高 寧, 朱 平*, 吳月俠, 秦正國, 李安平,2
(1.山西振東安特生物制藥有限公司,山西 晉中 030621;2.山西中醫(yī)學(xué)院,山西 晉中 030619)
阿爾茨海默癥(alzheimer’s disease,AD)是一種不可逆的、記憶力衰退的腦部疾病,主要表現(xiàn)為漸進性的認(rèn)知障礙,與行為和神經(jīng)的紊亂以及功能障礙相關(guān)聯(lián)。這種神經(jīng)退行性疾病是老年人常見的疾病之一[1]。目前,已經(jīng)證實全世界大約有3 560萬人患有AD,這一數(shù)字預(yù)期到2030年將達到6 570萬,到2050年更高達1.2億[1]。AD的治療藥物主要分為2類:膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑[2]。其中,他克林(tacrine)、卡巴拉?。╮ivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)和多奈哌齊(donepezil)(見圖1)是膽堿酯酶抑制劑,它們主要是增加腦部乙酰膽堿的濃度和興奮性[3]。美金剛(memantine)(見圖1)是NMDA受體拮抗劑,它主要減少興奮性谷氨酸的毒性作用[4]。鹽酸美金剛(memantine hydrochloride)是一種中低度親和力、電壓依賴性和非競爭性的NMDA受體拮抗劑,它是由德國Merz公司開發(fā)的用于治療中重度AD的藥物,用以改善 AD患者的認(rèn)知和行為障礙[5-7]。隨著我國人口老齡化程度的不斷加深,AD的患病率也在逐年提高,因此,治療阿爾茨海默癥藥物鹽酸美金剛的研發(fā)顯示出很好的市場前景。本文對鹽酸美金剛的合成進展進行了綜述,以期得到環(huán)保安全的合成工藝,實現(xiàn)其規(guī)?;a(chǎn)。
圖1 他克林(tacrine)、卡巴拉?。╮ivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、多奈哌齊(donepezil)和美金剛(memantin)的結(jié)構(gòu)
1,3-二甲基金剛烷經(jīng)溴化得到1-溴-3,5-二甲基金剛烷,此中間體與尿素發(fā)生取代反應(yīng),得到N-3,5-二甲基金剛烷-1-基尿素,并經(jīng)乙二醇水解得美金剛胺,再酸化成鹽,為鹽酸美金剛[8]。這種方法的優(yōu)點在于原料尿素易得,所需試劑對環(huán)境毒害較小,尤其是1-溴-3,5-二甲基金剛烷的酰胺化和醇解反應(yīng)所得的中間產(chǎn)物無需分離,直接“一鍋法”反應(yīng)即可,簡化了實驗步驟[9]。但是,在1-溴-3,5-二甲基金剛烷與尿素酰胺化反應(yīng)過程中,由于空間位阻較大,所以,當(dāng)溴取代尿素中的氫時,反應(yīng)難度較大,從而導(dǎo)致反應(yīng)時間較長,反應(yīng)收率較低,產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)成本較高。同時,在醇解過程中,脲類化合物酰胺基團中的碳原子形成C+的活性較差,導(dǎo)致醇解效率降低,因而所需的反應(yīng)溫度較高,反應(yīng)條件苛刻,最終使反應(yīng)的總收率僅達31%,不適合規(guī)?;a(chǎn)。
圖2 鹽酸美金剛的合成路線
1-溴-3,5-二甲基金剛烷與甲基鋰在超聲條件下反應(yīng)得到1-鋰-3,5-二甲基金剛烷。然后,將其與NH4Cl反應(yīng)得美金剛胺。最后,經(jīng)酸化成鹽,為鹽酸美金剛[10]。此法需要在無水無氧條件下進行,且需要超聲設(shè)備,操作條件比較苛刻,對操作者要求較高,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
以無水AlCl3作為催化劑,1,3-二甲基金剛烷經(jīng)叔丁基氯氯化為1-氯-3,5-二甲基金剛烷,再進行乙酰胺基化得到1-乙酰胺基-3,5-二甲基金剛烷,然后水解為美金剛胺,再酸化成鹽,得到鹽酸美金剛[11-12]。這種方法的總收率達到76.1%,適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是,此法需在無水條件下進行,且氯代過程中需不斷添加AlCl3。同時,由于叔丁基氯本身容易發(fā)生消去反應(yīng),需要現(xiàn)場制備,不易操作,而氯代物1-氯-3,5-二甲基金剛烷自身活性又不高,導(dǎo)致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低。在整個反應(yīng)過程中,對反應(yīng)溫度要求比較嚴(yán)格,能耗較高。
1,3-二甲基金剛烷和甲酰胺進行酰胺化反應(yīng)得到1-甲酰胺基-3,5-二甲基金剛烷,再酸化成鹽,為鹽酸美金剛。此法在反應(yīng)過程中會產(chǎn)生大量NO2氣體,導(dǎo)致后處理過程中需用大量的堿進行中和。
1,3-二甲基金剛烷在溴素和乙腈的作用下,一步完成溴的取代反應(yīng)和Ritter反應(yīng)。中間產(chǎn)物不經(jīng)分離,直接醇解和水解為美金剛胺,再酸化成鹽,得到鹽酸美金剛。這種方法的原料利用率不高,且這種“一鍋法”使多步反應(yīng)在同一容器中進行,會產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物,不易分離和控制。
