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氮氧化物吸入致小鼠肺損傷后血清MMP-2、MMP-9和HYP的變化

2016-01-12 04:06:29李建忠岳茂興馮凱司少艷徐冰心陳阿鑫劉志國(guó)
關(guān)鍵詞:醫(yī)學(xué)雜志蛋白酶中毒

李建忠 岳茂興 馮凱 司少艷 徐冰心 陳阿鑫 劉志國(guó)

在各類煤礦、化工廠等爆炸事故發(fā)生時(shí),被困人員經(jīng)常被限制于各類狹窄空間內(nèi),由于其空間狹小并相對(duì)封閉,經(jīng)常會(huì)吸入氮氧化物等有毒有害氣體。以氮氧化物(N2O2)為例,若意外發(fā)生吸入性中毒,可導(dǎo)致肺水腫等嚴(yán)重肺損傷,出現(xiàn)胸悶、呼吸窘迫、咳嗽、咯泡沫痰、紫紺等成人呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)和肺水腫癥狀,或經(jīng)數(shù)十小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間潛伏期后發(fā)生遲發(fā)性肺水腫,乃至中毒死亡。四氧化二氮(N2O4)是由二氧化氮(NO2)疊合而成,是比較常見的液體火箭燃料之一,常溫即可分解為NO2氣體,與水反應(yīng)生成等摩爾硝酸和亞硝酸混合物。也有文獻(xiàn)顯示[1-2],長(zhǎng)期低劑量暴露在含有NO2環(huán)境中或可能導(dǎo)致肺纖維化或肺部腫瘤。本實(shí)驗(yàn)擬通過(guò)固定小鼠口鼻,采用特殊染毒裝置吸入定量N2O4制作動(dòng)物中毒模型,通過(guò)檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2/9(MMP-2/9)和羥脯氨酸(HYP)表達(dá)等指標(biāo)水平變化,為探討N2O4致急性肺損傷的機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物系ICR小鼠16只,雌雄各半,體重23~25 g,購(gòu)自北京市維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心[動(dòng)物使用許可證號(hào):SCXK-(京)2006-0009]。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和中毒組,每組8只。

二、方法

(一)模型制作:將動(dòng)物通過(guò)固定小鼠口鼻的方式,采用簡(jiǎn)易靜態(tài)染毒裝置吸入定量N2O4,制作小鼠中毒致肺損傷動(dòng)物模型。液態(tài)N2O4來(lái)自航天科技集團(tuán)公司第一研究院101研究所,其濃度高于99.5%,比重為1∶45。

(二)指標(biāo)檢測(cè):動(dòng)物模型制作并予以相應(yīng)治療6 h后,觀察小鼠的癥狀和體征采用眼球摘除法取血0.5~1.0 mL,離心機(jī)2 500 r/min,離心5 min,微量取樣器分離血清100 μL,-70℃保存。測(cè)定血清MMP-2、MMP-9和HYP采用酶聯(lián)免疫法,試劑盒購(gòu)自北京市方程生物科技有限公司,具體方法見試劑盒說(shuō)明書。酶標(biāo)儀為美國(guó)伯樂(lè)680型,購(gòu)自美國(guó)Bio-Rad公司[3-4]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

小鼠吸入N2O4后可出現(xiàn)如屏息、呼吸困難、紫紺等呼吸道缺氧癥狀。中毒組小鼠血清MMP-2水平與對(duì)照組相比明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);中毒組小鼠血清MMP-9 水平與對(duì)照組相比明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);中毒組小鼠血清HYP水平與對(duì)照組相比明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。 表1。

討 論

在某些化學(xué)品火災(zāi)、彈藥爆炸等災(zāi)害事故現(xiàn)場(chǎng)中,會(huì)有吸入大量氮氧化物的情況出現(xiàn),引起不同程度的急性肺損傷。在基地衛(wèi)勤保障和試驗(yàn)任務(wù)中,以N2O4為主的有毒有害氣體吸入事件時(shí)有發(fā)生。臨床資料顯示,N2O4中毒可導(dǎo)致出現(xiàn)胸悶、咳嗽和咯泡沫痰等呼吸窘迫綜合征的癥狀,甚至發(fā)生遲發(fā)性肺水腫[5-6]。

