陳克能

從第八版UICC／AJCC的TNM分期看Ⅳ期肺癌的異質(zhì)性

陳克能

肺癌，轉(zhuǎn)移； TNM分期； 第八版

通常情況下，肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移后就被視為不可治愈性疾病。肺癌一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）／美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的肺癌TNM分期系統(tǒng)就將其統(tǒng)一定義為M1期。然而，隨著經(jīng)驗的積累，發(fā)現(xiàn)即便是同為轉(zhuǎn)移的患者，其轉(zhuǎn)歸及預(yù)后卻各不相同。此類患者是否能得到更合適的治療，是值得我們思考的問題。第八版TNM分期將肺癌轉(zhuǎn)移分別定義為同側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移或?qū)?cè)肺轉(zhuǎn)移的M1a、單個遠(yuǎn)處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移的M1b及單個遠(yuǎn)處臟器多處轉(zhuǎn)移或多個臟器轉(zhuǎn)移的M1c，有著極其重要的臨床意義，預(yù)后好壞依次為M1a好于M1b，M1b好于M1c［1］，本文就此做一綜述。

一、肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（M1a）

第八版分期對于肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移沿用了IASLC第7版分期的定義，當(dāng)主病灶被診斷為“肺癌”時，其余次要病灶若與主病灶的關(guān)系明確為轉(zhuǎn)移，則根據(jù)次要病灶出現(xiàn)的部位依次命名為：同側(cè)同一肺葉時為T3，同側(cè)不同肺葉時為T4，對側(cè)肺肺轉(zhuǎn)移時診斷為M1a［2］。Rami－Porta等［3］對國際肺癌研究協(xié)會（The International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第七版TNM分期的數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)100 869例非小細(xì)胞肺癌中具有詳細(xì)分期資料可以定義為同一肺葉轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的T3期患者為363例，主病灶伴同側(cè)不同肺葉轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的T4期患者為180例，主病灶伴對側(cè)肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的M1a期患者為146例；其5年生存率分別為28%、22%和2%?？梢姵霈F(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的肺癌患者的生存情況為T3好于T4，而T4好于M1a。Zell等［4］回顧性分析了美國1999年至2003年間“監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）”數(shù)據(jù)庫中的27 435例非小細(xì)胞肺癌患者的生存情況，其中主病灶伴同側(cè)同一肺葉轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的T3期患者為633例，中位生存期為21個月；主病灶伴同側(cè)不同肺葉轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的T4期患者為1 120例，中位生存期為12個月；主病灶伴對側(cè)肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的M1a期患者為1 890例，中位生存期為7個月。此研究的生存分析結(jié)果與IASLC的結(jié)果類似。值得一提的是來自IASLC和SEER的數(shù)據(jù)，不僅包括來源于外科治療的結(jié)果，同時也包括了其他非外科治療，如內(nèi)科治療和放療等的數(shù)據(jù)。若對此類患者在全身治療的大背景下施以適當(dāng)?shù)摹⒏e極的局部治療，如手術(shù)治療，其療效又當(dāng)如何是值得期待的問題。對此類患者的局部治療是否存在治療不足的可能也是需要進(jìn)一步研究的課題。

二、肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)診斷的挑戰(zhàn)

隨著低劑量螺旋CT篩查的應(yīng)用及普及，肺部多發(fā)結(jié)節(jié)的檢出率逐年升高，尤其是亞洲人群的檢出率急劇升高［5］。對這類特殊人群如何做出個體化的治療決策是擺在當(dāng)今肺癌工作者面前的巨大挑戰(zhàn)。肺部多發(fā)結(jié)節(jié)良惡性判定已屬不易，若為惡性，相互間的關(guān)系是多原發(fā)癌抑或是互為轉(zhuǎn)移就更加難以判定，從而對分期和治療帶來很大的困擾。

實際上，肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)TNM分期的歸屬曾經(jīng)有過許多次變化。第一版至第三版TNM分期將肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)均定義為M1。但由于預(yù)后不同，1993年的第四版分期重新將肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)區(qū)別來看，即同肺葉轉(zhuǎn)移時定為T3，同側(cè)不同肺葉轉(zhuǎn)移時定為T4。1997年的第五版分期將同肺葉的多發(fā)惡性結(jié)節(jié)定義為T4，不同肺葉（包括同側(cè)和對側(cè)）的多發(fā)惡性結(jié)節(jié)定義為M1。至2010年第七版分期又回到了第四版分期時的定義并沿用至今。不難看出，肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)是一類預(yù)后各不相同的特殊肺癌分期，其歸屬仍然有所爭議，主要原因是很難非常清楚地區(qū)別。

