抗癲癇藥的研發(fā)進(jìn)展及市場(chǎng)情況

張建忠*柯櫻 沈佳琳

（上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司科研發(fā)展部 上海 200020）

摘 要癲癇是一組由多病因引起的慢性、反復(fù)發(fā)作性神經(jīng)系統(tǒng)常見病，嚴(yán)重危害患者的身心健康。本文就抗癲癇藥的國(guó)外上市和開發(fā)現(xiàn)狀以及國(guó)內(nèi)、外銷售情況作一簡(jiǎn)要介紹。

關(guān)鍵詞抗癲癇藥 研發(fā) 市場(chǎng)

Recent progress in research and development of antiepileptics and their situation on market

ZHANG Jianzhong*, KE Ying, SHEN Jialin

(Department of R&D Management, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd., Shanghai 200020, China)

ABSTRACTEpilepsy is a chronic, recurrent and common nervous system disease caused by many etiologies and can seriously affect the physical and mental health of patients. The marketing and development status of antiepileptics in foreign coumtries and their sales at home and abroad are reviewed.

KEY WORDSantiepileptics; research and development; market

癲癇是一組由已知或未知病因引起、腦部神經(jīng)元高度同步化且常具自限性的異常放電所導(dǎo)致的綜合征，以反復(fù)發(fā)作性、短暫性和通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。根據(jù)《2002年世界衛(wèi)生組織報(bào)告》，全球大約有0.5億癲癇患者。全球抗癲癇藥2013和2014年的年銷售額均超過(guò)130億美元。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)人口的癲癇“終生患病率”在4‰ ~ 7‰間。我國(guó)人口的活動(dòng)性癲癇患病率為4.6‰，年發(fā)病率在30/10萬(wàn)左右。據(jù)此估算，我國(guó)約有600萬(wàn)活動(dòng)性癲癇患者，同時(shí)每年有40萬(wàn)左右新發(fā)癲癇患者[1]。本文就抗癲癇藥的國(guó)外上市和開發(fā)現(xiàn)狀以及國(guó)內(nèi)、外銷售情況等作一簡(jiǎn)要介紹。

1 國(guó)外抗癲癇藥的研發(fā)現(xiàn)狀和市場(chǎng)情況

1.1 最新上市藥物

2013年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了醋酸艾司利卡西平（eslicarbazepine acetate/Aptiom），用于成人癲癇部分性發(fā)作輔助治療。醋酸艾司利卡西平是Sunovion Pharma公司開發(fā)的S-利卡西平前藥，而S-利卡西平是奧卡西平的主要活性代謝物，能夠阻斷電壓依賴性鈉通道。與奧卡西平相比，醋酸艾司利卡西平的耐受性更好，常見不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、惡心、頭痛、眼花、嘔吐、疲勞和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性喪失等[2]。與其他抗癲癇藥一樣，醋酸艾司利卡西平也可導(dǎo)致極少數(shù)患者出現(xiàn)自殺想法或行為。

2012年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了衛(wèi)材公司的吡侖帕奈（perampanel/Fycompa），用于治療≥12歲癲癇患者的部分性發(fā)作。吡侖帕奈是一個(gè)高度選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid, AMPA）型谷氨酸受體拮抗劑，能通過(guò)抑制突觸后AMPA型谷氨酸受體-谷氨酸活性而降低神經(jīng)元的過(guò)度興奮，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)具有此類作用機(jī)制的抗癲癇藥。吡侖帕奈的最常見不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡、乏力、煩躁不安、跌倒、上呼吸道感染、體重增加、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、平衡障礙、焦慮、視力模糊、發(fā)音障礙、乏力和嗜睡[3]。吡侖帕奈可能會(huì)引起神經(jīng)精神事件，包括易怒、攻擊行為、憤怒、焦慮、偏執(zhí)、欣快感、煩躁和精神狀態(tài)變化，并可導(dǎo)致極少數(shù)患者出現(xiàn)自殺想法或行為。

2011年6月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了依佐加濱（ezogabine/

Potiga），用于癲癇部分性發(fā)作輔助治療。依佐加濱在歐洲又稱瑞替加濱（retigabine），最初由瑞典Meda公司（后被加拿大Valeant公司兼并）研發(fā)，后由葛蘭素史克公司獲得銷售權(quán)，是一種新型抗癲癇藥，同時(shí)為神經(jīng)元鉀通道開放劑和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）增強(qiáng)劑，對(duì)頑固性癲癇患者的癲癇部分性發(fā)作治療有效[4]。依佐加濱的常見不良反應(yīng)包括頭暈、疲勞、精神恍惚、眩暈、震顫、協(xié)調(diào)性異常、復(fù)視、注意力障礙、虛弱和視力模糊[5]。

