夏小雨 楊藝 黨圓圓 尹霄霄 李廣罡 何江弘 焦輝 徐如祥 黃勇華

·專題筆談·

唑吡坦治療慢性意識(shí)障礙的研究進(jìn)展

夏小雨 楊藝 黨圓圓 尹霄霄 李廣罡 何江弘 焦輝 徐如祥 黃勇華

唑吡坦是非苯二氮卓類的咪唑吡啶類藥物，是選擇性GABA（A）受體激動(dòng)劑，常用于治療失眠。臨床發(fā)現(xiàn)唑吡坦對(duì)部分慢性意識(shí)障礙患者有顯著“促醒”作用，但擴(kuò)大樣本的研究在群體水平上未發(fā)現(xiàn)唑吡坦的顯著療效，提示其治療效果與個(gè)體敏感程度有關(guān)。

唑吡坦；意識(shí)障礙；植物狀態(tài)；無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征；微意識(shí)狀態(tài)

嚴(yán)重顱腦損傷后慢性意識(shí)障礙（disorders of consciousness，DOC）主要包括植物狀態(tài)VS[近年來(lái)已更名為無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）][1]和微意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）[2]。目前臨床治療慢性意識(shí)障礙的手段很多，如藥物、高壓氧、康復(fù)理療、感官和環(huán)境刺激治療等，但效果均欠佳[3]。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于部分慢性意識(shí)障礙患者，唑吡坦藥物治療可顯著改善患者意識(shí)狀態(tài)，一度被認(rèn)為是促醒的“神奇”藥物，然而擴(kuò)大樣本的研究在群體水平上未發(fā)現(xiàn)唑吡坦的顯著療效。

一、唑吡坦藥物簡(jiǎn)介

唑吡坦是一種咪唑吡啶類藥物， 是 γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）（A）受體激動(dòng)劑，可通過(guò)選擇性綁定omega-1亞型受體來(lái)增強(qiáng)GABA（A）受體的功能，正因?yàn)檫@種選擇性，唑吡坦具有非常弱的抗焦慮、肌肉松弛和抗痙攣特性，在正常狀態(tài)其可增強(qiáng)GABA的作用，常被用做鎮(zhèn)靜劑，但并不是一個(gè)強(qiáng)效的催眠藥。與常規(guī)的鎮(zhèn)靜作用不同，唑吡坦對(duì)腦損傷后的休眠狀態(tài)有相反的作用：腦損害后GABA受體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，致使細(xì)胞代謝離子傳導(dǎo)停止和細(xì)胞功能喪失，而唑吡坦高選擇性與受體結(jié)合后會(huì)通過(guò)磷酸化過(guò)程迅速改變異常受體結(jié)構(gòu)，終止異常代謝，使腦細(xì)胞復(fù)蘇。唑吡坦口服半衰期很短，約2.4 h，重復(fù)服藥也不會(huì)在體內(nèi)蓄積。服藥后藥物在肝臟氧化水解成無(wú)活性的代謝物由腎臟排出[4]。

二、臨床觀察：個(gè)體水平與群體水平

2000年 Clauss等[5]意外發(fā)現(xiàn)，1例腦外傷后植物狀態(tài)3年多的患者在使用唑吡坦20 min后，能同家人交流。2006年 Clauss等[5]又做了系列報(bào)道，4例因腦外傷或缺氧 3～5年的植物狀態(tài)患者在服用唑吡坦10 mg后，能夠回答問(wèn)題并自己吃飯，GCS評(píng)分從5～9分上升至10～15分，認(rèn)知功能分級(jí)從Ⅲ級(jí)提升至Ⅴ～Ⅶ級(jí)；但患者的意識(shí)在4 h后回到最初水平，再給藥后仍能觀察到意識(shí)改善[6]。有研究也支持唑吡坦在缺氧性腦病中的作用。在1例緘默的MCS狀態(tài)患者服用唑吡坦45 min后，其手足徐動(dòng)癥停止，并能夠說(shuō)話，這種現(xiàn)象持續(xù)3～4 h，并具有可重復(fù)性[7]。在多個(gè)個(gè)案報(bào)道中，唑吡坦作用的模式具有高度的一致性：每日單次口服10 mg，服藥后20～30 min可觀察到藥物起效，服藥后1 h達(dá)到最大的促醒效果，藥物效果持續(xù)約4 h，次日重復(fù)給藥仍可達(dá)到相同效果，服藥后起效的過(guò)程類似一個(gè)開(kāi)關(guān)作用而不是漸進(jìn)改善的過(guò)程。一些客觀指標(biāo)也驗(yàn)證了臨床觀察的改善，蔡坤皓等[8]對(duì)植物狀態(tài)患者在治療前、治療后0.5 h及1周后通單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù) （single-photon emission computed tomography，SPECT）觀察，發(fā)現(xiàn)服藥后腦血流明顯增加，通過(guò)腦狀態(tài)指數(shù)、肌電指數(shù)和爆發(fā)抑制指數(shù)，發(fā)現(xiàn)患者服藥后腦功能有改善。

