虞雁南，許玉園，李明利，高山，馮逢，徐蔚海

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化（intracranial atherosclerotic disease，ICAD）是亞洲人群卒中的首要病因[1]。在我國(guó)，ICAD占缺血性卒中病因分型的33%～50%[2]，且ICAD與卒中的復(fù)發(fā)相關(guān)[3-4]。大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）粥樣硬化引起的卒中機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為有斑塊堵塞穿支口，栓子脫落引起動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞，栓子脫落、栓子清除障礙和血流動(dòng)力學(xué)紊亂等因素引起分水嶺梗死。高分辨磁共振（high-resolution MRI，HRMRI）技術(shù)的出現(xiàn)，研究者能夠觀察活體顱內(nèi)動(dòng)脈管腔、管壁、斑塊形態(tài)及斑塊內(nèi)成分，可以進(jìn)一步明確ICAD與卒中的病理生理過程。

低分子肝素治療急性卒中試驗(yàn)（trial of ORG 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）和中國(guó)缺血性卒中亞型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）分型中將ICAD定義為狹窄率≥50%或有易損性斑塊的動(dòng)脈。研究表明HRMRI可用于探索潛在的卒中病因[5]，即使磁共振血管成像中MCA無狹窄，HRMRI中仍可觀察到斑塊存在；輕度狹窄（＜50%）的MCA中可觀察到不穩(wěn)定斑塊[6-7]。本課題組的另一項(xiàng)研究比較了癥狀性MCA狹窄患者與非癥狀性MCA狹窄患者，盡管兩組具有相近的狹窄率，但有不同的管壁面積和重塑率[8]。以上證據(jù)表明，正?；蜉p度狹窄的MCA也可能成為卒中的病因之一，但是目前尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

本研究旨在利用HRMRI探索不同狹窄率的MCA斑塊特征及其可能的卒中機(jī)制。本研究假設(shè)：①輕度狹窄和重度狹窄組患者卒中類型比例不同，且輕度狹窄患者亦可引起栓塞性梗死；②栓塞性梗死與斑塊形態(tài)學(xué)指標(biāo)相關(guān)。

1 對(duì)象與方法

1.1 患者收集 本研究連續(xù)收集2009-2014年于北京協(xié)和醫(yī)院就診的缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間2周內(nèi)；②卒中發(fā)生于MCA供血區(qū)；③HRMRI上MCA M1段存在斑塊。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性栓塞、顱外動(dòng)脈粥樣硬化性及其他病因的卒中；②影像質(zhì)量欠佳，不能測(cè)量斑塊。

1.2 磁共振成像方案 所有2009-2013年7月的患者均進(jìn)行了常規(guī)T2加權(quán)、彌散加權(quán)、三維時(shí)間飛躍法磁共振血管成像（three dimensional time of flight magnetic resonance angiography，3D-TOF-MRA）和雙側(cè)MCA的高分辨磁共振掃描。高分辨磁共振掃描包括垂直于MCA M1段的橫斷面T2和T1掃描，層厚2 mm，層間距0～0.2 mm。分辨率為0.25 mm×0.25 mm（T2WI）及0.3 mm×0.3 mm（T1WI）。TR/TE=3000/40 ms（T2WI），600/12 ms（T1WI）。

1.3 影像處理 影像后處理與測(cè)量使用OsirixMD軟件（Pixmeo公司，瑞士）。讀片者采用盲法，分別對(duì)梗死類型和斑塊形態(tài)學(xué)進(jìn)行測(cè)量。根據(jù)彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）將梗死類型分為穿支、皮層、分水嶺和混合型梗死[9]，并采用半自動(dòng)法測(cè)量DWI上高信號(hào)的梗死體積。梗死所屬血管分布區(qū)參考已發(fā)表的模板[10]。穿支梗死定義為皮層下穿支分布區(qū)域的梗死，皮層梗死定義為MCA分布區(qū)內(nèi)的累及皮層的梗死，分水嶺梗死包括放射冠及半卵圓區(qū)的內(nèi)分水嶺梗死和累及皮層的前后分水嶺梗死，混合型梗死定義為前3種梗死中至少任意兩種的混合。在后續(xù)分析中，將皮層、分水嶺和混合型梗死歸為栓塞性梗死[11]，與穿支梗死相比較。