鑒于上述原因，Detterbeck等［6］領(lǐng)銜IASLC第八版TNM分期的專家就肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)患者相關(guān)數(shù)據(jù)開展了系統(tǒng)全面的回顧，目的是判定肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)之間的相互關(guān)系，建立多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)臨床進(jìn)行TNM分期。對于肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，第八版分期建議應(yīng)根據(jù)臨床影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)特征區(qū)分多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。多原發(fā)肺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為穿刺活檢顯示不同病灶具有不同的組織學(xué)類型（如一處病灶為鱗癌，而另一處病灶為腺癌）；臨床相對診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：影像學(xué)表現(xiàn)或代謝攝取不同、分子標(biāo)志物類型（驅(qū)動基因突變）不同、生長速度不同（若新舊影像資料可獲取并做對比）、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移。多原發(fā)肺癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)包括組織學(xué)類型不同（如分別為鱗癌和腺癌）、組織學(xué)形態(tài)不同、鱗癌病灶為原位癌；病理相對診斷標(biāo)準(zhǔn)（需結(jié)合臨床因素綜合考慮）包括：分子標(biāo)志物類型不同、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移。肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)互為轉(zhuǎn)移的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為比較基因組學(xué)雜交試驗證實突變位點相同；臨床相對診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：影像學(xué)特征相同、生長速度相同（若新舊影像資料可獲取并做對比）、明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移、分子標(biāo)志物類型（驅(qū)動基因突變）相同。肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)互為轉(zhuǎn)移的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)為比較基因組學(xué)雜交試驗證實突變位點相同；病理相對診斷標(biāo)準(zhǔn)（需結(jié)合臨床因素綜合考慮）包括：組織學(xué)形態(tài)相同、分子標(biāo)志物類型相同、明確存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移。此外，肺內(nèi)次要病灶診斷為腫瘤結(jié)節(jié)（肺內(nèi)轉(zhuǎn)移）的臨床標(biāo)準(zhǔn)包括：主病灶為典型實體性肺癌，次要病灶具有與主病灶相似的實體性特征或具有相同的組織學(xué)類型（無論病灶是否經(jīng)穿刺活檢，無論是否存在胸腔外轉(zhuǎn)移，只需臨床高度懷疑組織學(xué)相符即可）。但同時需符合以下2個條件：結(jié)節(jié)被除外多原發(fā)肺癌；結(jié)節(jié)非多灶性的磨玻璃樣或貼壁樣肺癌（ground glass／lepidic，GG／L）或肺炎性肺癌（pneumonic－type of lung cancer）。肺內(nèi)次要病灶診斷為腫瘤結(jié)節(jié)（肺內(nèi)轉(zhuǎn)移）的病理標(biāo)準(zhǔn)包括：次要病灶與主病灶具有相似的組織學(xué)特征，但同時需符合以下2個條件：結(jié)節(jié)被除外多原發(fā)肺癌，結(jié)節(jié)非多灶性的貼壁樣為主型肺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）。

肺部多發(fā)性結(jié)節(jié)性質(zhì)診斷明確后，方可對其作出正確的TNM分期。對于肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)為第二原發(fā)肺癌或多原發(fā)癌，分期時應(yīng)對每個病灶分別作出獨立的T、N及M分期；而若肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)為轉(zhuǎn)移，按結(jié)節(jié)距主病灶的距離分類：兩者位于同一肺葉者為T3，同側(cè)不同肺葉者為T4，對側(cè)肺轉(zhuǎn)移者為M1a，所有病灶共有同一N分期和M分期。

三、肺癌的寡轉(zhuǎn)移（oligometastasis）（M1b）

1889年英國外科醫(yī)生Stephen Paget［7］對乳腺癌患者尸體解剖的數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納分析后提出了轉(zhuǎn)移的“種子與土壤學(xué)說”，即特定的腫瘤細(xì)胞（種子）傾向于轉(zhuǎn)移到特定的組織器官（土壤），只有受納器官具有理想的環(huán)境（土壤）時，腫瘤細(xì)胞（種子）才會定植生長，從而成功形成轉(zhuǎn)移?！巴寥琅c種子學(xué)說”是轉(zhuǎn)移機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說，這一理論的精髓在近200年內(nèi)得以逐漸豐滿與發(fā)展，其重點的思想是脫落的腫瘤細(xì)胞只有在適當(dāng)?shù)钠鞴僬业胶线m的微環(huán)境才能夠形成轉(zhuǎn)移。這就如同非小細(xì)胞肺癌雖可轉(zhuǎn)移至全身各個部位，但常見的轉(zhuǎn)移部位為肝、腦、骨及腎上腺一樣。

