孫曉，張曼，王實(shí)，佟浩( 沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院，沈陽(yáng)004;中國(guó)醫(yī)科大學(xué)解剖教研室)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血漿腦腸肽、肥胖抑制素水平變化及意義

孫曉1，張曼1，王實(shí)1，佟浩2
( 1沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院，沈陽(yáng)110024;2中國(guó)醫(yī)科大學(xué)解剖教研室)

摘要:目的觀察急性冠狀動(dòng)脈綜合征( ACS)患者血漿腦腸肽、肥胖抑制素水平變化，并探討其臨床意義。方法研究對(duì)象為108例ACS患者( A組)、30例健康體檢者( B組)，采用放射免疫法檢測(cè)兩組血漿腦腸肽、肥胖抑制素的水平，并分析其與ACS危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。結(jié)果A組BMI、LDL、血壓、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度( IMT)、頸動(dòng)脈斑塊所占比例明顯高于B組( P均＜0.05)，血糖水平升高但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與B組比較，A組血漿腦腸肽水平降低、肥胖抑制素水平升高( P均＜0.05)，血漿腦腸肽/肥胖抑制素比值降低( P＜0.05)。相關(guān)性分析顯示，A組血漿腦腸肽水平與BMI、IMT、LDL呈負(fù)相關(guān)( r分別為－0.17、－0.31、－0.22，P均＜0.05) ;血漿肥胖抑制素水平與IMT、LDL呈正相關(guān)( r分別為0.29、0.24，P均＜0.05)。結(jié)論ACS患者血漿腦腸肽水平降低、肥胖抑制素水平升高，二者可能參與了ACS的發(fā)生、發(fā)展。

關(guān)鍵詞:急性冠脈綜合征;動(dòng)脈硬化;腦腸肽;肥胖抑制素

Changes in levels of ghrelin and obestatin in plasma of patients with acute coronary syndrome and the significance

SUN Xiao1，ZHANG Man，WANG Shi，TONG Hao
( 1 The Center Hospital Affiliated to Shenyang Medical College，Shenyang 110024，China)

Abstract:Objective To investigate the mechanism and significance of ghrelin and obestatin in the occurrence and development of acute coronary syndrome ( ACS).Methods A total of 108 ACS patients ( group A) and 30 healthy people( group B) were selected.The levels of ghrelin and obestatin in plasma were detected by radioimmunoassay，and the correlations of ghrelin and obestatin levels with the risk factors of ACS were analyzed.Results Compared with group B，the body mass index( BMI)，low density lipoprotein ( LDL)，blood pressure，intima-media thickness( IMT) and the proportion of carotid plaques were significantly higher in the group A ( P＜0.05)，the blood glucose levels increased，but it was not statistically significant.The ghrelin level was significantly lower and the obestatin level was significantly higher in the group A as compared with those of group B ( all P＜0.05).The G/O ratio of the group A was significantly lower than that of group B ( P＜0.05).Correlation analysis showed that the level of ghrelin in plasma was negatively correlated with BMI，LDL and IMT ( r =－0.17，－0.31 and－0.22; all P＜0.05) ; the level of obestatin in plasma was positively correlated with LDL and IMT( r =0.29，0.24; all P＜0.05).Conclusions The expression of plasma ghrelin and obestatin was abnormal in ACS patients，which may participate in the occurrence and development of atherosclerosis.

Key words:acute coronary syndrome; atherosclerosis; ghrelin; obestatin;correlation analysis

急性冠狀動(dòng)脈綜合征( ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征;是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重的心血管疾病，是冠心病的一種嚴(yán)重類(lèi)型。研究發(fā)現(xiàn)，糖脂代謝紊亂導(dǎo)致的血管損傷與動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［1］，但具體機(jī)制目前尚不清楚。腦腸肽和肥胖抑制素是腦腸肽前體蛋白( proGRP)通過(guò)不同剪切和修飾產(chǎn)生的兩種不同激素，兩者在體內(nèi)代謝中互為拮抗。研究發(fā)現(xiàn)，腦腸肽可通過(guò)激活食欲調(diào)解中樞參與大鼠血脂升高和動(dòng)脈炎癥激活的過(guò)程［2］。2012年