雖然在個(gè)體水平上多篇文獻(xiàn)展示了唑吡坦治療意識(shí)障礙的神奇療效，給臨床醫(yī)生極大的鼓舞。然而，隨后在擴(kuò)大樣本的群體水平上的觀察研究結(jié)果令人沮喪。2009年Whyte和Myers[9]的一個(gè)雙盲的安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)研究表明，以昏迷恢復(fù)量表評(píng)分為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)比服藥前后的改變，服用唑吡坦后15例慢性意識(shí)障礙患者中僅1例療效顯著并可重復(fù)，而其他14例患者則無(wú)意識(shí)改善，并且改變藥物劑量及分次給藥均無(wú)藥效的提高。2013年Thonnard等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性開(kāi)放性研究，共納入60例患者，僅有4例患者表現(xiàn)出功能性改善，其中僅1例有顯著改善，但該例患者在隨后的安慰劑對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)中未能證實(shí)唑吡坦的療效，總體結(jié)果未能顯示在群體水平上唑吡坦治療有效，因此不建議在群體水平上廣泛應(yīng)用唑吡坦治療。

三、作用機(jī)制探討

唑吡坦可調(diào)節(jié)皮層下連接，尤其是蒼白球，從而與大腦的邊緣回路相互作用，使丘腦皮層的活動(dòng)恢復(fù)正常，并為意識(shí)復(fù)蘇創(chuàng)造條件[3]。從分子角度來(lái)看，變化可能發(fā)生在腦損傷區(qū)附近的谷氨酸和GABA神經(jīng)遞質(zhì)水平上，谷氨酸的釋放可帶來(lái)興奮性中毒、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的過(guò)量釋放及GABA（A）型受體長(zhǎng)期過(guò)敏[6]。這些依賴離子通道型受體的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，促使臨近腦區(qū)代謝、血流的降低，從而造成一種細(xì)胞休眠狀態(tài)。當(dāng)唑吡坦結(jié)合于休眠細(xì)胞GABA（A）受體時(shí)，可修復(fù)神經(jīng)元異常狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)代謝抑制。Brefel等[7]解釋唑吡坦的作用引入了一種細(xì)胞休眠機(jī)制，距離大腦損傷區(qū)或遠(yuǎn)或近的某一非特定區(qū)域會(huì)被抑制，在服用唑吡坦后，這些受抑制區(qū)域可恢復(fù)功能。Du等[11]最近的SPECT研究表明唑吡坦對(duì)腦損傷所致的UWS/VS患者療效好，尤其是非腦干區(qū)的損傷，提示非腦干區(qū)損傷可能會(huì)導(dǎo)致大腦的休眠狀態(tài)而不是神經(jīng)細(xì)胞凋亡。這意味著DOC的神經(jīng)系統(tǒng)破壞并非全部都是不可逆的，可以受藥物的激活。