1995年，Hellman及Weichselbaum［8］共同提出“寡轉(zhuǎn)移”的概念，是指腫瘤轉(zhuǎn)移生長條件尚未完全成熟時所導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移數(shù)量及部位均較局限的階段，且能夠穩(wěn)定相當(dāng)長的時間。此后，寡轉(zhuǎn)移的概念不斷演變。Pagani等［9］將寡轉(zhuǎn)移定義為局限于單一器官的孤立性或少數(shù)幾個轉(zhuǎn)移病灶。Weichselbaum等［10］對寡轉(zhuǎn)移理解為腫瘤轉(zhuǎn)移能力有限，化療有效時不會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，寡轉(zhuǎn)移灶可能來源于對化療耐藥的克隆。Trait等［11］提出了誘導(dǎo)性寡轉(zhuǎn)移的概念，即寡轉(zhuǎn)移灶來源于全身化療殺滅大部分微轉(zhuǎn)移灶后存活的少數(shù)耐藥性克隆或是化療無法起效的部位。Niibe等［12］提出寡復(fù)發(fā)的概念，即原發(fā)灶控制良好的情況下出現(xiàn)的局限性轉(zhuǎn)移。此外，Niibe等［13］對寡轉(zhuǎn)移的概念進(jìn)一步延伸，將其分為同時性寡轉(zhuǎn)移和異時性寡轉(zhuǎn)移，前者是指原發(fā)灶確診時就已經(jīng)存在寡轉(zhuǎn)移病灶，提示原發(fā)灶生物學(xué)侵襲性強(qiáng)；后者是指原發(fā)灶治療后一段時間方才出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移灶，但原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的間隔時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Palma等［14］提出寡進(jìn)展的概念，即指轉(zhuǎn)移灶全身化療控制有效的情況下出現(xiàn)的少數(shù)病灶進(jìn)展。縱觀上述概念，我們可以看出，寡轉(zhuǎn)移將“土壤與種子學(xué)說”理論引向深入，寡轉(zhuǎn)移是指腫瘤侵襲性比較溫和的一段時期，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目有限且轉(zhuǎn)移器官具有特異性，是介于局限性原發(fā)灶與廣泛性轉(zhuǎn)移播散之間的一個過渡狀態(tài)。有人認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移來源于微轉(zhuǎn)移，此時腫瘤細(xì)胞具有器官特異性，但尚無全身播散的能力。因此，寡轉(zhuǎn)移概念強(qiáng)調(diào)腫瘤負(fù)荷的局限性和可控性，突顯了治療時機(jī)的重要性，決定了局部治療的臨床意義。

