張兆利　崔冉　俞斐

肝移植患者中FK506血藥濃度檢測及其肝功能指標(biāo)的臨床評價

張兆利崔冉俞斐

【摘要】目的 觀察肝臟移植術(shù)后，應(yīng)用免疫抑制藥他克莫司（FK506）患者的臨床評價。方法 回顧性分析5例肝移植患者的臨床資料，術(shù)后連續(xù)監(jiān)測他克莫司血藥濃度，觀察術(shù)后2年內(nèi)肝功能的生化指標(biāo)。結(jié)果 術(shù)后他克莫司血藥濃度1～10 ng/ml，肝功能均正?；蚪咏?。結(jié)論 他克莫司抗排斥反應(yīng)療效穩(wěn)定，臨床療效顯著。

【關(guān)鍵詞】肝移植；他克莫司（FK506）；血藥濃度

作者單位： 210003 江蘇省南京市東南大學(xué)附屬南京第二醫(yī)院藥學(xué)部

Evaluation of Patients With Liver Transplantation in FK506 Blood Drug Concentration Detection and Its Clinical Liver Function Index

ZHANG Zhaoli CUI Ran YU Fei, Pharmacy Department, Nanjing Second Hospital Affiliated to Southeast University, Nanjing 210003, China

[Abstract]Objective To observe the liver transplantation, application of immunosuppressive drugs tacrolimus(FK506)in patients with clinical evaluation. Methods A retrospectively analyzed the clinical data of 5 patients with liver transplantation, postoperative continuous monitoring of tacrolimus blood drug concentration, observed the biochemical indicators of liver function after 2 years. Results Postoperative tacrolimus blood concentrations in 1 to 10 ng/mL range, liver function is normal or near normal. Conclusion Tacrolimus anti-rejection reaction stable curative effect, clinical curative effect is remarkable.

[Key words]Liver transplantation, Tacrolimus(FK506), Blood drug concentration

目前肝移植已成為治療終末期肝病的常規(guī)手術(shù)，在大器官移植中數(shù)量僅次于腎移植[1]。新型免疫抑制劑他克莫司（FK506）的免疫抑制作用通過抑制淋巴細胞增生、活化白細胞介素2（IL-2）mRNA的表達、誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子等來實現(xiàn)，將其運用到肝移植患者身上，能明顯提高患者的生存質(zhì)量?，F(xiàn)特回顧性分析我院肝移植患者臨床資料與他克莫司的濃度監(jiān)測，觀察患者術(shù)后肝功能的生化指標(biāo)。

1　資料和方法

1.1一般資料

我院原位肝移植23例，我們觀察其中5例患者，均為男性，年齡12～53歲，平均（34.5±10.3）歲，其中4例為終末期肝炎肝硬化患者，1例為肝臟豆?fàn)詈俗冃?；手術(shù)方式為原位肝移植，供肝均來自腦死亡供體，無感染、惡性腫瘤及慢性肝病，供、受者ABO血型都相同。

1.2免疫抑制治療方案

二聯(lián)免疫抑制，患者肝移植術(shù)后他克莫司（1 mg/次，BID）+甲潑尼龍琥珀酸鈉400 mg/d靜滴。甲潑尼龍琥珀酸鈉持續(xù)3～5天，他克莫司根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及臨床表現(xiàn)調(diào)整劑量。

1.3術(shù)后常見并發(fā)癥及其處理

肝炎復(fù)發(fā)予以乙肝免疫球蛋白，抗病毒藥物如拉米夫定等治療；膽道并發(fā)癥行護肝退黃，ERCP取石和/或安放膽道支架；預(yù)防繼發(fā)感染等治療。

1.4血樣采集及血藥濃度測定

患者空腹抽取外周靜脈血5 ml，置于EDTA抗凝管中,置-37℃保存，采用酶免疫法測定他克莫司全血濃度。

1.5觀察指標(biāo)

治療藥物監(jiān)測結(jié)果：他克莫司血藥濃度；實驗室檢查結(jié)果：總膽紅素（TB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、肌苷（CR）、尿素（BUN）、血糖（GLU）等。

