初發(fā)2型糖尿病合并肥胖患者血清網膜素及脂聯(lián)素水平的變化

張漫漫班博1陳京2龔磊2

(山東大學醫(yī)學院,山東濟南250012)

摘要〔〕目的探討初發(fā)2型糖尿病(T2DM)及肥胖患者血清網膜素和脂聯(lián)素水平的變化及意義。方法100例T2DM和80例正常糖調節(jié)者(NGR)，按體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2分為正常體重和肥胖亞組，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測空腹血清網膜素及脂聯(lián)素水平，同時檢測空腹血糖(FPG)，口服糖耐量試驗2 h血糖(OGTT-2 h PG)，糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂各項指標及空腹胰島素(FINS)水平，計算BMI、腰臀比值(WHR)，并以穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-model)計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結果T2DM組的血清網膜素、脂聯(lián)素水平均低于NGR組(均P< 0.05)，其中兩組中的肥胖亞組均低于非肥胖者(均P<0.05)，且T2DM-OW組明顯低于NGR-OW組。相關分析顯示，血清網膜素水平與BMI、WHR、FPG、2 h PG、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、FINS、HOMA-IR、TC/HDL呈負相關，與性別、高密度脂蛋白(HDL)、脂聯(lián)素呈正相關；血清脂聯(lián)素水平與收縮壓(SBP)、BMI、WHR、FPG、2 h PG、TG、FINS、HOMA-IR、TC/HDL呈負相關，與HDL、網膜素呈正相關。多元逐步回歸分析，TC/HDL、HDL和HOMA-IR是血清網膜素的獨立相關因素。FPG 、BMI 、TC/HDL和HOMA-IR是血清脂聯(lián)素的獨立相關因素。結論網膜素及脂聯(lián)素可能通過多種途徑參與了糖尿病及肥胖的病理過程；網膜素可能協(xié)同脂聯(lián)素在T2DM及肥胖患者中發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。

關鍵詞〔〕網膜素；脂聯(lián)素；肥胖；胰島素抵抗

中圖分類號〔〕R587.1〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No.31271243)；山東省自然科學基金資助項目(No.ZR2009CZ006)

通訊作者：班博(1963-)，女，博士,教授,碩士生導師，主要從事糖尿病遺傳學及病因學的研究。

1濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科2濟寧醫(yī)學院神經生理研究所

第一作者：張漫漫(1990-)，女，在讀碩士，主要從事肥胖及糖尿病發(fā)病機制的研究。

The changes of serum omentin and adiponectin in newly diagnosed type 2 diabetic mellitus combined obese patients

ZHANG Man-Man, BAN Bo, CHEN Jing,etal.

School of Medicine, Shandong University, Jinan 250012,Shandong, China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the changes and significance of serum omentin and adiponectin levels in newly diagnosed type 2 diabetic mellitus patients (T2DM) combined obese patients.Methods100 newly diagnosed T2DM patients were divided into normal weight (T2DM-NW) (n=50, BMI<25 kg/m2) and obese (T2DM-OB) subgroups (n=50,BMI≥25 kg/m2).80 patients with normal glucose regulation (NGR) were subdivided into normal weight (NGR-NW) (n=41, BMI<25kg/m2) and obese (NGR-OB) subgroups (n=39, BMI≥25kg/m2).The levels of fasting serum omentin,adiponectin were assessed by ELISA.Blood glucose,HbAlc,lipids and insulin levels were also measured.Insulin sensitivity was assayed by HOMA-IR.ResultsThe serum levels of omentin, adiponectin in T2DM group were significantly lower than those in NGR group〔(15.64±9.64)ng/ml vs (22.9±7.75)ng/ml,(7.28±3.31)μg/ml vs(9.7±4.15)μg/ml，P<0. 05〕.The serum omentin，adiponectin levels of the obese subjects were significantly lower than those of the NW subjects. Partial correlation analysis showed：the serum omentin was negatively correlated to BMI,WHR,FPG,2 h PG,TC,TG,FINS,TC/HDL, HOMA-IR,and positively correlated to sex,HDL,adiponectin.The serum adiponectin was negatively correlated to BMI,WHR,FPG,2 h PG,TC,TG,FINS,TC/HDL, HOMA-IR,and positively correlated to HDL and omentin.Multiple linear regression showed that TC/HDL, HDL and HOMA-IR were independent variables of omentin,and that FPG,BMI,TC/HDL,HOMA-IR were independent variables of adiponectin.ConclusionsThe levels of serum omentin and adiponectin are significantly changed in newly diagnosed T2DM combined obese patients, which may be involved in the pathological process of T2DM and obese through many ways；omentin may in coordination with adiponectin play a role of anti-atherogenesis in obese and T2DM patients.

