王杰婷

諾貝爾獎自1901年首次頒發(fā)以來，能夠獲得這一科學(xué)界的殊榮成為了眾多科學(xué)家的期望。而如果一位科學(xué)家能夠兩次摘取諾貝爾獎桂冠，在很多人的眼里，他將與傳奇劃上等號。英國生物化學(xué)家弗雷德里克·桑格（ Frederick Sanger）是繼瑪麗亞·居里、萊納斯·鮑林、約翰·巴丁之后，第四位兩度獲得諾貝爾獎的人，也是迄今為止唯一兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎的科學(xué)家。

桑格是誰？他的研究有多重要？

假如沒有桑格，好萊塢明星安吉麗娜·朱莉不會得知自己有乳腺癌缺陷的基因，為曹操測DNA的工作也沒法展開，甚至世界上第一個人造蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素——在中國的誕生可能還要推遲好幾年。

“一切從簡”

1983年的一天，正在實驗室進行實驗的桑格，突然停下手中的實驗，轉(zhuǎn)身走出實驗室，關(guān)上門，宣布自己正式退休。

這是一個關(guān)于桑格退休的傳說，而對于這個橋段桑格只是不置可否地笑了笑，“大概是這樣吧，其實我?guī)啄昵熬陀羞@個想法了”。更多地，桑格還是覺得自己到了這般年紀(jì)還做研究，如果達不到自己期望的水準(zhǔn)心里會覺得不安，不如把位置讓給年輕人。

就這樣桑格開始了另一種生活，他在花園里的退休時光直至2013年11月19日在沉睡中畫上休止符。

縱觀桑格的一生，不論是對自己職業(yè)的選擇，還是兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎的過程，亦或是獲獎后的榮譽對他的影響，都可以用一個“簡”字來概括。

1918年8月13日，桑格出生在英格蘭洛斯特郡。他的父親是一位醫(yī)生，曾作為傳教士在中國短暫工作，后因身體原因返回英國，母親則是從事棉花加工生意的商人之后。

學(xué)生時期的桑格表現(xiàn)平平，從中學(xué)一直到獲得博士學(xué)位之前，他幾乎沒有獲得過任何獎學(xué)金。父母也并沒有因此向桑格施加過任何壓力，而是隨他“自然”成長。桑格就是在一個這樣相對寬松的家庭環(huán)境中長大，加之富裕的家境使他生活得更是無憂無慮，這也造就了他自由、簡單的行事風(fēng)格。

桑格自認父親對自己影響巨大，“父親一生都精力充沛，生氣勃勃”。高中畢業(yè)的桑格，原本打算像父親一樣進入醫(yī)學(xué)界。那時，哥哥常帶桑格一起采集和制作動植物標(biāo)本，并推薦他閱讀生物學(xué)方面的科普書籍。慢慢的桑格的興趣轉(zhuǎn)向了生物學(xué)，隨后便考入了劍橋大學(xué)攻讀生物化學(xué)，決心成為一名科學(xué)家。

1939年，桑格從劍橋大學(xué)獲得自然科學(xué)學(xué)士學(xué)位。作為一名基督教新派貴格會的信徒，桑格基于宗教理由拒絕在二戰(zhàn)中服兵役，從而得以繼續(xù)求學(xué)。1943年，桑格獲得了劍橋大學(xué)的博士學(xué)位。不過，他后來又變成了一個不可知論者，他推翻了自己此前對宗教的篤定與熱忱。他說自己找不到真憑實據(jù)來支撐宗教信仰?！霸诳茖W(xué)領(lǐng)域中，科學(xué)家一旦碰到‘真理之類的問題，總得小心再小心?！鄙８裾f，“因為你研究的是真理，便必須想盡一切辦法去求證它。但我發(fā)現(xiàn)任何事情但凡與宗教扯上關(guān)聯(lián)，便很難讓人完全相信?！贝撕笊８褚恢贝粼趧驈氖碌鞍踪|(zhì)的研究。

因桑格完整測定了胰島素的氨基酸序列，證明蛋白質(zhì)具有明確構(gòu)造，為此他獲得了1958年的諾貝爾化學(xué)獎；他因發(fā)明的DNA測序方法“打開了分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究領(lǐng)域的大門”，而獲得了1980年諾貝爾化學(xué)獎。

