葉雄偉 譚杜勛 劉宗元 肖美芳 吳志貴

河豚魚，又名氣泡魚、雞泡魚、辣頭魚、小玉魚、沙龜?shù)?。河豚魚的有毒成分主要是河豚毒素(TTX)及河豚酸，其毒性比氰化物還要高1 250多倍，0.5 mg即可致死。TTX主要阻礙神經(jīng)傳導(dǎo)，致使神經(jīng)呈麻痹狀態(tài)，先感覺神經(jīng)，后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，重者腦干麻痹，導(dǎo)致呼吸循環(huán)衰竭，如不積極救治則致死亡。現(xiàn)將2015年12月南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院收治的1例河豚魚中毒患者分析報(bào)告如下。

一、臨床資料

患者男性，49歲，身高180 cm，體重85 kg，“120”急救醫(yī)師描述，患者無吸毒嗜好，有睡眠障礙病史，平素體健，家屬否認(rèn)其精神疾病病史。2015年12月1日約18:00，被發(fā)現(xiàn)倒在家中，當(dāng)時(shí)意識(shí)喪失、無脈搏、無呼吸、瞳孔散大固定、對(duì)光反射消失、全身發(fā)紺、小便失禁?！?20”急救醫(yī)師考慮中毒導(dǎo)致心跳呼吸驟停，但事發(fā)現(xiàn)場(chǎng)找不到導(dǎo)致殘余的毒物及藥瓶。立即予心肺復(fù)蘇、腎上腺素藥物復(fù)蘇、氣管插管并機(jī)械通氣，復(fù)蘇成功后轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)給予清水洗胃、甘露醇利尿、阿拓莫蘭護(hù)肝、納洛酮促醒、多巴胺維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及支持對(duì)癥處理。但由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院條件有限，故緊急轉(zhuǎn)至本院繼續(xù)治療。

輔助檢查：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分率92.1%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)16.72×109/L ，心電圖可見房室傳導(dǎo)阻滯。肝功能正常。

治療方法：(1)院前按2015版美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)的心肺復(fù)蘇流程進(jìn)行心肺復(fù)蘇并建立高級(jí)氣道。(2)急診給予持續(xù)胃腸減壓，大量補(bǔ)液，甘露醇利尿，奧美拉唑抑酸，甲強(qiáng)龍?jiān)缙诩に刂委?、保護(hù)胃黏膜，易善復(fù)加阿拓莫蘭護(hù)肝等。(3)早期采用大劑量維生素B6加復(fù)方氨基酸，先后使用多巴胺、磷酸肌酸鈉、腦肌苷肽、易善復(fù)、阿拓莫蘭、甘露醇(百特)、醒腦靜以及物理降溫等，全方位兼顧復(fù)蘇后心、腦、腎、肝多臟器功能維護(hù)以及穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。(4)大劑量納洛酮聯(lián)合654-2使用。(5)機(jī)械通氣輔助呼吸。(6)急診血液灌流治療。(7)經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌素。

治療后9 h，患者出現(xiàn)言語吩咐睜眼，對(duì)疼痛刺激屈曲反應(yīng)，GCS評(píng)分為7分。治療后11 h，患者出現(xiàn)自主睜眼、對(duì)疼痛刺激出現(xiàn)定位反應(yīng)，因患者處于氣管插管中，無法通過言語表達(dá)，急診科通過簡(jiǎn)單圖片、文字、聲音示意，患者用眨眼表示“是、否”，通過測(cè)試，患者對(duì)聲音、文字、圖片、時(shí)間、空間等認(rèn)知均無誤，但肢體力量仍未恢復(fù)至3級(jí)水平，無法自主通過文字、圖形描述發(fā)病經(jīng)過。治療后18 h后患者恢復(fù)雙上肢肌力達(dá)4+級(jí)，雙下肢肌力達(dá)3+級(jí)，給予嘗試脫機(jī)10 min，患者舉手示意呼吸費(fèi)力，查看呼吸機(jī)提示觸發(fā)靈敏度仍在較低水平，考慮呼吸肌群乏力或麻痹，繼續(xù)給予輔助呼吸。此時(shí)藥物中毒的初步診斷與患者的病情變化及恢復(fù)程度不太相符，故向患者繼續(xù)詢問病史，患者手寫告知誤食河豚魚1碗約200 g，最終診斷基本明確。但由于河豚魚中毒目前尚無特效解毒劑，建議給予繼續(xù)以血液灌流為主、內(nèi)科綜合治療相結(jié)合的方案治療。住院第7天患者肢體肌力基本恢復(fù)4+級(jí)，觸發(fā)靈敏度上升至正常水平，脫離呼吸機(jī)并留氣管插管，觀察24 h血氧飽和度變化。住院第8天，經(jīng)過24 h觀察，患者血壓飽和度維持在92%～100%，患者無特殊不適，給予拔管?；颊甙喂芎竽苷?duì)答，GCS評(píng)分15分。爾后對(duì)癥處理支持治療7 d，經(jīng)復(fù)查生化、及腦電圖、心電圖等未見明顯異常，患者病情平穩(wěn)出院，住院天數(shù)為15 d。

