林中梅, 高彥輝, 劉積東

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臨床總結(jié)

兩種劑量的A型肉毒毒素治療手部多汗癥的療效觀察

林中梅, 高彥輝, 劉積東

手部多汗癥; A型肉毒毒素; 皮內(nèi)注射

手部多汗癥是指發(fā)生于手掌不可控制的過(guò)多出汗,常表現(xiàn)為手掌濕潤(rùn)，出汗時(shí)多伴有手掌濕冷。汗腺受交感神經(jīng)支配，而交感神經(jīng)屬于乙酰膽堿能神經(jīng)纖維，通過(guò)乙酰膽堿(acetycholine， ACH)指令汗腺分泌。A型肉毒毒素[botulinum toxin A， BTXA；蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)(衡力)]能抑制神經(jīng)肌肉接頭部位ACH的釋放。有文獻(xiàn)證實(shí)了BTXA皮下注射治療手部多汗癥的安全性和有效性，單側(cè)手的BTXA用量40～100 U，但仍沒(méi)有確定的最佳用量[1-2]。而小劑量注射后維持時(shí)間較短，有效期一般為3～6個(gè)月。由于短期內(nèi)的重復(fù)治療可能誘發(fā)抗體產(chǎn)生[3]，因此，自2013-2015年，大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院整形外科通過(guò)對(duì)手部多汗癥患者的左右手分別行皮內(nèi)注射BTXA 50 U和100 U進(jìn)行對(duì)照，以探討較大劑量BTXA治療手多汗癥的安全性和有效性。

1 臨床資料

本組共45例患者。男性18例，女性27例；年齡18～42歲，平均28歲。入選者均為原發(fā)性手部多汗癥患者，其中40例(88.9%)合并足部多汗，30例(75.0%)合并腋下部多汗。所有患者均未接受任何其他治療。本組排除18歲以下及妊娠、哺乳期女性或?qū)TXA注射存在禁忌證的患者。此研究已獲院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，入選患者均簽署知情同意書(shū)。

2 治療方法

按照左右手分為2組。左手組為皮內(nèi)注射BTXA 50 U；右手組為皮內(nèi)注射BTXA 100 U。

2.1 材料與方法 BTXA(100 U/支)為凍干粉制劑。用碘-淀粉試驗(yàn)測(cè)定雙側(cè)手掌大概出汗范圍，根據(jù)BTXA每點(diǎn)注射的彌散范圍，將設(shè)計(jì)點(diǎn)間距設(shè)為1 cm，每側(cè)手掌設(shè)計(jì)25個(gè)注射點(diǎn)；將100 U BTXA用2.50 ml生理鹽水常規(guī)稀釋?zhuān)∑渲?.25 ml溶液(內(nèi)含50 U)按設(shè)計(jì)點(diǎn)注射于左手掌皮內(nèi)，即每點(diǎn)0.05 ml(內(nèi)含2 U BTXA)；將100 U BTXA用1.25 ml生理鹽水同理稀釋?zhuān)丛O(shè)計(jì)點(diǎn)將其全部注射于右手掌皮內(nèi)，即每點(diǎn)0.05 ml(內(nèi)含4 U)。注射區(qū)域涂抹復(fù)方利多卡因凝膠60 min后常規(guī)消毒；用1.00 ml注射器、30 G針頭行皮內(nèi)注射。注射結(jié)束后，局部壓迫5～10 min，避免針眼滲血及藥液溢出。治療過(guò)程中及治療后30 min，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