Gray等［15］的研究納入66例非小細(xì)胞肺癌伴有孤立性腦轉(zhuǎn)移（腦轉(zhuǎn)移灶個數(shù)局限為1～4個且臨床評估可手術(shù)切除）的患者，其中38例行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶切除，28例行原發(fā)灶切除及轉(zhuǎn)移灶放療，結(jié)果顯示中位生存期手術(shù)組為26個月，放療組為10個月，差異具有顯著性意義（P＝0．009）；2年生存率手術(shù)組為54%，放療組為26%，差異同樣具有顯著性意義（P＝0．032）。因此，研究者認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌患者如果原發(fā)灶及腦部寡轉(zhuǎn)移灶均可切除，若腦部有癥狀則應(yīng)先行開顱切除腦轉(zhuǎn)移灶，然后行肺切除術(shù)；若腦轉(zhuǎn)移瘤散在多發(fā)導(dǎo)致手術(shù)無法全部切除則應(yīng)行全腦放療。Mercier等［16］在1989年至2006年間共手術(shù)治療26例非小細(xì)胞肺癌伴孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移的患者，其中6例為同時性腎上腺轉(zhuǎn)移，20例為異時性腎上腺轉(zhuǎn)移。所有患者均行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶完整性切除，總體5年生存率為31%，10年生存率達(dá)21%?？梢姡切〖?xì)胞肺癌伴孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶完整切除后可獲得較好的遠(yuǎn)期生存。事實上，Eberhardt等［1］對IASLC第八版分期納入的總數(shù)多達(dá)10萬例中的M期患者的生存期進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示1 025例具有詳細(xì)M分期信息的患者中局限于胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移者324例，中位生存期為29個月；單個遠(yuǎn)處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移者225例，中位生存期為29個月；單個遠(yuǎn)處臟器多處轉(zhuǎn)移者或多個臟器轉(zhuǎn)移者476例，中位生存期為16個月?？梢妴蝹€遠(yuǎn)處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移的生存更接近于局限于胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移即M1a，但優(yōu)于單個遠(yuǎn)處臟器多處轉(zhuǎn)移者或多個臟器轉(zhuǎn)移即M1c。因而IASLC第八版分期建議將M期分為3種亞型，即規(guī)定M1a為局限于胸腔內(nèi)，包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）以及對側(cè)肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)；M1b為單個遠(yuǎn)處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移灶；M1c為單個遠(yuǎn)處臟器多處轉(zhuǎn)移或多個臟器轉(zhuǎn)移。TNM分期系統(tǒng)這次對M分期的修訂強(qiáng)調(diào)了肺癌轉(zhuǎn)移的寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，應(yīng)該與多發(fā)轉(zhuǎn)移狀態(tài)區(qū)別對待，為包括手術(shù)治療在內(nèi)的局部治療提供了理論依據(jù)。

四、肺癌的多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1c）

IASLC第八版分期將第七版分期中的M1b劃分為M1b和M1c，M1b為單個遠(yuǎn)處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，即指寡轉(zhuǎn)移；M1c為單個遠(yuǎn)處臟器多處轉(zhuǎn)移或多個臟器轉(zhuǎn)移，即多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Schiller等［17］報道肺癌多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間僅為4至6個月。He等［18］將326例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)一步細(xì)分為單發(fā)臟器轉(zhuǎn)移且病灶數(shù)≤3個的患者與單發(fā)臟器轉(zhuǎn)移但病灶數(shù)＞3個或多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移的患者，其中前者158例，中位生存時間為15個月；后者168例，中位生存時間為10個月，兩組生存差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．001）。因此，該研究表明肺癌單個臟器多發(fā)轉(zhuǎn)移或多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移預(yù)后最差。事實上，Eberhardt等［1］對IASLC第八版分期中1 025例具有詳細(xì)M分期的患者進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示M1c患者的中位生存期僅為16個月，遠(yuǎn)低于M1a和M1b的29個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．001）?？梢奙期患者中多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌患者預(yù)后最差。此外，該研究將M1c期進(jìn)一步細(xì)分為單個臟器多發(fā)轉(zhuǎn)移和多個臟器轉(zhuǎn)移，其中前者229例，后者247例，兩組患者中位生存期無差異（P＝0．38）?？紤]到受樣本量以及分期信息記錄不全的影響，研究者建議在后續(xù)的肺癌數(shù)據(jù)庫中擴(kuò)大樣本量并應(yīng)該詳細(xì)記錄轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、每個轉(zhuǎn)移灶的最大直徑以及轉(zhuǎn)移器官的數(shù)目。這樣以后的分期中可將M1c進(jìn)一步劃分亞分類并進(jìn)行生存分析，從而更加準(zhǔn)確地預(yù)測預(yù)后。

綜上不難看出，Ⅳ期肺癌是一大類轉(zhuǎn)歸及預(yù)后異質(zhì)性非常強(qiáng)的腫瘤。Ⅳ期肺癌的診斷及治療需要在多學(xué)科框架下進(jìn)行個體化設(shè)計，或可更進(jìn)一步提高遠(yuǎn)期療效。

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（本文編輯：周珠鳳）

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國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（“863”計劃，2015AA020403）；北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項經(jīng)費資助（ZYLX201509）；國家自然科學(xué)基金青年基金（81301748）；高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金（20130001110108）；北京市科技新星計劃交叉合作課題（xxhz201405）教育部創(chuàng)新團(tuán)隊發(fā)展計劃（IRT13003）

100142 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外科

陳克能，Email：chenkeneng＠bjmu．edu．cn

陳克能．從第八版UICC／AJCC的TNM分期看Ⅳ期肺癌的異質(zhì)性［J／CD］．中華胸部外科電子雜志，2016，3（3）：134－137．