以N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)為催化劑,1,3-二甲基金剛烷經(jīng)硝化得到1-硝基-3,5-二甲基金剛烷。然后,經(jīng)Pd/C催化氫化還原為美金剛胺。最后,經(jīng)鹽酸酸化成鹽,得到鹽酸美金剛。文獻[15]通過正交設(shè)計實驗法考察了溫度、反應(yīng)時間、溶劑和催化劑對反應(yīng)過程中硝化產(chǎn)量、還原產(chǎn)量以及總產(chǎn)率的影響。這種方法在硝化反應(yīng)中以NHPI為催化劑,反應(yīng)條件溫和,轉(zhuǎn)化率高,不需要使用溴素,對設(shè)備要求不高,同時避免了使用較大毒性的試劑,中間體不需純化,雜質(zhì)可在最后除去。但是,此法在催化氫化時存在較大的危險性,且還原時間較長(24h~72h)。
1,3-二甲基金剛烷在溴素作用下進行取代得到1-溴-3,5-二甲基金剛烷,再經(jīng)乙酰胺基化得到1-乙酰胺基-3,5-二甲基金剛烷。然后,在堿性條件下水解。最后,酸化成鹽,為鹽酸美金剛。多篇文獻[16-17]報道了1,3-二甲基金剛烷的溴化過程,而1-溴-3,5-二甲基金剛烷是鹽酸美金剛合成過程中重要的中間體。文獻[18]改進了其合成方法及后處理過程,發(fā)現(xiàn)了一種收率和純度較高的合成方法。在溴化過程中,如果反應(yīng)溫度過高,所需溴素量增加,生產(chǎn)成本提高;如果反應(yīng)溫度太低,所需反應(yīng)時間較長,原料將有剩余。所以,在不加任何溶劑的情況下,選取40℃為最佳反應(yīng)溫度直接反應(yīng)。同時,在后處理時,如果直接旋蒸,將有一部分液溴殘留于反應(yīng)器中。通過篩選發(fā)現(xiàn),加入正己烷能帶走殘留的溴素,且以2次為宜。這種后處理方法簡單且能降低鹽酸美金剛的工藝成本。而文獻[19]在乙酰胺基化和水解反應(yīng)中,所用萃取溶劑為毒性大的苯,醇解溶劑為二甘醇,毒性較大且價格較為昂貴。同時,終產(chǎn)物在重結(jié)晶時所需試劑為易揮發(fā)、易燃的乙醇/乙醚混合溶劑,不易成規(guī)?;a(chǎn)。文獻[20]對其進行了改進,在制取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金剛烷時,將反應(yīng)液倒入冰水中進行過濾、水解等步驟,避免了苯的使用;在水解過程中,以水替代二甘醇的使用;同時,在后處理時,以氯仿替代苯作萃取溶劑;且在鹽酸美金剛的純化過程中,以氯仿替代乙醇/乙醚混合溶劑,所用氯仿可回收套用,降低了生產(chǎn)成本,反應(yīng)總收率達到67.8%。上述改進雖然在一定程度上顯示出了很大的優(yōu)越性,但是還存在許多不足。例如,在酰胺化反應(yīng)進行到一定程度時會劇烈放熱,且當(dāng)實驗進行放大生產(chǎn)時,反應(yīng)不易控制,會發(fā)生危險。同時,在水解反應(yīng)和鹽酸美金剛純化過程中,所用溶劑為毒性較大的氯仿。鑒于以上不足,文獻[21]在此基礎(chǔ)上又進行了改進,優(yōu)化了鹽酸美金剛的合成方法。該文獻在酰胺化過程中加入了一定量的有機酸,能有效地解決乙酰胺基化過程中劇烈放熱帶來的危險。同時,在醇解過程中所用萃取溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷,減少了萃取溶劑對環(huán)境和人體的毒害。而在鹽酸美金剛粗產(chǎn)物的純化過程中,所用重結(jié)晶溶劑為極性溶劑和水的混合溶液,同樣也降低了溶劑對環(huán)境和人體的危害。
綜上所述,國內(nèi)外文獻報道的鹽酸美金剛的合成方法主要有尿素法、氯代法、格氏法、甲酰胺法、直接氨化法、硝化法和乙腈法。由于該藥物在現(xiàn)有的合成路線中存在一些弊端,例如,所用試劑(苯)對環(huán)境和人體的毒害較大、酰胺化過程存在很大的危險等,因此,開發(fā)環(huán)保安全的合成工藝并實現(xiàn)其規(guī)模化生產(chǎn)顯示出很好的市場前景。通過鹽酸美金剛合成進展的綜述研究,得到文獻[18]和文獻[21]結(jié)合的合成工藝。該工藝不僅后處理方法簡單,解決了酰胺化過程中劇烈放熱帶來的危險,還提供了對環(huán)境和人體傷害較小的萃取和重結(jié)晶試劑,且降低了鹽酸美金剛的工藝成本,最適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[1] Touchon J,Lachaine J,Beauchemin C,et al.The impact of memantine in combination with acetylcholinesterase inhibitors on admission of patients with Alzheimer’s disease to nursing homes:cost-effectiveness analysis in France[J].Eur J Health Econ,2014,15(8):791-800.