1～6月，我們觀察了ACS患者血漿腦腸肽、肥胖抑制素水平變化，并探討其臨床意義。

1　資料與方法

1.1臨床資料我院同期收治的ACS患者108例( A組)，其中男79例、女29例，年齡( 65.26± 11.07)歲;均符合2014年AHA/ACC指南中的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中不穩(wěn)定型心絞痛( UAP) 92例、非ST段抬高性心肌梗死( NSTEMI) 12例、ST段抬高性心肌梗死( STEMI) 4例;排除嚴(yán)重腎功能損傷(肌酐＞265 mmol/L)、嚴(yán)重肝臟疾病病史者。另選擇健康體檢人群30例為對(duì)照( B組)。其中男21例、女9例，年齡( 63.78±16.59)歲;排除存在嚴(yán)重心力衰竭( LVEF＜30%)、心源性休克、完全左束支傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重腎功能損傷、嚴(yán)重肝臟疾病者。兩組年齡、性別比例方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)論證，所有患者知情同意。

1.2血漿腦腸肽和肥胖抑制素水平測(cè)定兩組均抽取靜脈血2 mL注入含置有10% EDTA-Na2( 30 μL)和抑肽酶( 40 μL)一次性試管混勻，4℃、4 000 r/min離心15 min，取血漿備用。采用放射免疫法檢測(cè)兩組血漿腦腸肽和肥胖抑制素水平，操作均嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，計(jì)算血漿腦腸肽/肥胖抑制素比值( G/O比值)。

1.3 ACS危險(xiǎn)因素資料收集及分析常規(guī)檢測(cè)血壓，測(cè)算BMI，測(cè)3次取平均值。采用頸動(dòng)脈彩超檢測(cè)兩組頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度( IMT)、頸動(dòng)脈斑塊。抽取兩組空腹靜脈血檢測(cè)血糖、LDL。分析A組血漿腦腸肽和肥胖抑制素水平與危險(xiǎn)因素的關(guān)系。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用珋x±s表示，兩組間采用非配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組血漿腦腸肽和肥胖抑制素比較A、B組血漿腦腸肽水平分別為( 1015±492)、( 1431±246) pg/mg，肥胖抑制素水平分別為( 297±62)、( 225± 52) pg/mg，G/O比值分別為3.42±2.41、6.36± 2.92。兩組比較，P均＜0.05。

2.2兩組ACS危險(xiǎn)因素比較A組和B組合并高血壓分別為88、3例，糖尿病分別為15、0例，存在頸動(dòng)脈斑塊分別為26、1例，P均＜0.05。與B組比較，A組血壓升高、BMI增高、IMT增厚、LDL升高( P均＜0.05)，血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1　兩組舒張壓、收縮壓、BMI、IMT、空腹血糖、LDL比較(±s)

表1　兩組舒張壓、收縮壓、BMI、IMT、空腹血糖、LDL比較(±s)

注:與B組對(duì)比，*P＜0.05，#P＜0.01。

組別　n　　舒張壓( mmHg)收縮壓( mmHg) BMI ( kg/m2) IMT ( mm)空腹血糖( mmol/L) LDL ( mmol/L) A組　108　 95.00±27.47*　154.94±35.41#　28.09±7.80*　1.26±0.27*　5.68±3.10　 4.89±2.80*B組　30　 67.29±29.41　 116.08±26.20　 20.16±5.10　 0.81±0.29　4.78±2.11　 2.78±1.10

2.3血漿腦腸肽、肥胖抑制素水平與ACS危險(xiǎn)因素的關(guān)系A(chǔ)組血漿腦腸肽水平與BMI、IMT、LDL呈負(fù)相關(guān)( r分別為－0.17、－0.31、－0.22，P均＜0.05)，而與血壓、血糖無(wú)相關(guān)性;血漿肥胖抑制素水平與IMT、LDL呈正相關(guān)( r分別為0.29、0.24，P均＜0.05)，而與BMI、血壓、血糖無(wú)相關(guān)性。

3　討論

心血管的動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致ACS，如發(fā)生心絞痛和急性心肌梗死，危害極大。目前研究表明，炎癥、高血糖、高血脂、高血壓以及肥胖等代謝綜合征與ACS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［3］。代謝綜合征患者可以使心臟病發(fā)病率增加2倍，使糖尿病發(fā)病率增加5倍，使卒中發(fā)病率增加3倍［4］。代謝綜合征合并危險(xiǎn)因素越多，心血管疾病病死率越高。研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者中，血壓明顯增高者，心血管發(fā)病率增加2.5倍;高血脂明顯增高者，心血管發(fā)病率增加2.3倍;糖尿病血糖明顯增高者，心血管發(fā)病率增加1.8倍［1］。這提示僅降低血壓、血糖、血脂并不能達(dá)到完全控制代謝綜合征所致心血管疾病的發(fā)病率［5］。針對(duì)糖脂代謝以及體質(zhì)量、血壓的共同調(diào)節(jié)，對(duì)動(dòng)脈硬化的防治更為重要。本研究中A組BMI明顯增高，提示存在肥胖。另外，A組血脂LDL和血壓明顯高于B組，血糖有升高趨勢(shì)，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與收集樣本數(shù)少有關(guān)。A組存在頸動(dòng)脈斑塊者和IMT明顯增加，提示ACS患者動(dòng)脈硬化明顯。因此，我們認(rèn)為代謝紊亂與ACS的發(fā)病率相關(guān)，血脂、血壓、血糖、肥胖與動(dòng)脈硬化密切相關(guān)。但是具體機(jī)制不清楚。

