張永紅

辨證施治失眠用藥導(dǎo)致藥物性肝損傷一例

張永紅

失眠；藥物性肝損傷；辨證；治療

1 病例資料

病例：患者，男，46歲?；颊?0年前因工作壓力大，經(jīng)常夜不能寐，多方治療效果不顯。后服用“氯氮平”，每夜服2～4片不等，終于再獲入睡。2年前患者洗澡時(shí)發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染明顯，并出現(xiàn)乏力等癥狀，遂去某醫(yī)院檢查，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素、間接膽紅素均升高，最高時(shí)谷丙轉(zhuǎn)氨酶1 177 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶544 U/L，診斷為肝功能損傷。結(jié)合病史，認(rèn)為是“氯氮平”引起的藥物肝損傷，急?！奥鹊健?，并予護(hù)肝治療。但是停用氯氮平后患者又徹夜不眠，用其他安眠藥物及中西醫(yī)治療，依然夜寐不安，頭腦混沌，肝膽隱痛，大便溏爛，口苦，痛苦不堪，故來(lái)我院求治。

檢查：神清，皮膚鞏膜未見(jiàn)明顯黃染。兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心臟無(wú)殊。右脅肋處輕壓痛，腹部平軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝肋下未及，脾未及。雙下肢無(wú)殊，神經(jīng)系統(tǒng)(－)。舌質(zhì)黯，苔白膩，脈弦澀。辨證診斷為心血虧少，肝膽邪濁羈戀引起的失眠和藥物性肝損傷。治療以益神明，滲邪濁為主。

2 治療方法

2.1 初診治療 處方：棉茵陳30 g，炙鱉甲15 g，遠(yuǎn)志10 g，桃仁10 g，姜半夏10 g，蘇子10 g，桑白皮10 g，大腹皮10 g，陳皮10 g，小青皮10 g，生甘草10 g，制香附10 g，北秫米30 g，煅龍母(各)15 g，夜交藤30 g，1劑/d，水煎2次，取湯液約100 mL，早晚分2次溫服。

2.2 復(fù)診 服藥60劑后，患者夜間睡眠明顯改善，每日可入睡6 h以上，唯睡眠質(zhì)量不高，容易驚醒。檢谷丙轉(zhuǎn)氨酶20 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶25 U/L，總膽紅素24 μmol/L，直接膽紅素10 μmol/L，面及下肢踝部浮腫，胃納不開(kāi)，苔白，脈弦。再疏肝利膽，調(diào)脾胃，安神志。

處方：棉茵陳30 g，炙鱉甲10 g，金錢草30 g，垂盆草20 g，延胡索20 g，白芍20 g，川楝子10 g，沉香曲10 g，小青皮10 g，生甘草10 g，蒲公英30 g，夜交藤30 g，焦六曲10 g，紅棗30 g，1劑/d，水煎2次，取湯液約100 mL，早晚分2次溫服。

2.3 三診 服上方60劑后，夜間睡眠可達(dá)6 h以上，肝功能已經(jīng)正常，但肝區(qū)隱痛尚有，停用所有西藥已經(jīng)月余，胃納可，尿色黃，舌淡苔白，脈濡。

處方：棉茵陳30 g，金錢草30 g，垂盆草30 g，延胡索20 g，白芍20 g，川楝子10 g，金錢草30 g，五味子10 g，板藍(lán)根15 g，蒲公英30 g，生大黃5 g，炙雞金10 g，郁金10 g，車前子10 g，玉米須30 g，生甘草10 g。

2.4 四診 服上藥3個(gè)月后，患者精神開(kāi)朗，思維活躍。肝區(qū)疼痛明顯緩解，夜間睡眠時(shí)間和質(zhì)量都有很好的保證，隨訪1年未再?gòu)?fù)發(fā)。

3 討論

藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)是指在藥物使用過(guò)程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝損傷，也稱藥物性肝病[1]。藥物性肝損傷診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)[2]，很大程度上靠醫(yī)師的主觀經(jīng)驗(yàn)，主要從轉(zhuǎn)氨酶譜、膽紅素、病程等角度結(jié)合影像學(xué)進(jìn)行診斷。由于藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制、患者自身病理生理?xiàng)l件不同，其臨床、病理表現(xiàn)和嚴(yán)重程度各有差異。肝損傷表現(xiàn)可為亞臨床型，即僅實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)輕微肝功能異常，也可直接表現(xiàn)為急性肝功能衰竭。臨床分類主要有急、慢性肝損傷，急性肝損傷占大多數(shù)。藥物性肝損傷發(fā)病率不高，但是由于其診斷困難、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，不少病例被漏診。