【Key words】Omentin；Adiponectin；Obese；Insulin resistance

脂肪組織可表達和分泌多種脂肪因子，在糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗(IR)、動脈硬化等病理變化中發(fā)揮重要作用〔1〕。其中，脂聯(lián)素被認為具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗凋亡及促進新生血管形成等作用，然而其具體作用機制尚未闡明。近年研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，在肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化等患者體內血清脂聯(lián)素水平顯著降低〔2〕。新近發(fā)現(xiàn)的網膜素要是在網膜脂肪組織的基質血管細胞中表達。研究證實，網膜素在肥胖、糖尿病、炎癥及心血管疾病等疾病中發(fā)揮重要作用。本研究觀察初發(fā)2型糖尿病(T2DM)合并肥胖患者血清網膜素和脂聯(lián)素水平的變化，并探討二者之間的關系及其與肥胖、IR、糖脂代謝的相關性。

1對象與方法

1.1對象選取2012年4月至2013年4月本院內分泌科初發(fā)T2DM患者100例，其中男51例，女49例，平均年齡(54.69±9.33)歲。同期選取年齡、性別相匹配的本院健康體檢者80例，其中男38例，女42例，平均年齡(52.69±8.52)歲。按1999年WHO糖尿病診斷標準和1998年WHO肥胖診斷標準：糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)；空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)；口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)試驗中，餐后2 h血糖(2 h PG)水平≥11.1 mmol/L(200 mg/ml)；符合以上任意一條即可診斷，重復測定；體質指數(shù)(BMI)25～30 kg/m2為超重，BMI≥30 kg/m2為肥胖。正常糖調節(jié)正常體重組41例，正常糖調節(jié)肥胖組39例，T2DM正常體重組50例，T2DM肥胖組50例。排除嚴重肝腎功能不全、嚴重全身性疾病(如呼吸、消化、神經系統(tǒng)疾病等)、嚴重糖尿病急、慢性并發(fā)癥、感染性疾病、妊娠、近期使用過降糖、降脂藥、糖皮質激素及性激素、合并心、腦及外周血管病變者。本研究經醫(yī)學倫理委員會批準，受試者均簽署了知情同意書。

1.2方法基本資料及生化指標檢測：所有受試者均測定身高、體質量、腰圍(W)、臀圍(H)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、2 h PG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清網膜素、脂聯(lián)素，計算BMI=體質量/身高2(kg/m2)，腰臀比(WHR) =腰圍/臀圍。計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

FPG和2 h PG采用葡萄糖氧化酶-過氧化物酶終點比色法。TC、TG、HDL-C、LDL-C的測定由日本日立7600 2020生化自動分析儀完成。HbA1c應用高壓液相層析法測定(美國Bio-Rad VaRiant ⅡHbA1c檢測儀)?？崭挂葝u素(FINS)使用電化學發(fā)光法測定(美國e601電化學發(fā)光分析儀)。血清網膜素、脂聯(lián)素采用酶聯(lián)免疫法(ELISA法)測定，ELISA試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司。

2結果

2.1臨床資料比較

2.1.1正常糖調節(jié)組與T2DM組的比較表1可見，T2DM組FPG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、LDL、HOMA-IR顯著高于正常糖調節(jié)組，而HDL水平顯著低于正常糖調節(jié)組(P<0.05)。兩組年齡、血壓、體脂參數(shù)無差異(P>0.05)。