表1 N2O4吸入模型小鼠血清MMP-2、MMP-9及HYP含量變化

注:MMP-2為金屬蛋白酶2,MMP-9為金屬蛋白酶2,HYP為羥脯氨酸

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一個(gè)大家族,因其需要Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子而得名。其家族成員具有相似的結(jié)構(gòu),一般由疏水信號(hào)肽序列、主要作用是保持酶原穩(wěn)定的前肽區(qū)、催化活性區(qū)、富含脯氨酸的鉸鏈區(qū)和與酶的底物特異性有關(guān)的羧基末端區(qū)構(gòu)成。MMPs成員幾乎能降解ECM中的各種蛋白成分,破壞機(jī)體組織學(xué)屏障,Ⅳ型膠原酶為其中重要的一類,他主要有兩種形式,一種被糖化,分子量為92kD,命名為MMP-9;另一種非糖化,分子量為72kD,被稱為MMP-2?;罨腗MP-2定位于細(xì)胞穿透基質(zhì)的突出部位,估計(jì)其在酶解細(xì)胞間基質(zhì)成分及基底膜的主要成分Ⅳ型膠原中有“鉆頭”的作用,可破壞或降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成份,其表達(dá)水平增高,可對(duì)各類組織造成不同程度的急性損傷[7-8]。

本實(shí)驗(yàn)中,模型組小鼠血清MMPS-2/9和HYP的表達(dá)較對(duì)照組明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示可能的損傷機(jī)制:N2O4進(jìn)入肺組織后,引起大量中性粒細(xì)胞聚積,分泌大量自由基,并產(chǎn)生大量的氧化物質(zhì),改變MMPs空間結(jié)構(gòu),使MMPs酶活性中心暴露而激活,從而發(fā)揮其損傷作用,造成肺細(xì)胞基質(zhì)成分蛋白質(zhì)異常代謝,嚴(yán)重破壞肺組織細(xì)胞,引起急性肺損傷,使機(jī)體受損或引起死亡。

綜上所述,血清MMP-2/9及HYP,可作為N2O4吸入中毒造成急性肺損傷的檢測(cè)指標(biāo),對(duì)研究此類中毒損傷機(jī)制具有一定參考價(jià)值。

1 李建忠,劉志國(guó),張瑞華,等.四氧化二氮模型致肺損傷后ANP、MehtHb和病理學(xué)變化研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,3(139):175-176.

2 李勝亮,武志宏,張淑琴,等.30例四氧化二氮群體吸入模型急救分析[J].臨床肺科雜志,2011,16(2):307-308.

3 何岱昆,申捷,張琳,等.地塞米松預(yù)處理對(duì)大鼠光氣吸入性肺損傷基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)的影響[J].中華勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病雜志,2011,29(4):289-291.

4 張向峰,高明哲,Hussein DF.基質(zhì)金屬蛋白酶-2、9在高壓氧所致急性肺損傷實(shí)驗(yàn)中毒表達(dá)[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2005,14(1):12-15.

5 李建忠,劉志國(guó),馮凱,等.四氧化二氮模型小鼠血清TGF-β1、KL-6和SP蛋白表達(dá)[J].中國(guó)急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志,2013,8(11):997-999.

6 劉雪雁,趙詩(shī)萌,薛辛東.MMPS-9和TIMP-1在新生大鼠持續(xù)高氧暴露后肺組織中的動(dòng)態(tài)表達(dá)[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,36(5):502-504.

7 Dziembowska M,wlodarczyk J.MMP9:A novel functiong in synaptic plasticity[J].Int Jbioch Cell Biol,2012,44(5):709-713.

8 楊潤(rùn)秀,劉瑤,宋琴,等.百草枯中毒肺纖維化患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物影響[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)雜志,2011,14(1):210-211.

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