目前藥物性肝損傷最主要的治療手段是停止使用可疑藥物，輔以支持治療，特異高效的治療手段很少。本例中，氯氮平是苯二氮卓類抗精神病藥的代表，該藥口服后迅速吸收，分布到各組織中，并通過(guò)血-腦屏障，不但能作用于腦邊緣系的多巴胺受體，還能與許多非多巴胺能部位的受體能、組胺能與膽堿能受體結(jié)合。氯氮平經(jīng)肝首過(guò)代謝，50%從尿排出。引起中毒的原因是，對(duì)多種神經(jīng)介質(zhì)有較強(qiáng)的親和力，導(dǎo)致過(guò)度鎮(zhèn)靜、昏睡、意識(shí)不清、暈厥、心動(dòng)過(guò)速、面色潮紅、低血壓、肺水腫，少數(shù)可引起血細(xì)胞減少、肝損害及心絞痛。

本病例起于情志所傷，后因不得眠而情志更郁，郁久則痰瘀乃成，而至神明不使?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“主不明則十二官危?！薄端貑?wèn)·宣明五氣》篇曰：“肝藏魂，肺藏魄。”魂魄生來(lái)俱有，與元神之府腦、藏神之心、藏志之腎關(guān)系尤為密切。唐·孔穎達(dá)《五經(jīng)正義》曰：“人之生也，始變化為形，形之靈者曰魄，魄內(nèi)自有陽(yáng)氣，氣之神曰魂?！逼歉襟w之運(yùn)動(dòng)，魂隨神之往來(lái)。肝之所傷，魂何以附？魂無(wú)所歸，人不得眠。欲要安神定志，先須筑巢——疏肝利膽，調(diào)和氣血。故治療上從氣血凝滯出發(fā)，調(diào)和氣血以柔養(yǎng)肝木。方中桃仁活血化瘀；香附、青皮疏肝理氣，氣行則血行；陳皮、半夏燥濕化痰；蘇子、桑白皮、大腹皮降氣化痰寬中；甘草調(diào)和諸藥。諸藥相合，共奏豁痰化瘀之功。痰瘀得消，氣血何敢不順？肝得濡養(yǎng)，魂亦有附，始得入睡。所謂“魂得陽(yáng)氣之培充而壯，氣充血旺則魂聚魄壯?！?/p>

本例患者的矛盾有兩處，第一為藥物性肝損傷，第二為停藥后引起的失眠，由病史敘述可知，頑固性失眠可能在本案中更加重要。而本院在對(duì)本病例的治療中，一開(kāi)始就抓住了問(wèn)題的關(guān)鍵所在，以王清任的癲狂夢(mèng)醒湯為主加減，配合保護(hù)肝功能。故收到良好療效。

值得注意的是，受傳統(tǒng)思想的影響，普通百姓包括部分醫(yī)生也通常認(rèn)為，中草藥及中成藥為天然藥品，安全無(wú)毒。但是大量臨床資料表明，中藥引起的肝損傷約占全部藥物性肝損傷的30%以上?！耙运幹约m病之偏性”，是藥物治療疾病的本質(zhì)，“藥之偏性”就是毒，所以，醫(yī)生臨床用藥前，應(yīng)熟悉所用中藥的不良反應(yīng)及其臨床表現(xiàn)，盡量避免長(zhǎng)期、大量應(yīng)用。對(duì)原有肝臟疾病者，確需使用對(duì)肝臟有損傷的中藥治療時(shí)，也宜從小劑量開(kāi)始，短期交替使用，定期檢查肝功能。凡在用藥治療非肝病過(guò)程中，若出現(xiàn)食欲減退、乏力、腹脹、肝區(qū)痛、黃疸等癥狀，均應(yīng)考慮藥物性肝病，不可麻痹大意，并應(yīng)立即停止原有用藥，這是治療藥物性肝損傷最重要的措施，其次是適當(dāng)給予保肝治療，“中藥也是藥，是藥三分毒”，所有的醫(yī)生均當(dāng)謹(jǐn)記。

[1]許雪飛，王菲，劉芬，等.藥物性肝損傷臨床調(diào)查及影響因素分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30(3)：216-218.

[2]祁亞賓，邱玲，姜紅麗，等.藥物性肝損傷394例臨床特點(diǎn)分析[J].臨床肝膽病雜志，2014，30(5)：438-441.

2016-06-01)

1005-619X(2016)12-1342-02

10.13517/j.cnki.ccm.2016.12.048

116013 大連療養(yǎng)院桃源療養(yǎng)區(qū)