目前在國(guó)外已上市的主要抗癲癇藥見表1。

表1 在國(guó)外已上市的主要抗癲癇藥

1.2 研發(fā)概況

目前在國(guó)外已處于研發(fā)后期的主要抗癲癇藥見表2。

1.3 銷售情況

主要抗癲癇藥的全球年銷售額見表3。

2 國(guó)內(nèi)抗癲癇藥的生產(chǎn)、研發(fā)和市場(chǎng)情況

2.1 生產(chǎn)情況

已在國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)生產(chǎn)的主要抗癲癇藥見表4。

2.2 市場(chǎng)情況

國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院中的抗癲癇藥用藥金額見表5。

表2 在國(guó)外已處于研發(fā)后期的主要抗癲癇藥

表3 主要抗癲癇藥的全球年銷售額

2.3 研發(fā)、注冊(cè)情況

目前，國(guó)內(nèi)藥企對(duì)新藥的搶仿速度非?？?，申報(bào)競(jìng)爭(zhēng)程度也十分激烈。自醋酸艾司利卡西平于2009年10月在一些歐盟國(guó)家率先上市后，國(guó)內(nèi)天津漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司申報(bào)醋酸艾司利卡西平原料藥和片劑臨床批文的申請(qǐng)即于2012年8月獲得受理，后又有5家以上的公司申報(bào)該藥的3.1類新藥臨床批文，現(xiàn)都處在審評(píng)階段。吡侖帕奈于2012年9月在英國(guó)首次上市后，國(guó)內(nèi)杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司申報(bào)吡侖帕奈原料藥和片劑臨床批文的申請(qǐng)于2014年10月獲得受理，后又有4家以上的公司申報(bào)該藥的3.1類新藥臨床批文，現(xiàn)都處在審評(píng)階段。依佐加濱于2011年6月在一些歐盟國(guó)家率先上市后，國(guó)內(nèi)天津漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司申報(bào)依佐加濱原料藥和片劑臨床批文的申請(qǐng)于2011年11月獲得受理，后又有6家以上的公司申報(bào)該藥的3.1類新藥臨床批文，現(xiàn)都處在審評(píng)階段。

表4 已在國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)生產(chǎn)的主要抗癲癇藥

表5 國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院中的抗癲癇藥用藥金額

國(guó)內(nèi)也有不少公司在研發(fā)盧非酰胺和拉考沙胺。

3 結(jié)語(yǔ)

癲癇是一種慢性疾病，可遷延數(shù)年、甚至數(shù)十年，對(duì)患者的身體、精神、婚姻以及社會(huì)和經(jīng)濟(jì)地位都有嚴(yán)重的不良影響。癲癇患者接受藥物治療可減少或控制發(fā)病，故研發(fā)療效更好、不良反應(yīng)和藥物相互作用更少的新型抗癲癇藥是必要的。

參考文獻(xiàn)

[1] 王擁軍, 丁成云. 建立中國(guó)癲癇臨床診療指南的意義[J].北京醫(yī)學(xué), 2005, 27(11): 678-680.

[2] Falc?o A, Lima R, Sousa R, et al. Bioequivalence of eslicarbazepine acetate from two different sources of its active product ingredient in healthy subjects [J]. Drugs R D, 2013, 13(2): 137-143.

[3] Krauss GL, Perucca E, Ben-Menachem E, et al. Long-term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-onset seizures and secondarily generalized seizures: results from phase III extension study 307 [J]. Epilepsia, 2014, 55(7): 1058-1068.

[4] Faulkner MA, Burke RA. Safety profile of two novel antiepileptic agents approved for the treatment of refractory partial seizures: ezogabine (retigabine) and perampanel [J]. Expert Opin Drug Saf, 2013, 12(6): 847-855.

[5] Biton V, Gil-Nagel A, Brodie MJ. Safety and tolerability of different titration rates of retigabine (ezogabine) in patients with partial-onset seizures [J]. Epilepsy Res, 2013, 107(1-2): 138-145.

[6] Siniscalchi A, Gallelli L, Russo E, et al. A review on antiepileptic drugs-dependent fatigue: pathophysiological mechanisms and incidence [J]. Eur J Pharmacol, 2013, 718(1-3): 10-16.

收稿日期：（2015-03-13）

作者簡(jiǎn)介：*張建忠，高級(jí)工程師，從事科研開發(fā)管理和信息工作。E-mail: zhangjz@sphchina.com

文章編號(hào)：1006-1533(2015)09-0013-03

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

中圖分類號(hào)：R971.6