2.2 效果評(píng)價(jià) 參照多汗癥的嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4](hyperhidrosis disease severity scale， HDSS)，對(duì)治療前患者的嚴(yán)重程度和治療后效果進(jìn)行評(píng)估。手汗分4級(jí)：⑴Ⅰ級(jí)。平時(shí)無(wú)汗或在緊張、炎熱等特殊情況下輕微出汗。⑵Ⅱ級(jí)。平時(shí)輕微出汗或在緊張、炎熱等特殊情況下明顯出汗，但不影響生活。⑶Ⅲ級(jí)。平時(shí)明顯出汗或在緊張、炎熱等特殊情況下較多出汗，輕度影響生活。⑷ Ⅳ級(jí)。平時(shí)大量出汗或在緊張、炎熱等特殊情況時(shí)，指尖不斷滴汗，嚴(yán)重影響生活。Ⅲ、Ⅳ級(jí)表示嚴(yán)重多汗癥；Ⅰ、Ⅱ級(jí)表示輕度多汗癥。本研究入選患者的手汗均在Ⅲ級(jí)以上。治療后效果評(píng)價(jià)：Ⅰ、Ⅱ級(jí)為治愈或效果良好；Ⅲ、Ⅳ級(jí)為復(fù)發(fā)。采用隨訪(fǎng)方式追蹤全部患者，每3個(gè)月1次，共隨訪(fǎng)1～6次。2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，兩組性別、年齡、病程及嚴(yán)重程度的分布采用t檢驗(yàn)、方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。以9個(gè)月為界限，兩組有效率比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

所有患者均訴注射過(guò)程中疼痛尚可忍受，治療結(jié)束后能迅速緩解。其中，50 U BTXA組中有7例(15.6%)出現(xiàn)手Ⅳ級(jí)肌力減弱； 100 U BTXA組中有8例(17.8%)出現(xiàn)手Ⅳ級(jí)肌力減弱；均于2～3周恢復(fù)。50 U BTXA組和100 U BTXA組治療后的手肌力減弱比較，其差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；未出現(xiàn)血腫、過(guò)敏等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨訪(fǎng)3～18個(gè)月，所有患者對(duì)BTXA的治療滿(mǎn)意。其中，1例有效時(shí)間維持最短(左手組)，3個(gè)月后復(fù)發(fā)；1例有效時(shí)間持續(xù)18個(gè)月(右手組)。

療效維持時(shí)間<9個(gè)月的比例：左手組35例(占77.8%)，右手組6例(占13.3%)。療效維持時(shí)間≥9個(gè)月的比例：左手組10例(占22.2%)，右手組39例(占86.7%)。兩組注射后的療效持續(xù)時(shí)間比較，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

4 討論

目前，對(duì)手部多汗癥的治療仍是個(gè)棘手的難題，以往主要局部應(yīng)用12.5%～30.0%氯化鋁溶液等斂汗劑，但使用繁瑣且部分患者會(huì)出現(xiàn)皮膚刺激癥狀[5]。也有局部應(yīng)用抗膽堿能藥物格隆銨治療，但療效欠佳且有一定的不良反應(yīng)[6]。陳惠國(guó)等[7]采用胸腔鏡下行胸交感神經(jīng)鏈切斷術(shù),止汗率為100%，但手術(shù)操作復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)性高，且存在較高的代償性多汗癥發(fā)生。對(duì)癥狀較嚴(yán)重的患者來(lái)說(shuō),顯著降低了其術(shù)后的生活質(zhì)量[8]，一般在其他治療都無(wú)效時(shí)方選擇。而多數(shù)學(xué)者的臨床實(shí)踐[9]證明，BTXA治療局部多汗癥是安全、有效的方法，如腋部、手足部，甚至?xí)幉?。但目前?bào)道的BTXA治療手部多汗癥的劑量差別較大，單側(cè)手劑量為40～100 U。因此,我們選擇兩組常用的單側(cè)劑量50 U與100 U進(jìn)行比較，而以往單手注射劑量為40～50 U的臨床療效維持時(shí)間通常不超過(guò)9個(gè)月[1,10]，所以,我們選擇9個(gè)月作為時(shí)間節(jié)點(diǎn)來(lái)比較兩組的療效維持時(shí)間。本研究證明,注射劑量越大，止汗的時(shí)間越長(zhǎng)，且復(fù)發(fā)率越低;最長(zhǎng)單次有效時(shí)間達(dá)18個(gè)月。