在矢狀位HRMRI上，測(cè)量病灶側(cè)MCA M1段最狹窄層面的管腔面積、管壁面積，以病灶側(cè)或?qū)?cè)正常血管層面作為參照點(diǎn)，測(cè)量參照管腔面積和參照管壁面積（若參照點(diǎn)在同側(cè)，則以狹窄點(diǎn)前后的正常血管層面平均值作為參照面積）。計(jì)算狹窄率=（1-管腔面積/參照管腔面積）×100%，重塑率=管壁面積/參照管壁面積×100%。斑塊形態(tài)學(xué)指標(biāo)包括斑塊位置、長(zhǎng)度、厚度、信號(hào)和斑塊連續(xù)性。根據(jù)矢狀位HRMRI，MCA斑塊位置可根據(jù)斑塊最厚點(diǎn)的方向，將之分為上、下、前、后壁斑塊[12]。斑塊厚度為MCA最狹窄層面的斑塊厚度，斑塊長(zhǎng)度根據(jù)斑塊累及的HRMRI層數(shù)乘以層厚計(jì)算，目測(cè)估計(jì)管腔內(nèi)斑塊信號(hào)均勻或混合[6]。斑塊表面連續(xù)性定義為斑塊與管腔交界面的完整性，若連續(xù)性被破壞，則交界面處可見潰瘍凹向斑塊，且潰瘍內(nèi)為管腔信號(hào)[8，13]（圖1）。

根據(jù)狹窄率，將狹窄率＞50%的患者歸入重度狹窄組，將狹窄率≤50%的患者歸入輕度狹窄組。

圖1 斑塊表面連續(xù)性示例

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 二分類變量采用Fisher精確檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，兩組間連續(xù)變量比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布變量采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，連續(xù)變量間相關(guān)性采用相關(guān)性分析。單因素分析中P＜0.1的因子納入二元Logistic回歸。P＜0.05表示差異存在顯著性。

2 結(jié)果

研究共納入102例患者，其中重度狹窄組39例（38.2%），輕度狹窄組63例（61.8%）。兩組患者基線資料及影像學(xué)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)比較見表1。

重度狹窄組患者中，穿支梗死14例（35.9%），皮層梗死9例（23.1%），分水嶺梗死4例（10.3%），混合型梗死12例（30.8%）；輕度狹窄組患者中，穿支梗死44例（69.8%），皮層梗死8例（12.7%），分水嶺梗死3例（5.8%），混合型梗死8例（12.7%），兩組構(gòu)成類型比較，差異有顯著性（P=0.014）（圖2）。

與輕度狹窄組患者相比，重度狹窄組患者斑塊更長(zhǎng)（P＜0.001）、更厚（P＜0.001）、斑塊信號(hào)混合（P＜0.001）、梗死體積更大（P=0.028）。兩組間斑塊分布比較差異無顯著性。將斑塊長(zhǎng)度、厚度、信號(hào)和表面連續(xù)性作為因子納入二元Logistic回歸，采用前進(jìn)法，結(jié)果表明斑塊厚度（P＜0.001，OR87.792，95%CI13.120～587.453）和斑塊混合信號(hào)（P＜0.007，OR7.358，95%CI1.725～31.382）是MCA狹窄率＞50%的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

表1 重度狹窄組與輕度狹窄組基線數(shù)據(jù)及影像學(xué)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)比較

圖2 重度狹窄組和輕度狹窄組各梗死類型的分布

重度狹窄組中，梗死類型與各項(xiàng)斑塊形態(tài)學(xué)指標(biāo)無相關(guān)性，斑塊表面不連續(xù)的患者梗死體積大（P=0.004），但梗死類型、斑塊信號(hào)與梗死體積無關(guān)（P＞0.05）。輕度狹窄組中，栓塞性梗死患者斑塊表面不連續(xù)更常見（P=0.002），斑塊厚度更大（P=0.032），但栓塞性梗死與斑塊信號(hào)、斑塊長(zhǎng)度及分布無關(guān)；梗死體積與斑塊表面連續(xù)性無關(guān)。二元Logistic回歸表明，斑塊表面不連續(xù)是輕度狹窄組發(fā)生栓塞性梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P=0.003，OR5.778，95%CI1.788～18.672）。