雖然兩次獲得諾貝爾獎的研究被評價為“改變了世界，也改變了今后研究的方向”，但對于桑格的生活來說，它們并沒有帶來太大的改變。

在他位于劍橋郡一個安靜村莊的家里，墻上沒有懸掛任何紀(jì)念牌匾或證書，壁爐上也沒有擺放一張嘉獎狀，甚至，這個裝飾簡陋的家中，連獎?wù)露茧y覓蹤跡。

“得到這些獎牌我很高興，但我更為我的研究而自豪?！彼f，“你知道，現(xiàn)在許多人搞科學(xué)就是為了得獎，但這不是我的出發(fā)點。”

在大多數(shù)人眼中，實驗室以外的桑格“觀點很幼稚”。諾獎得主的聲譽為桑格帶來了更加現(xiàn)代化的實驗室和更強大的團隊，不過這反而讓簡單的他有些苦惱，因為一下子許多事情會變得復(fù)雜。比如與人相處，一次，桑格發(fā)現(xiàn)進行DNA測序研究的團隊里研究人員之間出現(xiàn)了摩擦，不善于處理這類問題的他竟然選擇了視而不見，“裝作什么也沒發(fā)生”。

因為不善言辭，這位諾貝爾獎獲得者不僅拒絕了大多數(shù)的采訪，還拒絕了學(xué)校的教授職務(wù)。雖然早已經(jīng)是英國皇家學(xué)會的院士，但是桑格的名字前面仍然還是一個博士的頭銜。

1986年，桑格又獲得了由英國女王頒發(fā)的“功績勛章”。在英國，這被認為是最高榮譽，獲此榮譽的人也包括君王自己。在獲得英國最高榮譽的同時，這位“人類基因?qū)W之父”出人意料地拒絕了女王陛下的封爵，僅僅是因為他不喜歡別人稱自己為“老爺”。至于自己被各種獎?wù)潞蜆s譽填滿的職業(yè)生涯，桑格謙遜地總結(jié)說：“我只是個一輩子在實驗室里瞎胡混的家伙?！?/p>

實驗，實驗，實驗

桑格從1940年開始讀博士到1983年退休，可以說他一直在實驗室里。就連被劍橋大學(xué)國王學(xué)院選為名譽研究員，也沒能讓他離開，“因為他幾乎從不去那兒”。

劍橋大學(xué)生物化學(xué)部地下一層的實驗室，成就了桑格的第一枚諾貝爾獎?wù)隆?/p>

20世紀(jì)初，人們就已經(jīng)開始認識到蛋白質(zhì)在生命活動中的重要作用。隨后，人們了解到蛋白質(zhì)是由許多氨基酸的氨基和羧基連接起來的肽鏈所構(gòu)成的復(fù)雜生物大分子。但那時的人們大多還是只知其一不知其二，人們只知道蛋白質(zhì)的構(gòu)成，卻對其構(gòu)成方式一無所知。

對于蛋白質(zhì)構(gòu)成方式的研究是一項十分費力的工作，而且很多時候根本找不到準(zhǔn)確的結(jié)果。這個實驗一度不被人看好，但是桑格卻堅持了十年。

基于前人的研究基礎(chǔ)，桑格從1945年開始研究一條肽鏈上各氨基酸的排列順序。桑格在實驗室的工作臺緊挨著關(guān)實驗老鼠的籠子。在這里，桑格用一種后來被稱為“桑格試劑”的化學(xué)反應(yīng)劑，確定了胰島素中含有兩種不同的肽鏈。然后，把分別含有21個和30個氨基酸的長肽鏈，分解成只含有2個-3個氨基酸的短肽鏈，再用“桑格試劑”為每個短肽鏈確定頭和尾的次序，最后，“像小孩玩積木玩具那樣”把這些分解成碎片的肽鏈重新組合起來。

桑格事后回憶這項研究，也覺得“非常艱苦”。一種被他選來標(biāo)記氨基酸的化學(xué)試劑還曾遭到投訴不得不停用，因為它影響到共用實驗室的其他人，使他們的“生物制品全部變成鮮紅色”。

這項實驗的成功，桑格不僅創(chuàng)造性地發(fā)明了測定蛋白質(zhì)中氨基酸順序的方法，而且他對胰島素結(jié)構(gòu)的研究還為人工合成胰島素開辟了道路。

1965年9月，中國科學(xué)家成功地合成了生物活性的蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素，這是世界上第一個用化學(xué)方法合成且生物活性與天然蛋白質(zhì)相同的結(jié)晶蛋白質(zhì)。因此，桑格這一成果對準(zhǔn)確地研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系及人工合成蛋白質(zhì)有著重要的意義。