以往研究中多將患者隨機(jī)分組進(jìn)行對(duì)比，而我們采用患者的左右手掌皮內(nèi)注射不同劑量的BTXA，這樣降低了不同患者之間及病情程度不同所造成的影響，提高了研究的可靠性及其結(jié)果的真實(shí)性。結(jié)果顯示，2組注射治療BTXA后都有少部分患者出現(xiàn)手肌力減弱，均為Ⅳ級(jí)，經(jīng)2～3周逐漸恢復(fù)，其2組治療手部多汗癥的安全性相似，無(wú)其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，而且1次用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于3000 U的半數(shù)致死量。采用較大劑量注射BTXA的最大優(yōu)點(diǎn)是療效維持時(shí)間明顯增加，且減少重復(fù)注射的次數(shù)。本研究證實(shí)，2組注射BTXA的療效持續(xù)時(shí)間差異，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。但較大劑量注射BTXA能夠延長(zhǎng)療效維持時(shí)間的機(jī)制尚未明確。目前認(rèn)為[11]，BTXA產(chǎn)生抗體的原因主要有2個(gè)方面：⑴與注射劑量大小和BTXA成分中的蛋白質(zhì)含量有關(guān)；⑵與注射間隔時(shí)間有關(guān)。2007年，S Berweck等研究認(rèn)為，2次注射BTXA的間隔時(shí)間對(duì)抗體產(chǎn)生起著決定性作用。因此，應(yīng)盡可能采用適量注射和較長(zhǎng)的注射間隔期，防止抗體產(chǎn)生。

總之，右手組與左手組比較，能夠延長(zhǎng)重復(fù)治療的間隔時(shí)間，可有效預(yù)防抗體的產(chǎn)生。本研究未對(duì)患者進(jìn)行更大劑量的BTXA治療研究，其安全性和療效的維持時(shí)間有待于今后進(jìn)一步研究。

[1] 史文浩, 沈正洲, 端木雪峰. A型肉毒毒素治療手足多汗癥[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2014,18(22):2953-2954.

[2] 楊紅軍, 彭凱潤(rùn), 鄧兵梅, 等. A型肉毒毒素注射治療26例手多汗癥的臨床觀察[J]. 中國(guó)美容醫(yī)學(xué), 2012,21(10):53-54.

[3] Baskan EB, Karli N, Baykara M, et al. Localized unilateral hyperhidrosis and neurofibromatosis type 1: case report of a new association[J]. Dermatology, 2005,211(3):286-289.

[4] Hoorens I, Ongenae K. Primary focal hyperhidrosis: current treatment options and a step-by-step approach[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2012,26(1):1-8.

[5] 楊鯨蓉, 周亮華. 原發(fā)性局部多汗癥的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2015,31(3):493-495.

[6] Hyun MY, Son IP, Lee Y, et al. Efficacy and safety of topical glycopyrrolate in patients with facial hyperhidrosis: a randomized, multicentre, double-blinded, placebo-controlled, split-face study[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2015,29(2):278-282.

[7] 陳惠國(guó), 羅曉璇, 黃邵洪, 等. 手足多汗癥胸腔鏡下交感神經(jīng)鏈切斷術(shù)后代償性出汗的多因素分析[J]. 中國(guó)微創(chuàng)外科雜志, 2013,13(8):677-679.

[8] 黃 冰, 過(guò)建國(guó), 任小妹, 等. CT引導(dǎo)下胸、腰交感神經(jīng)聯(lián)合阻滯技術(shù)治療手、足多汗癥[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志, 2015,14(10):1055-1058.

[9] 高 揚(yáng), 楊亞?wèn)|, 王元元, 等. 不同劑量A型肉毒毒素皮內(nèi)注射治療腋部多汗癥效果觀察[J]. 中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志, 2013,19(2):100-102.

[10] 齊紅莉, 谷 琪, 潘 艷, 等. A型肉毒毒素局部注射治療汗手癥[J]. 中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志, 2013,19(3):224-225.

[11] Hirsch R, Stier M. Complications and their management in cosmetic dermatology[J]. Dermatol Clin, 2009,27(4):507-520.

116021 遼寧 大連,大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院 整形外科(林中梅,高彥輝);大連市皮膚病醫(yī)院 皮膚外科(劉積東)

林中梅(1981-)，女，遼寧丹東人，主治醫(yī)師，碩士.

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.10.020

2016-04-27)