四、展望

多個(gè)臨床觀察發(fā)現(xiàn)唑吡坦對(duì)慢性意識(shí)障礙患者有促醒效果，雖然擴(kuò)大樣本的研究在群體水平上未發(fā)現(xiàn)唑吡坦的顯著療效，但部分患者服藥后意識(shí)確實(shí)有戲劇性改善。這提示其治療效果與個(gè)體敏感程度有關(guān)，今后需繼續(xù)深入研究，注意篩選合適的患者服藥，有希望大大提高治療效果。雖然口服唑吡坦對(duì)部分患者療效顯著，且十分安全，副作用少，也有部分患者長(zhǎng)期（超過(guò)1年）服藥的個(gè)案報(bào)道，但治療慢性意識(shí)障礙為適應(yīng)證外的用藥，并未批準(zhǔn)可長(zhǎng)期使用，是否可作為慢性意識(shí)障礙治療的常規(guī)用藥長(zhǎng)期應(yīng)用文獻(xiàn)尚有爭(zhēng)議。目前認(rèn)為對(duì)于藥物敏感的患者，療效與藥量呈雙相而非線性關(guān)系，各研究中心的給藥劑量通常為5～10 mg/d，改變劑量對(duì)藥物效果的影響尚不明確，對(duì)敏感個(gè)體的給藥劑量、時(shí)間以及相應(yīng)的藥物作用時(shí)間等尚需進(jìn)一步觀察。此外，唑吡坦對(duì)慢性意識(shí)障礙的作用提示不同DOC患者腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞抑制和不可逆損傷的程度是不同的，通過(guò)唑吡坦的激活，可能借此可以發(fā)現(xiàn)DOC患者GABA（A）受體的水平，進(jìn)而判斷可能存在的療效和預(yù)后。

[1]LaureysS,Celesia GG,Cohadon F,etal.Unresponsive wakefulness syndrome:A new name for the vegetative state or apallic syndrome[J].BMC Med,2010,8:68.

[2]Giacino JT,Ashwal S,Childs N,et al.The minimally conscious state:Definition and diagnostic criteria[J].Neurology,2002,58 (3):349-353.

[3]Giacino JT,Fins JJ,Laureys S,et al.Disorders of consciousness after acquired brain injury:the state of the science[J].Nat Rev Neurol,2014,10(2):99-114.

[4]Salvà P,Costa J.Clinical pharmakinetics and pharmadynamics of zolpidem.Therapeutic Implications[J].Clin Pharmacokinet,1995, 29(3):142-153.

[5]Clauss RP,Güldenpfennig WM,Nel HW,et al.Extraordinary arousal from semi-comatose state on zolpidem:A case report[J].S Afr Med J,2000,90(1):68-72.

[6]Clauss R,Nel W.Drug induced arousal from the permanent vegetative state[J].Neurorehabilitation,2006,21(1):23-28.

[7]Brefel-Courbon C,Payoux P,Ory F,et al.Clinical and imaging evidence of zolpidem effect in hypoxic encephalopathy[J].Ann Neurol,2007,62(1):102-105.

[8]蔡坤皓,劉麗君,戴黎萌,等.唑吡坦對(duì)腦損傷植物狀態(tài)患者促醒療效的觀察[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2008,7(11):1174-1176.

[9]Whyte J,Myers R.Incidence of clinically significant responses to zolpidem among patients with disorders of consciousness:a preliminary placebo controlled trial[J].Am J Phys Med Rehabil, 2009,88(5):410-418.

[10]Thonnard M,Gosseries O,Demertzi A,et al.Effect of zolpidem in chronic disorders of consciousness:a prospective open-label study[J].Funct Neurol,2013,28(4):259-264.

[11]Du B,Shan A,Zhang Y,et al.Zolpidem Arouses Patients in Vegetative State After Brain Injury:Quantitative Evaluation and Indications[J].Am J Med Sci,2013,347(3):178-182.

Effect of zolpidem in chronic disorders of consciousness

Xia Xiaoyu,Yang Yi,Dang Yuanyuan, Yin Xiaoxiao,Li Guanggang,He Jianghong,Jiao Hui,Xu Ruxiang,Huang Yonghua.The Affiliated Bayi Brain Hospital,The Military General Hospital 100700 Beijing,China

He Jianghong,Email:he_jinghong@163.com

Zolpidem is a non-benzodiazepine drug belonging to the imidazopiridine class,which has a selective agonist of gamma aminobutyric acid(GABA)and is used for the therapy of insomnia. Zolpidem has been reported as an “awakening drug”in some patients with disorders of consciousness (DOC),while study included more samples failed to show any clinically significant improvement on group level.It implies that the effect is relevant to personal sensitivity.

Zolpidem;Disordersofconsciousness;Vegetative state;Unresponsive wakefulness syndrome;Minimally conscious state

2015-11-01）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.010

全軍青年培育基金（15QNP006）

100700北京，陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院

何江弘，Email：he_jinghong@163.com

夏小雨,楊藝,黨圓圓,等.唑吡坦治療慢性意識(shí)障礙的研究進(jìn)展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2016,2(3):162-163.