劉歡樂，劉媚娜，金艷慧，楊麗紅，王明山

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，浙江 溫州 325015）

·病 例 分 析·

口服抗凝劑治療患者血漿纖維蛋白原、纖維蛋白單體和D-二聚體檢測的臨床意義

劉歡樂，劉媚娜，金艷慧，楊麗紅，王明山

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，浙江 溫州 325015）

目的：探討口服抗凝劑治療患者抗凝劑劑量穩(wěn)定，而國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）發(fā)生變化時(shí)血漿中纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白單體（FM）和D-二聚體（D-D）變化的臨床意義。方法：采集42例INR穩(wěn)定于1.4～3.0口服抗凝劑治療患者前后2次間隔1個(gè)月以上的血液及30例正常對照組血液，分別采用一期凝固法檢測血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、Clouse法檢測FIB、免疫比濁法檢測FM和D-D。根據(jù)患者前后兩次INR值的變化分為INR降低組和INR升高組，比較2組FIB、D-D、FM的變化；根據(jù)INR值不同范圍分為INR＜1.8組、INR 1.8～2.5組、INR 2.5～3.0組，比較3組FIB、D-D、FM的變化。結(jié)果：20例口服抗凝劑患者INR降低后FIB、D-D、FM均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）；22例口服抗凝劑患者INR升高后FIB、D-D、FM與INR升高前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；INR＜1.8組FIB、D-D、FM均明顯高于INR 1.8～2.5組、INR 2.5～3.0組和正常對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；其他各組間各參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論：口服抗凝劑治療患者在做PT-INR監(jiān)測的同時(shí)檢測FIB、FM、D-D含量可更好地了解患者體內(nèi)凝血功能狀態(tài)，有效預(yù)防出血或血栓形成。

口服抗凝劑；纖維蛋白原；纖維蛋白單體；D-二聚體

口服雙香豆素衍生物（如華法林）行抗凝治療已成為有血栓栓塞危險(xiǎn)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。治療過程中，患者體內(nèi)的凝血過程可能發(fā)生復(fù)雜的變化，血漿中生物標(biāo)志物可以預(yù)測出血和血栓并發(fā)癥的發(fā)生[1-2]。為了解口服抗凝劑患者治療過程中，當(dāng)抗凝劑劑量穩(wěn)定，而凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT-INR）發(fā)生變化時(shí)機(jī)體的凝血狀況，本研究收集了42例口服抗凝劑治療患者血液，檢測和分析血漿中纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白單體（FM）和D-二聚體（D-D）的水平，探討這些指標(biāo)的變化及其臨床意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2014年7月至2014年10月在我院門診口服抗凝劑治療患者2次間隔1個(gè)月以上的血液標(biāo)本，其抗凝劑用藥量控制穩(wěn)定（服藥1個(gè)月以上），PT-INR穩(wěn)定于1.4～3.0。共42例患者，其中男19例，女23例，年齡35～86歲，平均（60.5±25.5）歲。根據(jù)患者前后2次PT-INR變化，分為INR降低組20例，INR升高組22例；根據(jù)PT-INR值不同分為INR＜1.8組24例，INR 1.8～2.5組32例，INR 2.5～3.0組28例。同時(shí)選取健康體檢者為正常對照組，共30例，其中男15例，女15例，年齡40～78歲，平均（59± 19）歲，肝、腎功能正常，未口服抗凝劑及其他藥物。

1.2 方法 經(jīng)研究對象知情同意后空腹采集患者及正常對照組足量靜脈血于含0.109 mol/L枸櫞酸鈉抗凝劑的真空采血管中，顛倒混勻后3 000 r/min離心10 min，得乏血小板血漿（PPP），并及時(shí)上機(jī)檢測血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、FIB和D-D。剩余PPP置-40 ℃冰箱保存，用于FM檢測。PT采用一期凝固法，F(xiàn)IB采用Clouse法，D-D和FM采用免疫比濁法。上述項(xiàng)目的檢測均在法國STAGO-STA R自動(dòng)血凝儀上進(jìn)行，配套試劑由法國STAGO公司提供，所有操作步驟均嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。血漿各指標(biāo)結(jié)果以表示，患者前后比較采用配對t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析及q檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 INR降低組和升高組前后比較 42例口服抗凝劑患者，其中20例PT-INR降低，22例PT-INR升高。INR降低組PT-INR降低后FIB、D-D、FM均顯著升高，與降低前比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），見表1。INR升高組PT-INR升高后FIB、D-D、FM與升高前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表1 INR降低組PT-INR降低前后血漿各指標(biāo)比較（）

表1 INR降低組PT-INR降低前后血漿各指標(biāo)比較（）

FIB（g/L）D-D（mg/L）FM（mg/L）2.25±0.580.30±0.174.19±1.14 3.11±0.590.71±0.3016.9±7.39 t 4.0615.890-5.938-5.337-7.613 P 0.0010.0000.0000.0000.000