二、討論

河豚魚肉質(zhì)鮮美，一向?yàn)檠睾＞幼〉娜巳核矏?，然而河豚魚的內(nèi)臟、卵巢、血液、魚皮、魚頭等部位均含劇毒，加工處理不當(dāng)或誤食后?？芍滤?。TTX為一種氨基全氫喹唑啉化合物，分子式為C11H17O8N3，分子量為319Da，是一種小分子非蛋白性質(zhì)的神經(jīng)毒素，毒性強(qiáng)烈。毒素起源于生物體本身還是寄生物尚有爭(zhēng)議，體內(nèi)毒素的積累和分布因不同季節(jié)和部位而異。河豚在生殖季節(jié)毒性大，且雌性大于雄性，而在不同部位中，卵巢>脾臟>肝臟>血液>眼睛>鰓耙>皮膚>精巢。一般肌肉中不含有河豚毒素，但河豚死后內(nèi)臟中的毒素可滲入肌肉，此時(shí)魚肉也含有少量毒素。提取毒素的主要原料為卵巢和肝臟[1]。河豚毒素化學(xué)性質(zhì)和熱性質(zhì)均很穩(wěn)定，鹽腌或日曬等一般烹調(diào)手段均不能使其破壞，只有在高溫加熱30 min以上或在堿性條件下才能被分解。220℃加熱20～60 min可使毒素全部破壞。中毒潛伏期很短，短至10～30 min，長(zhǎng)至3～6 h發(fā)病，發(fā)病急，如果搶救不及時(shí)，中毒后最快10 min內(nèi)死亡，最遲4～6 h死亡[2-3]。

TTX除直接作用于胃腸道引起局部刺激癥狀外，一旦機(jī)體吸收進(jìn)入血液后，能迅速使神經(jīng)末梢和神經(jīng)中樞發(fā)生麻痹，繼而使各隨意肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹；毒量增大時(shí)會(huì)毒及迷走神經(jīng)，影響呼吸，造成脈搏遲緩；嚴(yán)重時(shí)體溫和血壓下降，最后導(dǎo)致血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和呼吸神經(jīng)中樞麻痹而迅速死亡。TTX可選擇性地抑制可興奮膜的電壓，阻礙鈉離子通道的開放，從而阻止神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，使神經(jīng)肌肉喪失興奮性[4]。 河豚魚中毒的主要臨床表現(xiàn)：(1)消化系統(tǒng)癥狀：食后不久即開始有惡心、嘔吐、口渴，腹痛或腹瀉，大便有時(shí)帶血；(2)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：開始有口唇、舌尖、指端麻木，眼瞼下垂，四肢乏力，繼而四肢肌肉麻痹，行走不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)，甚至癱瘓，或有排尿困難；(3)嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)血壓、體溫下降，言語、吞咽困難，聲音嘶啞，呼吸困難、急促、淺快而不規(guī)則，瞳孔先縮小后放大，昏睡，昏迷，最終因呼吸麻痹、呼吸循環(huán)衰竭而死亡。福田氏按臨床表現(xiàn)分為四度：I度，感覺麻痹(口唇及口周、舌尖)，惡心嘔吐。Ⅱ度，感覺遲鈍(皮膚知覺、本體感消失)，共濟(jì)失調(diào)，味覺消失，腱反射正常。Ⅲ度，運(yùn)動(dòng)障礙(骨骼肌麻痹)，言語障礙(聲帶麻痹)，咽下困難，青紫，血壓下降，意識(shí)尚清楚。Ⅳ度，意識(shí)不清，血壓明顯下降，呼吸、心跳停止而死亡。國內(nèi)楊國棟則將之分為輕、中、重三度。實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例增高，尿常規(guī)和肝功能一般正常，心電圖可見房室傳導(dǎo)阻滯[5]。