獲得第一枚諾貝爾獎?wù)轮?，來自世界各地的訪問學(xué)者和學(xué)術(shù)報告邀請紛至沓來，而桑格卻并沒有打算離開自己鐘愛的實驗室。

1962年，桑格參與籌建了隸屬于英國醫(yī)學(xué)研究委員會的分子生物學(xué)實驗室，這個實驗室后來成為世界生命科學(xué)領(lǐng)域的“研究圣地”，迄今為止誕生了13位諾貝爾獎獲得者。然而作為創(chuàng)建元老的桑格，卻始終沒有擔(dān)任太多職務(wù)，因為“參與管理事務(wù)太痛苦了”。

20世紀(jì)70年代，隨著生命科學(xué)研究的深入，桑格將注意力轉(zhuǎn)向DNA的測序研究，并獲得了第二枚諾貝爾獎?wù)隆?/p>

桑格自認并不是一位聰明的科學(xué)家，他認定埋頭于實驗是獲得研究成果的唯一法寶。

“完全是浪費時間……得從頭再來。”2007年，當(dāng)桑格的實驗室筆記公開，人們發(fā)現(xiàn)類似的記錄不斷出現(xiàn)在筆記本頁邊。

科學(xué)家們都知道DNA和蛋白質(zhì)一樣有鏈狀結(jié)構(gòu)，他們的挑戰(zhàn)在于，如何才能確定DNA的四種組成單位——腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤和胞嘧啶在DNA中的具體序列。這些組成單位通常以A、T、G、C四個化學(xué)“字母”代替表示，而正是這四個字母，拼湊出了生物體的基因組字母表以及所有生物的遺傳學(xué)密碼。

桑格最初想到自己曾經(jīng)用于蛋白質(zhì)測序的“拼圖法”，但在面對信息量龐大的DNA時毫無用武之地，后來他發(fā)明了效用更明顯且能一次性解讀500個至800個A、T、G、C字母的“雙脫氧鏈終止法”（也稱“桑格法”）來測定序列，瞬時將科學(xué)家研究DNA序列的速度提高了上千倍。

實際上“桑格法”是一種倒推的方法。當(dāng)有謎團無法解開的時候，就先將它們?nèi)看蛏?，然后一一解決被打散的問題，再從這些零碎的答案中拼出最終的答案。

1977年，桑格帶領(lǐng)他的團隊完成病毒phi×174的基因測序，其中共有5386個核苷酸。而之前，人們所能測定的核苷酸數(shù)量，最多只有80個。

相較于當(dāng)時其他的DNA測序方法，桑格的技術(shù)使用了較不具毒性的材料。作為第一代測序技術(shù)的“桑格法”，成為1990年正式啟動的“人類基因組”計劃得以順利開展的關(guān)鍵。

兩次獲得諾貝爾獎?wù)碌纳８?，生活依舊是那樣，除了實驗，他只擅長實驗。

“科學(xué)研究涉及交流、思考和行動三個方面，我更喜歡也更擅長后者。如果讓我思考，我還勉強能應(yīng)付，但如果讓我去交流那就太難了?！?988年，桑格為自己寫了唯一的一篇自傳，其中總結(jié)說，“對于科學(xué)家來說，行動就是做實驗”。

在旁人看來，這位科學(xué)家除了做實驗，幾乎沒有什么愛好。他嘗試過英國相當(dāng)流行的板球，但沒多長時間就失去了興趣。雖然擁有一艘船，但他很少去航行，大多數(shù)時候，只是坐著船到河中間靜靜地漂一會兒。

科學(xué)家一貫擅長的讀書和寫作也很難讓桑格提起興趣。面對書本，他往往“翻兩頁就放下了”。而第一次獲得諾貝爾獎之后，潛心研究核酸的他大約10年未有著述問世。

偶爾，他也會為自己無趣的性格感到寂寞。以至于實驗室來了一個愛好唱歌的助手，都會讓五音不全的桑格異常開心。有一次在招聘助手時，更吸引他的并不是對方的學(xué)術(shù)經(jīng)歷，而是推薦人在文末加上的一句話，“我想你會被他的幽默感折服”。

1983年，桑格選擇退休，一輩子呆在實驗室里的人，就此專心呆在家里侍弄花園。在此后的一次公開露面中，他告訴來訪者，自己不僅要修花剪草，還要涂油漆，“有太多事情要做了”。