3 討論

本研究是首個(gè)比較不同MCA狹窄度與斑塊形態(tài)學(xué)相關(guān)性的HRMRI研究。本研究發(fā)現(xiàn)狹窄度與斑塊信號(hào)、長(zhǎng)度和厚度均有相關(guān)性，斑塊信號(hào)與厚度是狹窄度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。輕度狹窄組和重度狹窄組患者卒中類型比例不同。輕度狹窄組內(nèi)患者亦可引起栓塞性梗死，而且本研究首次發(fā)現(xiàn)，斑塊不連續(xù)是輕度狹窄組栓塞性梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，重度狹窄和輕度狹窄相比，有更多混合信號(hào)斑塊、更大的斑塊長(zhǎng)度和厚度，且斑塊信號(hào)和厚度是狹窄度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。既往頸內(nèi)動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的研究表明，易損性斑塊的特點(diǎn)包括斑塊內(nèi)鈣化、纖維成分、脂質(zhì)、斑塊內(nèi)出血和斑塊血管新生[14-15]。在MRI T2加權(quán)成像上，由于纖維帽表現(xiàn)為等-高信號(hào)、斑塊內(nèi)鈣化和脂質(zhì)表現(xiàn)為低信號(hào)，因此易損性斑塊通常表現(xiàn)為混合信號(hào)，斑塊內(nèi)出血和斑塊血管新生分別在T1加權(quán)成像和T1增強(qiáng)上表現(xiàn)為高信號(hào)[7，16]。對(duì)于MCA斑塊成分和影像學(xué)表現(xiàn)的關(guān)系仍不清楚，目前僅有有限的病理研究佐證了MCA斑塊在MRI中也有類似的信號(hào)表現(xiàn)[17]。因此混合信號(hào)斑塊可能與進(jìn)展的粥樣硬化性疾病及易損性斑塊相關(guān)。本研究中重度狹窄組比輕度狹窄組有更多混合信號(hào)斑塊、更大的斑塊長(zhǎng)度和厚度，均提示重度狹窄組的粥樣硬化性疾病嚴(yán)重程度更高。

本研究發(fā)現(xiàn)輕度狹窄組有69.8%發(fā)生穿支梗死，重度狹窄組有35.9%發(fā)生穿支梗死，兩組差異有顯著性。重度狹窄與輕度狹窄組的穿支梗死比例與此前報(bào)道的亞洲人群研究相似[11]。既往歐美人群中，重度MCA狹窄中有25%為穿支梗死[9]，比例較亞洲人群稍低，但與本研究數(shù)據(jù)比較差異無顯著性（P=0.179）。重度狹窄組發(fā)生栓塞性梗死的概率較穿支梗死更大，因MCA斑塊總體粥樣硬化程度更重，斑塊易損性更高、更易破裂[18]，且狹窄對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響更大，因而會(huì)有更多的動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、分水嶺梗死和混合機(jī)制梗死[14]。輕度狹窄組穿支梗死比例顯著高于栓塞性梗死，本研究在部分患者中可觀察到斑塊堵塞穿支口，但更多的患者的病理生理機(jī)制尚不清楚，可能是MCA斑塊或栓子堵塞穿支口和穿支動(dòng)脈疾病混合作用的結(jié)果。椎基底動(dòng)脈的研究也顯示，部分無狹窄的斑塊可造成穿支口的堵塞[19]，因此可能部分歸因于小動(dòng)脈疾病的卒中患者是由較輕的ICAD引起。未來還需更高分辨率的影像學(xué)技術(shù)，以提供穿支及穿支口病變的信息。

