dāng)機(jī)體能量消耗大于能量攝取時，主要由脂肪分解供能。內(nèi)臟脂肪也具有強(qiáng)大的分泌功能，其中，Leptin的mRNA主要是在白色脂肪組織中表達(dá)，其表達(dá)與脂肪細(xì)胞的數(shù)目和體積大小呈正相關(guān)。當(dāng)內(nèi)臟脂肪含量下降時，Leptin含量也急劇下降。有學(xué)者認(rèn)為，leptin水平的提高，將脂肪儲存的能量傳遞至大腦，刺激下丘腦GnRH的分泌，引起促性腺激素、性腺激素的分泌，促使生殖系統(tǒng)的發(fā)育和青春期的啟動。離體實(shí)驗(yàn)也證實(shí)leptin能夠直接作用于下丘腦和腦垂體，刺激GnRH和LH的釋放[15]。

4 膽固醇代謝與運(yùn)動性月經(jīng)周期紊亂

機(jī)體膽固醇的作用主要參與細(xì)胞膜的合成、進(jìn)入膽囊合成膽酸及合成類固醇激素。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體膽固醇在血液中主要與脂蛋白結(jié)合，包括VLDL膽固醇、LDL膽固醇、HDL膽固醇、乳糜微粒，僅有不到10%的膽固醇以游離態(tài)形式存在。目前認(rèn)為脂肪組織是體內(nèi)最大的膽固醇儲存池，膽固醇含量同脂肪甘油三酯含量呈正相關(guān)。當(dāng)長期進(jìn)行大負(fù)荷運(yùn)動，外源性能量不能滿足機(jī)體消耗時，甘油三酯被大量分解利用，脂肪含量顯著下降，除導(dǎo)致leptin合成減少外，也會引起膽固醇含量的減少。膽固醇含量的下降尤其是LDL膽固醇含量的降低會影響雌孕激素的合成，導(dǎo)致卵巢合成雌孕激素的原料減少，進(jìn)一步增加運(yùn)動性閉經(jīng)的發(fā)生幾率。

HDL膽固醇雖然沒有直接參與性腺軸各階段激素的合成，但是HDL膽固醇卻受雌激素的影響，雌激素具有促進(jìn)HDL合成的作用，因?yàn)镠DL主要由載脂蛋白A-I組成，而雌激素能夠在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)載脂蛋白A-I基因表達(dá)，增加載脂蛋白 A-I的產(chǎn)生[16]，所以，閉經(jīng)女性 HDL濃度較低。同時可發(fā)現(xiàn)，當(dāng)女性具有正常月經(jīng)周期時，長時間高強(qiáng)度的運(yùn)動有利于HDL的合成[17]，但當(dāng)女性因劇烈運(yùn)動導(dǎo)致閉經(jīng)后，反之高強(qiáng)度的運(yùn)動會減少HDL濃度。

5 瘦素和能量平衡的相互調(diào)節(jié)與運(yùn)動性月經(jīng)周期紊亂

瘦素（leptin）是脂肪細(xì)胞肥胖基因表達(dá)的一種激素，瘦素的生理作用和調(diào)節(jié)機(jī)制與機(jī)體的能量代謝、血糖調(diào)節(jié)關(guān)系密切，所以學(xué)者將脂肪細(xì)胞-胰島內(nèi)分泌-旁分泌稱為機(jī)體的能量代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)。

1994年ob基因的發(fā)現(xiàn)表明：人體脂肪通過ob基因的產(chǎn)物瘦素來影響生殖功能[18]。瘦素由脂肪組織分泌，由167個氨基酸組成的多肽，在血液循環(huán)中以與蛋白結(jié)合形式存在，并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元，調(diào)節(jié)進(jìn)食行為和能量平衡。瘦素受體主要在下丘腦調(diào)節(jié)攝食行為的核團(tuán)表達(dá)，包括弓狀核、室旁核等，瘦素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括抑制食欲、減少能量攝入、增加能量消耗、抑制脂肪合成、降低體脂，從而調(diào)節(jié)脂肪代謝，同時還促進(jìn)哺乳動物青春期發(fā)育，與生殖系統(tǒng)功能相關(guān)。