腦腸肽是由28個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，是生長(zhǎng)激素促分泌素受體( GHSR)的內(nèi)源性配體，位于proGRP的24～51肽段。已知腦腸肽分泌不存在節(jié)律性［6］，焦慮、饑餓、神經(jīng)性厭食癥、雌激素等可降低腦腸肽水平，進(jìn)食、肥胖、糖皮質(zhì)激素等可升高腦腸肽水平。腦腸肽在中樞和外周神經(jīng)均有表達(dá)，下

丘腦表達(dá)異?？梢詫?dǎo)致攝食明顯增加，引起體質(zhì)量調(diào)節(jié)異常。人類(lèi)腦腸肽的受體GHSR為膜表面A 族G蛋白偶聯(lián)受體，分為1a和1b兩型。腦腸肽與GHSR-1a結(jié)合后可激活多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而發(fā)揮其生物學(xué)作用［7］。腦腸肽與GHSR的心血管調(diào)節(jié)作用，無(wú)需生長(zhǎng)激素介導(dǎo)可獨(dú)立完成［8］。在冠心病發(fā)病過(guò)程中腦腸肽是一種保護(hù)因子，具有血管內(nèi)皮炎癥保護(hù)作用和抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的功能。核因子-κB( NF-κB)通路是血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)［9］。腦腸肽能明顯抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB通路活性。研究證實(shí)，proGRP除產(chǎn)生腦腸肽外，還可產(chǎn)生另一種多肽肥胖抑制素。肥胖抑制素位于proGRP的76～98肽段，由23個(gè)氨基酸殘基組成，可以與孤兒G蛋白偶聯(lián)受體39 ( GPR39)結(jié)合，GPR39與GHSR屬于同一GPCR家族［10］。研究顯示，肥胖抑制素是腦腸肽的生物學(xué)拮抗劑或陰陽(yáng)活性多肽，與腦腸肽具有相反的功能調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示，與B組比較，A組血漿腦腸肽水平降低、肥胖抑制素水平升高、G/O比值降低，且A組血漿腦腸肽水平與BMI、LDL和IMT呈負(fù)相關(guān)，A組血漿肥胖抑制素水平與LDL、IMT呈正相關(guān)。我們推測(cè)，應(yīng)激可刺激上游下丘腦腦腸肽和肥胖抑制素分泌異常，作用于攝食中樞，增加食欲和進(jìn)食量，形成血脂、體質(zhì)量異常的基礎(chǔ);之后正反饋惡性循環(huán)促使代謝紊亂加重，使得血脂進(jìn)一步增高，增加體質(zhì)量，促發(fā)胰島素抵抗，加重血糖異常，通過(guò)脂質(zhì)沉積學(xué)說(shuō)加速動(dòng)脈硬化。另一方面，由于外周血漿中腦腸肽和肥胖抑制素本身即是炎癥因子，其參與炎癥瀑布反應(yīng)，通過(guò)炎癥介導(dǎo)的動(dòng)脈硬化機(jī)制加速動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，ACS患者存在血漿腦腸肽和肥胖抑制素異常表達(dá)，其可能是代謝紊亂致ACS發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制或獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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·基礎(chǔ)研究·

收稿日期:( 2015-05-06)

通信作者簡(jiǎn)介:張曼( 1973-)，女，博士，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)閯?dòng)脈硬化的發(fā)病機(jī)制。E-mail: zhangm0046@163.com

作者簡(jiǎn)介:第一孫曉( 1969-)，女，學(xué)士，研究方向?yàn)楣谛牟〉陌l(fā)病機(jī)制。E-mail: sunxiao-124@163.com

基金項(xiàng)目:遼寧省科技廳資助項(xiàng)目( 20102220) ;沈陽(yáng)市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目( F12-277-1-22，F(xiàn)13-220-9-14)。

文章編號(hào):1002-266X( 2015) 30-0030-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類(lèi)號(hào):R541.4

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.007