指標正常糖調節(jié)組(n=80)T2DM組(n=100)P值年齡(歲)52.69±8.5254.69±9.33>0.05收縮壓(mmHg)126.76±16.91130.79±17.46>0.05舒張壓(mmHg)80.66±11.6183.92±10.12>0.05BMI(kg/m2)25.1±3.3224.65±3.25>0.05W(cm)86.02±12.2286.62±10.75>0.05WHR0.89±0.080.89±0.06>0.05FPG(mmol/L)4.95±0.459.43±3.25<0.012hPG(mmol/L)7.96±1.9616.52±3.26<0.01HbA1c(%)4.99±0.689.55±2.65<0.05TC(mmol/L)4.58±0.695.72±2.59<0.05TG(mmol/L)1.36±1.092.49±4.04<0.05HDL-C(mmol/L)1.38±0.251.19±0.37<0.05LDL-C(mmol/L)2.71±0.593.34±1.64<0.05TC/HDL3.41±0.773.97±1.17<0.05FINS(mU/L)10.28±5.6911.81±5.73>0.05HOMA-IR2.28±1.35.79±3.15<0.05

2.1.2各亞組間比較平均年齡以T2DM-NW組最大，其他各亞組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。NGR-OW組、T2DM-OW組的SBP顯著高于NGR-NW組(P<0.05)，T2DM-OW組高于T2DM-NW組(P<0.05)。NGR-OW組、T2DM-NW組、T2DM-OW組DBP均高于NGR-NW組(P<0.05)。T2DM-OW組的體脂參數(shù)與NGR-OW組間無差異。T2DM各亞組的FPG、2 h PG、HbA1c顯著高于NGR-NW組和NGR-OW組(P<0.01)。FINS在NGR-OW組最高，HOMA-IR在T2DM-OW組最高；NGR-OW組、T2DM各亞組的FINS、HOMA-IR均高于NGR-NW組。T2DM-OW組的TC、TG、LDL、TC/HDL均高于其他各亞組(P<0.05)，且HDL低于其他各亞組(P<0.05)。見表2。

2.2各組血清網膜素、脂聯(lián)素的比較脂聯(lián)素校正年齡、性別后，T2DM組的血清網膜素脂聯(lián)素水平低于NGR組。校正年齡、性別后，T2DM-OW組、T2DM-NW組和NGR-OW組的血清網膜素、脂聯(lián)素水平低于NGR-NW組(P<0.05)。其中以T2DM-OW組降低最為明顯，顯著低于NGR-OW組(P<0.01)。見表3。

2.3血清網膜素、脂聯(lián)素與體脂、糖脂代謝和胰島素敏感性參數(shù)的相關性分析

2.3.1血清網膜素與體脂、糖脂代謝和胰島素敏感性參數(shù)的相關性分析單因素相關分析顯示，血清網膜素與年齡、SBP、DBP、HbA1c、LDL均無顯著相關性。但與BMI、腰圍、WHR、FPG、2 h PG、TC、TG、FINS、HOMA-IR呈負相關(r=-0.329,-0.280,-0.312,-0.166,-0.161,-0.207,-0.244,-0.408,-0.427,均P<0.05)。與性別、HDL、TC/HDL、脂聯(lián)素呈正相關(r=0.337,0.291,0.394,均P<0.05)。進一步以血清網膜素為應變量，以BMI、WHR、FPG、2 h PG、TC、TG、FINS、HOMA-IR、性別、HDL、TC/HDL和脂聯(lián)素為自變量進行多元逐步回歸分析，TC/HDL、HDL和HOMA-IR是血清網膜素的獨立相關因素(r2=0.156，0.132，0.188，均P<0.01)。

指標NGR-NW組(n=41)NGR-OW組(n=39)T2DM-NW組(n=50)T2DM-OW組(n=50)年齡(歲)50.97±7.5454.61±9.2555.95±8.761)53.18±9.75收縮壓(mmHg)121.19±16.88132.93±14.911)125.97±17.75135.49±16.052)6)舒張壓(mmHg)76.26±10.480.54±11.091)81.58±10.581)86.21±9.262)BMI(kg/m2)22.41±1.3728.08±2.032)6)21.9±1.694)27.37±1.782)6)W(cm)77.42±9.7895.54±5.952)79±9.474)94.26±5.372)6)WHR0.86±0.080.93±0.062)0.87±0.064)0.92±0.052)6)FPG(mmol/L)4.9±0.475.02±0.428.93±2.022)4)9.89±4.12)4)2hPG(mmol/L)7.35±2.058.64±1.6315.71±2.712)4)17.28±3.62)4)5)HbA1c(%)4.83±0.745.18±0.598.73±2.262)3)10.41±2.792)4)5)TC(mmol/L)4.21±0.424.99±0.724.86±1.366.56±1.082)3)6)TG(mmol/L)1.07±0.71.67±1.341.74±1.813.25±1.521)3)5)HDL-C(mmol/L)1.4±0.271.35±0.231.3±0.351.08±0.372)3)5)LDL-C(mmol/L)2.41±0.423.04±0.592.83±0.893.85±1.032)3)6)TC/HDL-C3.09±0.633.76±0.761)3.86±1.084.08±1.141)3)5)FINS(mU/L)7.15±2.9513.78±5.992)10.12±5.031)3)13.5±5.952)5)HOMA-IR1.56±0.683.08±1.371)5.46±3.532)3)6.13±3.792)4)