表2 INR升高組PT-INR升高前后血漿各指標(biāo)比較（）

表2 INR升高組PT-INR升高前后血漿各指標(biāo)比較（）

組別nPT（s）INRFIB（g/L）D-D（mg/L）FM（mg/L）PT-INR升高前2022.3±3.31.97±0.372.38±0.450.40±0.374.87±2.00 PT-INR升高后2226.1±2.72.39±0.322.35±0.530.43±0.44.65±1.42 t -7.730-7.5550.274-0.5491.232 P 0.0000.0000.7870.5890.231

2.2 PT-INR值不同組及正常對照組之間比較 INR＜1.8組FIB、D-D、FM均明顯高于INR 1.8～2.5組、INR 2.5～3.0組和正常對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；其他各組間各參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 不同PT-INR值組及正常對照組之間血漿各指標(biāo)比較（）

表3 不同PT-INR值組及正常對照組之間血漿各指標(biāo)比較（）

與正常對照組比：aP＜0.05；與INR 1.8～2.5組比：bP＜0.01；與INR 2.5～3.0組比：cP＜0.01

組別nFIB（g/L）D-D（mg/L）FM（mg/L）INR＜1.8組24 2.83±0.81abc0.68±0.42abc14.61±7.3abcINR 1.8～2.5組322.35±0.550.36±0.244.78±3.4 INR 2.5～3.0組282.43±0.510.38±0.254.57±2.0正常對照組302.42±0.30.33±0.134.60±1.3 F 3.8399.12339.818 P 0.0120.0000.000

3 討論

口服華法林抗凝治療，在防止血栓栓塞的同時(shí)也帶來了出血的危險(xiǎn)[3]。抗凝治療不足或過度均可能造成嚴(yán)重后果，臨床上以PT-INR控制在1.8～2.5為最佳抗凝效果。44%的出血事件發(fā)生于PT-INR值超出治療范圍的患者，48%的栓塞事件發(fā)生于PTINR值低于治療范圍的患者[4]?？鼓委熤兄饕牟l(fā)癥是出血，預(yù)防出血是減少抗凝相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)鍵[5]。

在止血與血栓過程中，凝血酶水解血漿纖維蛋白原形成纖維蛋白單體，后者聯(lián)接為纖維蛋白；同時(shí)凝血酶活化凝血因子X III，使纖維蛋白交聯(lián)；最后在纖溶酶的作用下產(chǎn)生包括D-D在內(nèi)的各種纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）。其中FM產(chǎn)生最早，血液中FM增多提示凝血系統(tǒng)被活化，為凝血活化的分子標(biāo)志物，被視為血栓前標(biāo)志物；FIB為凝血的基礎(chǔ)物質(zhì)，增多提示血液呈高凝狀態(tài)；D-D是交聯(lián)纖維蛋白被降解產(chǎn)生的特異性物質(zhì)，被視為血栓后標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，INR降低組在治療過程中PT-INR呈不同程度降低后FIB、D-D和FM均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），提示其體內(nèi)凝血功能增強(qiáng)，繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)；而INR升高組在治療過程中PT-INR呈升高的患者FIB、D-D和FM變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示體內(nèi)凝血與纖溶功能穩(wěn)定，通常不易出現(xiàn)血栓形成事件。本研究將PT-INR結(jié)果的不同分為3組統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)PT-INR＜1.8組FIB、D-D和FM均明顯高于INR 1.8～2.5組、INR 2.5～3.0組和正常對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），提示PT-INR＜1.8組患者體內(nèi)的凝血和纖溶功能均增強(qiáng)。在口服抗凝治療過程中，患者的飲食、其他藥物等均有可能影響患者的凝血狀態(tài)，其具體的變化有待進(jìn)一步探討。

Lin等[6]研究認(rèn)為口服抗凝劑治療過程中，血漿中高水平的D-D與主要的出血、心血管事件和所有原因的病死率相關(guān)。因此，口服抗凝劑治療患者在監(jiān)測PT-INR的同時(shí)，檢測血漿FIB、FM、D-D含量可更好地了解患者體內(nèi)凝血功能狀態(tài)，有效預(yù)防出血或血栓形成。

參考文獻(xiàn)：

[1] Lind M, Boman K, Johansson L, et al. Thrombomodulin as a marker for bleeding complications during warfarin treatment[J].Arch Intern Med, 2009, 169: 1210-1215.

[2] Lind M, Boman K, Johansson L, et al. Von Willebrand factor predicts major bleeding and mortality during oral anticoagulant treatment[J]. J Intern Med, 2012, 271(3): 239-246.

[3] Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2007, 370: 493-503.

[4] Oake N. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis[J]. CMAJ, 2007, 176: 1589-1594.

[5] 王斌, 徐志云, 葉小飛. 華人心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)評價(jià)[J]. 國際心血管病雜志, 2010, 37(6): 361-366.

[6] Lin M, Boman K, Johansson L, et al. D-dimer predicts major bleeding, cardiovascular events and all-cause mortality during warfarin treatment[J]. Clin Biochem, 2014, 47(7): 570-573.

（本文編輯：胡苗苗）

R446.11

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.08.018

2014-12-29

劉歡樂（1978-），女，浙江瑞安人，主管技師。