1982年，美國植物學(xué)家韋德-戴維斯發(fā)現(xiàn)，在藥物中使用含有從河豚提取的毒素粉末，整個(gè)過程中毒者大腦能完全保持清醒，如果能挺過24 h，他們就會(huì)很快恢復(fù)正常，且不會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥。這是由于河豚毒素的特殊結(jié)構(gòu)使其像塞子一樣，凝固在神經(jīng)軸突的鈉離子通道的入口處，阻礙鈉離子透過細(xì)胞膜傳導(dǎo)神經(jīng)的沖動(dòng)，從而關(guān)閉神經(jīng)系統(tǒng)。由于河豚毒素不能越過大腦中血液細(xì)胞的屏障，因此受害者就會(huì)處于大腦清醒的無助狀態(tài)之中。幾小時(shí)或幾天過后，當(dāng)河豚毒素最終開放鈉離子通道時(shí)大多數(shù)受害者已經(jīng)死亡[6]。 因此早期給予有效的生命支持是河豚魚中毒救治的有力保障。

按目前我國權(quán)威的《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》第14版中提到的河豚毒素中毒的搶救措施主要有“早期可用1%硫酸銅100 ml口服或阿樸嗎啡5～6 mg皮下注射(呼吸中樞衰竭者禁用)催吐，并以1：5000高錳酸鉀或0．5%藥用碳洗胃，再口服硫酸鎂15～30g導(dǎo)瀉。同時(shí)給予補(bǔ)液、利尿以促使河豚毒素排出體外?？杉佑肔-半胱氨酸50～100 mg/d，加入補(bǔ)液中靜脈點(diǎn)滴。肌肉麻痹者可用士的寧2～3 mg肌內(nèi)或皮下注射，3次/d。重癥患者則加用腎上腺皮質(zhì)激素；呼吸衰竭、休克、心搏驟停參照有關(guān)章節(jié)進(jìn)行搶救。病情特重的患者可予以血液透析或血液灌流治療。”提示目前河豚魚中毒尚無特效解毒劑，尚未建立規(guī)范化搶救程序，僅靠對(duì)癥處理。目前缺乏可信度高而檢測(cè)便捷的河豚中毒的檢驗(yàn)方法，這對(duì)于類似本例病史不清且昏迷的患者是極大不利的。同時(shí)也造成院前急救及院內(nèi)救治時(shí)，能否準(zhǔn)確地對(duì)此類重癥患者提出正確診斷提高了難度。由于無便捷高效的檢測(cè)手段，這將會(huì)把基層醫(yī)護(hù)人員及類似本例患者推入了診治困難的處境。

通過本例重癥患者的救治，筆者認(rèn)識(shí)到：(1)超早期的心肺復(fù)蘇、維持生命體征穩(wěn)定是成功救治河豚魚中毒的基礎(chǔ)，所以在24 h內(nèi)強(qiáng)而有力的內(nèi)科綜合治療是關(guān)鍵中的關(guān)鍵；(2)不管福田氏分度高低，盡早清除毒物、毒庫仍是后續(xù)救治的重大任務(wù)。其中急診血液透析或血液灌流治療對(duì)縮短重癥患者的病程、清除毒庫、改善患者預(yù)后有重大意義，如無特殊禁忌癥，能盡早執(zhí)行就盡早執(zhí)行；(3)強(qiáng)大的內(nèi)科綜合治療是貫穿整個(gè)治療過程的強(qiáng)大后盾。對(duì)于大劑量納洛酮及大劑量維生素B6聯(lián)合復(fù)方氨基酸、早期、足量使用糖皮質(zhì)激素對(duì)于提高患者對(duì)毒素耐受能力、保護(hù)肝臟、減輕復(fù)蘇后大腦水腫、促進(jìn)神志恢復(fù)有積極意義；(4)由于河豚毒素的特點(diǎn)及其發(fā)病的流行病學(xué)特點(diǎn)，繼續(xù)深入探討更便捷高效的河豚毒素檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)試劑具有迫切性；(5)根據(jù)TTX獨(dú)特的毒理機(jī)制，也許是新藥物研發(fā)的突破點(diǎn)，TTX具有巨大的科研潛力和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

1 Hwang DF.Research on marine toxins in taiwan[J].Toxin Rev，2003，22(4):663 - 678.

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3 杜晉.河豚毒素的藥理[J].中國海洋藥物，1998,(1-2)：49-50.

4 Venkatesh B，Lu SQ，Dandona N，et al.Genetic basis of tetrodotoxin resistance in pufferfishes[J].Curr Biol，2005，15(22):2069-2072.

5 李娜.河豚魚中毒15例的救治體會(huì)[J]．中國熱帶醫(yī)學(xué)，2007，7(11)： 2073-2074.

6 Nagashima Y，Yamamoto K，Shimakura K，et al.A tetrodotoxin-binding protein in the hemolymph of shore crabHemigrapsus sanguineus：purification and properties[J].Toxicon，2002，40(6):753-760.