與NGR-NW組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與NGR-OW組比較：3)P<0.05，4)P<0.01；與T2DM-NW組比較：5)P<0.05，6)P<0.01；下表同

指標NGR組(n=80)T2DM組(n=100)NGR-NW組(n=41)NGR-OW組(n=39)T2DM-NW組(n=50)T2DM-OW組(n=50)網膜素(ng/ml)22.9±7.7515.64±9.641)25.56±8.3319.96±5.92)17.55±9.642)14.07±8.023)4)脂聯(lián)素(μg/ml)9.7±4.157.28±3.311)10.82±4.288.45±3.692)8.24±2.982)6.41±3.423)5)6)

2.3.2血清脂聯(lián)素與體脂、糖脂代謝和胰島素敏感性參數(shù)的相關性分析單因素相關分析顯示，血清脂聯(lián)素與性別、年齡、DBP、HbA1c、TC、LDL均無顯著相關性。與SBP、BMI、腰圍WHR、FPG、2 h PG、TG、FINS、HOMA-IR呈負相關(-0.235,-0.262,-0.241，-0.245,-0.361,-0.207,-0.193,-0.317,-0.321,均P<0.05)，與HDL、TC/HDL網膜素呈正相關(r=0.255,0.363,0.203,均P<0.05)。進一步以血清脂聯(lián)素為應變量，以SBP、BMI、W、WHR、FPG、2 h PG、TG、FINS、HOMA-IR、HDL、TC/HDL和脂聯(lián)素為自變量進行多元逐步回歸分析，F(xiàn)PG、BMI、TC/HDL和HOMA-IR是血清脂聯(lián)素的獨立相關因素(r2=0.206，0.140，0.213，0.196，均P<0.01)。

3討論

關于T2DM患者的血清網膜素和脂聯(lián)素水平及其與BMI、胰島素敏感指數(shù)等指標的相關性已有相關報道，然而至今為止，來自不同作者的結論仍有爭議。

本研究與Yang〔3〕等的研究結果相一致。本研究也提示T2DM與肥胖對網膜素水平的下降有疊加作用，蔡潤策等〔4〕的研究結果也證實了這個觀點。相關分析結果表明網膜素與HOMA-IR呈負相關，多元逐步回歸分析也顯示血清網膜素水平與HOMA-IR獨立相關。體外實驗表明網膜素可促進脂肪細胞對胰島素介導的葡萄糖的攝取作用，并促進胰島素受體后信號通路中的蛋白激酶B(Akt) 磷酸化，從而增強胰島素敏感性。

另外，本研究提示低脂聯(lián)素水平與IR、脂質代謝紊亂有關。體外研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素主要通過活化AMP 蛋白激酶(AMPK) 途徑，刺激葡萄糖的利用和脂肪酸的氧化，從而改善改善IR；同時脂聯(lián)素能抑制脂肪組織分泌腫瘤壞死因子(TNF-α)，增強胰島素敏感性〔5〕。同時，Yamuahci等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，脂營養(yǎng)障礙小鼠中脂聯(lián)素的mRNA和血漿濃度較正常小鼠顯著下降，應用重組脂聯(lián)素后，血脂血糖代謝較前明顯改善，表明脂聯(lián)素可能對血脂代謝產生一定的作用。

本研究與de Souza-Batista等〔7〕的研究相一致。然而新近有研究發(fā)現(xiàn)T1DM患者血清中的網膜素水平降低，但是脂聯(lián)素水平升高〔8〕。同樣的，在克羅恩病這種慢性炎癥性疾病中，網膜素水平降低，但是脂聯(lián)素水平卻是升高的〔9〕，提示網膜素和脂聯(lián)素這兩個均為胰島素敏感的脂肪因子間的關系仍需進一步的探索。