[2] Sulochana S P,Sharma K,Mullangi R,et al.Review of the validated HPLC and LC-MS/MS methods for determination of drugs used in clinical practice for Alzheimer’s disease[J].Biomed Chromatogr,2014,28(11):1431-1490.
[3] Francis P T,Palmer A M,Snape M,et al.The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease:A review of progress[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1999,66(22):137-147.
[4] Farlow M R.NMDA receptor antagonists:A new therapeutic approach for Alzheimer’s disease[J].Geriatrics,2004,59(6):22-27.
[5] Olivares D,Deshpande V K,Shi Y,et al.N-methyl daspartate(NMDA)receptor antagonists and memantine treatment for Alzheimer’s disease,vascular dementia and Parkinson’s disease[J].Curr Alzheimer Res,2012,9(6):746-758.
[6] Sinforiani E,Pasotti C,Chiapella L,et al.Memantine in Alzheimer’s disease:Experience in an Alzheimer’s disease assessment unit[J].Aging Clin Exp Res,2012,24(2):193-196.
[7] Lyseng-Williamson K A,Mckeage K.Once-daily memantine:A guide to its use in moderate to severe Alzheimer’s disease in the EU[J].Drugs Aging,2013,30(1):51-58.
[8] Von Rague Schleyer P,Nicholas R D.Further example of the adamantine rearrangement[J].Tetrahedron Lett,1961,2(9):305-309.
[9] 任會學(xué),林吉茂,孫友敏,等.鹽酸美金剛胺的合成及表征[J].化工中間體,2007(4):1-4.
[10]George A,Kraus.Method for the synthesis of adamantane amines:US,5599998[P].1997-02-04.
[11]周杏琴,曹國憲,項景德,等.鹽酸美金剛胺的合成[J].化工時刊,2005,19(3):11-15.
[12]周杏琴,項景德,曹國憲,等.一種美金剛胺鹽酸鹽的制備方法:中國,03132331.6[P].2004-04-14.
[13]Huber F A,Gallo G,F(xiàn)averi C D.Process for the manufacture of memantine and intermediate product:WO,2009115334A2[P].2009-09-24.
[14]王少仲,李建新,杜云,等.合成美金剛胺鹽酸鹽的方法:中國,200410013859.2[P].2004-12-22.
[15]黃彬,敖桂珍,于健.鹽酸美金剛的合成工藝改進[J].中國藥業(yè),2009,18(22):17-18.
[16]Kovacic P,Roskos P D.Chemistry of N-h(huán)alamines:XIII:Amination of adamantanes and their precursors with trichloramine-aluminum chloride[J].J Am Chem Soc,1969,91(23):6457-6460.
[17]Sasaki T,Eguchi S,Katada T,et al.Synthesis of adamantane derivatives:37:A convenient and efficient synthesis of 1-azidoadamantane and related bridgehead azides,and some of their reactions[J].J Org Chem,1977,42(23):3741-3743.
[18]王飛龍,段義杰,范興山.鹽酸美金剛中間體I的合成[J].山東化工,2013,42(8):3-4.
[19]Mills J,Krumkalns E.Method for the synthesis of adamantyl secondary amines:US,3391142[P].1968-07-02.
[20]鄒永,熊曉云,梅其炳.鹽酸美金剛的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34(5):213-214.
[21]劉興超,王棟,何佳.一種適合工業(yè)化制備鹽酸美金剛的方法:中國,201310556110.1[P].2014-02-05.