本研究還發(fā)現(xiàn)，狹窄率≤50%的斑塊表面不連續(xù)是栓塞性梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，狹窄率＞50%的斑塊形態(tài)學(xué)與梗死類型無關(guān)，但斑塊表面不連續(xù)與較大梗死體積相關(guān)。既往MRI研究中可觀察到頸動(dòng)脈斑塊不連續(xù)，且該現(xiàn)象與斑塊破裂的病理結(jié)果高度一致[14]，與缺血事件顯著相關(guān)[13]。既往研究中，本課題組觀察到MCA也存在斑塊表面不連續(xù)，可能與斑塊破裂相關(guān)[8]（圖1）。本研究中，輕度狹窄組仍有30.2%的患者發(fā)生栓塞性梗死，并且斑塊表面不連續(xù)是栓塞性梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示其卒中機(jī)制可能是斑塊破裂引起的動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞，因此一部分栓塞性梗死可能來源于輕度狹窄的MCA粥樣硬化性疾病。既往研究也發(fā)現(xiàn)輕度粥樣硬化性疾病可導(dǎo)致動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞，斑塊破裂、斑塊內(nèi)出血可見于37.5%的正?；蜉p度狹窄的患側(cè)頸動(dòng)脈[5，20]，Hyafil等[21]觀察到30%狹窄度的頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊破裂、血栓形成和局部斑塊炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。本研究是首個(gè)發(fā)現(xiàn)MCA斑塊不連續(xù)性與栓塞性病灶相關(guān)性的研究，未來研究中需進(jìn)一步探索HRMRI上斑塊不連續(xù)與斑塊破裂的病理學(xué)表現(xiàn)的相關(guān)性，并且進(jìn)行微栓子監(jiān)測(cè)等手段明確其病理生理過程。

重度狹窄組中有35.9%為穿支梗死，且與斑塊分布梗死類型無關(guān)，這與本課題組之前的研究結(jié)果有所不同[12]?？赡艿脑虬ǎ孩僦囟泉M窄組的MCA斑塊粥樣硬化程度重，各方向的斑塊均可逐漸累及穿支口；②栓子脫落堵塞穿支口[22]；③穿支動(dòng)脈疾病，導(dǎo)致穿支遠(yuǎn)端區(qū)域梗死。斑塊表面不連續(xù)在輕度狹窄組中與栓塞性梗死相關(guān)，但在重度狹窄組中與栓塞性梗死無關(guān)，可能的原因有：①其他機(jī)制參與，如管腔嚴(yán)重狹窄使血流受限；②重度狹窄組患者ICAD累及廣泛，可能栓子起源于M2段或更遠(yuǎn)端的斑塊破裂；③目前HRMRI分辨率還不能發(fā)現(xiàn)所有的斑塊破裂。

本研究存在一些局限性，包括單中心、回顧性的研究方法。本研究中已排除顱外動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊，但尚不能排除由顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊引起的梗死，因此本研究可能高估MCA斑塊相關(guān)的栓塞性梗死。目前3D T1技術(shù)可以觀察顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈和完整的Willis環(huán)血管，因此在未來研究中，有必要使用3D T1技術(shù)排除顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊后再進(jìn)行MCA斑塊分析[15]。本研究中提出的斑塊信號(hào)和表面連續(xù)性不能與病理結(jié)果相聯(lián)系，因此僅限于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，病理意義尚不明確。在未來的研究中，應(yīng)進(jìn)一步探索影像學(xué)與病理學(xué)之間的聯(lián)系。此外，本研究?jī)H對(duì)穿支與栓塞性梗死進(jìn)行分析。近期研究表明，分水嶺梗死患者在隨訪期卒中及心血管病事件的復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[23]，未來進(jìn)一步探索分水嶺梗死與HRMRI影像學(xué)指標(biāo)將有助于卒中的二級(jí)預(yù)防。

本研究的結(jié)論包括MCA狹窄率＞50%和≤50%的患者具有不同的卒中分型比例和斑塊形態(tài)學(xué)，斑塊信號(hào)與厚度是狹窄度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。狹窄率≤50%的斑塊表面不連續(xù)是栓塞性梗死獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，提示輕度狹窄MCA斑塊破裂可能是引起栓塞性病灶的機(jī)制；狹窄率＞50%的斑塊形態(tài)學(xué)與梗死類型無關(guān)，斑塊表面不連續(xù)與梗死體積相關(guān)。本研究的結(jié)論可為ICAD引起卒中的機(jī)制和二級(jí)預(yù)防決策提供更多證據(jù)。

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