2　結(jié)果

術(shù)后2年人/肝存活率100%、術(shù)后無HBV再感染，無肺部感染，無新發(fā)糖尿病情況發(fā)生，5例患者的他克莫司血藥濃度值如表1所示。

3　討論

他克莫司已廣泛應(yīng)用于臨床，為肝、腎臟移植患者抗排異一線用藥。在分子水平上，他克莫司與細胞性蛋白質(zhì)（FKBP12）相結(jié)合形成復(fù)合物進入細胞發(fā)揮作用。該復(fù)合物特異性結(jié)合并抑制鈣依賴磷酸酶，從而抑制T細胞的鈣離子依賴型信息傳導(dǎo)通路，阻止某些淋巴因子基因的轉(zhuǎn)錄，進而抑制T細胞活化，抑制白介素-2、白介素-3及γ-干擾素的生成與表達。亦有研究指出他克莫司通過抑制淋巴細胞增生和活化某些白細胞介素2（IL-2）mRNA的表達以及誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)等機制發(fā)揮免疫抑制作用[2-4]，他克莫司具有高度免疫抑制活性，已在體內(nèi)、體外試驗中證實[5]。臨床應(yīng)用表明它能明顯延長肝、腎移植患者的存活率。但FK506治療窗窄，常在治療濃度范圍內(nèi)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，且血藥濃度個體差異較大，服用相同劑量FK506，血藥濃度不一定相同。因此應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)適時測定血藥濃度，因其能夠更準確可靠地反映藥物對機體的影響，從而做出相應(yīng)的劑量調(diào)整，如果血藥濃度已足夠高，而仍懷疑存在排異反應(yīng)，應(yīng)考慮加用其

他抗排異藥物如嗎替麥考酚酯（驍悉）等。在FK506血藥濃度低于或高于參考值的原因方面，飲食和聯(lián)合用藥是最為主要的原因，患者個體差異大，容易受到飲食和肝功能的影響，在進食中等程度的脂肪餐后用藥，一定程度上會降低該藥物的生物利用度，而食用葡萄有等食物后給藥能提高其生物利用度，從而使得血藥濃度提高。因此，在臨床給藥中還必須重視患者的飲食，通過血藥監(jiān)測濃度結(jié)果合理調(diào)整用藥方案、飲食方案。

表1　他克莫司血藥濃度值（ng/ml）

在不良反應(yīng)方面，F(xiàn)K506的不良反應(yīng)較多，如：感染、腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、高血壓、電解質(zhì)紊亂等。由于肝移植患者病情嚴重，故而臨床用藥一般為聯(lián)合用藥，這就使得與FK506相關(guān)的一些不良反應(yīng)難以準確判斷，多數(shù)患者會在用藥初期出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，筆者認為這可能與血藥濃度過高存在一定的關(guān)系。某些肝移植患者TB、ALT、AST、GT術(shù)后出現(xiàn)輕中度異常，其原因可能是多方面的，主要包括膽道并發(fā)癥、體內(nèi)肝炎病毒復(fù)制、動脈血供異常等。我們的觀察中如某例患者出現(xiàn)肝功能異常必定伴有上述并發(fā)癥或其中之一；反之在無此類并發(fā)癥情況下，肝功能則完全正?；蚪咏谡＃形从^察到與他克莫司相關(guān)的肝功能損害，而腎功能也一直維持正常。我們深信，只要劑量適當(dāng)，他克莫司對肝、腎功能的影響是安全的，毒副作用少，患者耐受性好，能有效減輕患者的生理病痛，提高生活質(zhì)量，提高生存質(zhì)量。目前國內(nèi)大多數(shù)肝移植中心將其作為一線抗排異用藥。我們的研究存在例數(shù)較少，觀察時間較短等不足，因此，其長期療效和毒副作用還有待今后進一步長時間大樣本的臨床觀察。

參考文獻

[1]丁海，端木浩，易永祥，等. 肝移植病人術(shù)后他克奠司劑量的個體化調(diào)整[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2009，18(8)：757-759.

[2] 牛志立，張平安. 腎移植患者FK506濃度與肝腎功能、血常規(guī)指標(biāo)的關(guān)系[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2013，28(5)：123-125.

[3] 張啟瑜，吳存造，廖毅，等. 不同血藥濃度FK506在肝移植術(shù)后應(yīng)用的比較[J].肝膽胰外科雜志，2010，22(2)：92-93，96.

[4] 張海燕，張小明，吳小麗，等. CYP3A5基因多態(tài)性對中國腎移植受者他克莫司血藥濃度和療效的影響[J]. 器官移植，2011，2(6)：328-331，359.

[5] 劉斌，林正斌，曾凡軍，等. 腎移植術(shù)后早期肝功能不良的免疫抑制治療對策[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2006，23(11)：1731-1733.

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.25.023

【文章編號】1674-9308（2015）25-0035-02

【文獻標(biāo)識碼】B

【中圖分類號】R575