在一項對61篇前瞻性觀察研究包含892 337成年人的薈萃分析中，TC/HDL與其他一系列簡單的指數(shù)相比，被認為是預測缺血性心臟病死亡率的最強指標〔10〕。這提示網膜素可能協(xié)同脂聯(lián)素在肥胖及T2DM患者中發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。Saremi 等〔11〕報道稱，肥胖患者在接受12 w的有氧健身訓練后，可使其患心血管疾病的風險系數(shù)降低，并且血清網膜素水平也升高。網膜素可能通過促進Akt 信號通路的激活，進而調節(jié)內皮細胞內的NO合成酶，從而對內皮功能紊亂產生潛在影響，而內皮功能紊亂是動脈粥樣硬化發(fā)病過程中的關鍵步驟〔12〕。Lovren 等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能促進人單核細胞向具有抗炎作用的M2型巨噬細胞轉化，并且抑制能導致動脈粥樣硬化的M1型巨噬細胞。故網膜素、脂聯(lián)素可能在動脈粥樣硬化中發(fā)揮保護作用，但是二者之間的相關機制仍有待進一步研究。

綜上所述，血清網膜素、脂聯(lián)素水平與腹型肥胖、IR及脂代謝相關，參與T2DM及肥胖等疾病的發(fā)生發(fā)展。另外，血清網膜素可能協(xié)同脂聯(lián)素在肥胖及T2DM患者中發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。

4參考文獻

1Trayhum P，Beattie JH.Physiological role of adipose tissues：white adipose tissues as an endocrine and secretory organ〔J〕.Proc Nutr Soc，2001；60(3)：329-39.

2Marso SP，Mehta SK，F(xiàn)rutkin A，etal.Low adiponectin levels are associated with atherogenic dyslipidemia and lipid-rich plaque in nondiabetic coronary arteries〔J〕.Diabetes Care，2008；31(5)：989-94.

3Yang RZ，Lee MJ，Hu H，etal.Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue：possible role in modulating insulin action〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab，2006；290(12)：E1253-61.

4蔡潤策，魏麗，賈偉平，等.肥胖及2型糖尿病患者血清網膜素水平及其相關因素分析〔J〕.中華醫(yī)學雜志，2008;88(16)：1096-9.

5Folco EJ,Rocha VI,Lopez-liasaca M,etal.Adiponectin inhibits pro-inflammatory signaling in human macrophages independently of interleukin-10〔J〕.J Biol Chem，2009;284(38):25569-75.

6Yamauahi T，Kmaon J，Waki H，etal.The fat derived homrone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and pbesity〔J〕.Nat Med，2001;7(8)：941-6.

7De Souza-Batista CM，Yang RZ，Lee ML，etal.Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity〔J〕.Diabetes，2007;56(6)：1655-61.

8Tan BK，Pua S，Syed F，etal.Decreased plasma omentin-1 levels in type 1 diabetes mellitus〔J〕.Diabet Med，2008;25(10)：1254-5.

9Schaffler A，Neumeier M，Herfarth H，etal.Genomic structure of human omentin，a new adipocytokine expressed in omental adipose tissue〔J〕.Biochim Biophys Acta，2005;1732(1-3)：96-102.

10Prospective Studies Collaboration，Lewington S，Whitlock G，etal. Blood cholesterol and vascular mortality by age，sex，and blood pressure：a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55，000 vascular deaths〔J〕.Lancet，2007;370(9602)：1829-39.

11Saremi A，Asghari M，Ghorbani A.Effects of aerobic training on serum omentin-1 and cardiometabolic risk factors in overweight and obese men〔J〕.J Sports Sci，2010;28(9):993-8.

12Yamawaki H，Tsubaki N，Mukohda M，etal.Omentin，a novel adipokine，induces vasodilation in rat isolated blood vessels〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2010;393(4)：668-72.

13Lovren F，Pan Y，Quan A，etal.Adiponectin primes human monocytes into alternative anti-inflammatory M2 macrophages〔J〕.Am J Physiol Heart Cir Physiol，2010;299(3)：H656-653.

〔2013-12-03修回〕

(編輯袁左鳴)