有研究證實(shí)，月經(jīng)周期紊亂的運(yùn)動員其瘦素水平下降并無晝夜節(jié)律，而且與體內(nèi)脂肪減少相關(guān)[19]。Leptin與能量代謝和生殖的關(guān)系顯示，Leptin有可能是營養(yǎng)不足時生殖功能紊亂的外周信號。除抑制生殖功能外，Leptin還可能通過對甲狀腺素、神經(jīng)多肽（NPY）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白－1（IGFBP-1）等的調(diào)節(jié)作用，降低基礎(chǔ)代謝，以實(shí)現(xiàn)在營養(yǎng)不足時機(jī)體做出適應(yīng)性反應(yīng)。另有研究報道，在閉經(jīng)運(yùn)動員中由于胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白－1（IGFBP-1）升高，胰島素敏感性增高，引起低胰島素血癥和高生長激素血癥，使其處于能量負(fù)平衡狀態(tài)。根據(jù)能量分流假說，當(dāng)體育運(yùn)動中過度消耗機(jī)體可供利用的能量時，機(jī)體為了維持生存所必需的新陳代謝而舍棄高耗能的生殖功能。研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)分泌的變化和動情周期抑制的禁食大鼠中，予以瘦素治療可促進(jìn)其恢復(fù)[20]。對先天性瘦素缺乏的病人予以人工合成瘦素治療，可以調(diào)節(jié)其高體脂、高胰島素、高血脂等情況，可以增加循環(huán)中因?yàn)槿狈κ菟厮鶎?dǎo)致的CD4+T細(xì)胞的缺乏，促進(jìn)T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的釋放。

迄今有關(guān)ob基因產(chǎn)物瘦素（Leptin）的研究越來越多，Leptin作為調(diào)節(jié)攝食、體重的一個因子，以開通代謝閘門的方式打開能量平衡和生殖功能之間的通道，在能量消耗、糖利用及生殖調(diào)節(jié)功能中發(fā)揮一定作用，可隨體內(nèi)營養(yǎng)狀況不同，通過調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－卵巢軸（Hypothalamic-Pituitary-Ovarian axis,HPO）改變月經(jīng)周期，在運(yùn)動性月經(jīng)周期失調(diào)的發(fā)生機(jī)制中起重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，Leptin對下丘腦－垂體－性腺軸各水平均有作用。Leptin對生殖可能起著雙重作用，根據(jù)其血中濃度的不同而在主要作用點(diǎn)起著不同作用，Leptin僅在相對較小的范圍里維持著正常的生殖功能，超過或低于該范圍均將對生殖功能產(chǎn)生負(fù)面影響。研究表明下丘腦合成與分泌GnRH需葡萄糖氧化供能，葡萄糖進(jìn)入下丘腦是依賴leptin的介導(dǎo)，機(jī)體將體內(nèi)儲存的能量的總量通過瘦素傳遞至大腦以調(diào)節(jié)生殖功能[21]，所以當(dāng)leptin水平較低時，下丘腦因無足夠的葡糖糖供能使GnRH釋放紊亂而引起運(yùn)動性月經(jīng)周期紊亂。

6 小結(jié)

6.1 機(jī)體能量狀況會影響生殖功能，當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)能量負(fù)平衡時，生殖功能被抑制。

6.2 可利用能量減少是引起運(yùn)動性月經(jīng)周期紊亂的重要因素。

7 展望

7.1 未來的相關(guān)研究可進(jìn)一步探討可利用能量的增加是否可以預(yù)防及改善運(yùn)動性月經(jīng)周期紊亂以及其增加的閾值和干預(yù)效果如何。

7.2 深入研究增加可利用能量來調(diào)整運(yùn)動性月經(jīng)周期紊亂的機(jī)理。

7.3 進(jìn)一步分析不同的能源物質(zhì)干預(yù)運(yùn)動性月經(jīng)周期紊亂的效果是否有差異。

7.4 深入討論能量代謝因子對HPO軸的調(diào)控過程。

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