中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會

·指南與共識·

注射用洛鉑在原發(fā)性肝癌TACE治療中的專家共識（2016版）

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一、背景

原發(fā)性肝癌是肝臟最常見的惡性腫瘤，其中肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌）約占原發(fā)性肝癌的90％，其發(fā)病率在實(shí)體瘤中處第五位，是第三位的致死性惡性腫瘤[1-2]。2014年最新的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肝癌每年的新發(fā)病例和死亡病例中，發(fā)展中國家分別占83.7％和83.4％[3]。而中國更是發(fā)展中國家肝癌發(fā)病的重災(zāi)區(qū)，每年新發(fā)肝癌人數(shù)占全球人數(shù)的一半以上[4]。因此，肝癌是一種嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的疾病。

由于起病隱匿，80％以上的肝癌患者確診時(shí)已是中晚期。根據(jù)國際權(quán)威的巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)，能夠早期發(fā)現(xiàn)并接受外科手術(shù)切除或肝移植的患者不足20％。文獻(xiàn)報(bào)道，即使符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植術(shù)后1年也有10％的復(fù)發(fā)率，HCC直徑大于5 cm合并門脈癌栓肝移植術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率更是高達(dá)50％[5]。外科切除和射頻消融治療小肝癌（≤3 cm）術(shù)后4年的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為56％和57.1％[6]。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）利用HCC主要由肝動脈供血的特點(diǎn)，通過導(dǎo)管經(jīng)肝動脈途徑向腫瘤供血動脈注入化療藥物和栓塞材料，達(dá)到腫瘤缺血壞死和局部高濃度藥物化療的目的，具有療效肯定，創(chuàng)傷小、可重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)，是目前中晚期HCC首選的治療方法[7-8]。隨機(jī)對照研究表明TACE能夠使無法手術(shù)切除的HCC患者生存獲益[9-10]。臨床試驗(yàn)Meta分析證實(shí)：TACE可獲得15％～55％ 的有效率，能夠?qū)CC患者的整體生存期延長4個(gè)月，并可明顯延緩腫瘤進(jìn)展，減少血管侵犯[11-13]。

得益于高效低毒抗腫瘤藥物不斷的發(fā)展更新，TACE術(shù)中化療藥物的選擇逐漸增多，如：抗生素類、植物類、鉑類等，療效也得以進(jìn)一步提升[14]，第三代鉑類藥物洛鉑就是其中之一。洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，通過形成Pt-GG和Pt-AG鏈內(nèi)交叉連接來阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運(yùn)行，具有水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)、與其他鉑類無交叉耐藥性及毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)[15-18]。注射用洛鉑是一種我國完全擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型鉑類抗腫瘤藥物，自2004年上市以來已經(jīng)積累了110 000多例肝癌患者的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。為進(jìn)一步規(guī)范、指導(dǎo)臨床醫(yī)生使用注射用洛鉑，更好的為肝癌患者服務(wù)，中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會組織全國專家，結(jié)合我國多個(gè)肝癌診療規(guī)范和指南制定本專家共識，以供臨床實(shí)踐中參考應(yīng)用。

二、依據(jù)

1.洛鉑具有明確的抗肝癌細(xì)胞活性：體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明洛鉑對肝癌細(xì)胞株 HepG2、SMMC-7721和Bel-7402有良好的抑制作用[19]。洛鉑以時(shí)間依賴性方式，將肝癌細(xì)胞阻滯在G1和G2/M期；P21、P27分子可能通過抑制CDK4的活性，使細(xì)胞周期阻滯在G1期；cyclinB/CDK1、CDC25C表達(dá)的顯著下調(diào)，以及CDK1磷酸化水平的降低，與G2期阻滯有關(guān)。

洛鉑對肝癌細(xì)胞克隆形成的抑制作用呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性；在增殖抑制作用、誘導(dǎo)凋亡和克隆形成分析等指標(biāo)上，洛鉑對于多種肝癌細(xì)胞系均表現(xiàn)出明顯的抗癌活性[20]；不同的國人肝癌細(xì)胞系對洛鉑的敏感性呈現(xiàn)明顯的異質(zhì)性?？傮w而言，洛鉑對肝癌細(xì)胞的敏感性高于順鉑，是治療肝癌的有效藥物。

2.洛鉑毒副作用低：肝癌多合并肝硬化，部分患者肝功能失代償。洛鉑幾乎不經(jīng)肝臟代謝，因此不會進(jìn)一步加劇肝實(shí)質(zhì)的損傷。且洛鉑與其他藥物間的相互作用較小，可以與阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素等化療藥物聯(lián)合用藥。其劑量限制性毒性為骨髓造血抑制，主要表現(xiàn)為血小板減少。

3.洛鉑具有良好的溶解度和適宜的pH值：與奧沙利鉑和卡鉑相比，洛鉑具有更好的水溶性，其溶解度高達(dá)26 g/L。洛鉑可以完全溶解于4.5 ml歐乃派克和0.5 ml水中，且易與碘油等藥物乳化形成“油包藥”微粒，便于術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管注射并有利于藥物在病灶中充分沉積。洛鉑pH值為6～8，接近人體正常生理pH值，經(jīng)肝動脈導(dǎo)管注射不會引起動脈刺激性痙攣，給藥方便。以上研究結(jié)果為洛鉑應(yīng)用于肝癌介入治療提供了理論依據(jù)基礎(chǔ)。

4.TACE使用洛鉑可顯著提高生存期并降低復(fù)發(fā)率：2009年石明等[21]報(bào)道了洛鉑、表柔比星、絲裂霉素聯(lián)合用藥方案與表柔比星單藥方案TACE治療HCC患者的臨床對比研究結(jié)果，單藥方案的中位生存期為5個(gè)月，聯(lián)合用藥方案的中位生存期為15.9個(gè)月，優(yōu)于單藥方案組。2010年，Zhou等[22]對肝癌原位肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的28例患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，證實(shí)洛鉑栓塞化療組有較高的有效率和較長的生存期。Wang等[23]報(bào)道，173例肝癌患者分組研究，其中洛鉑TACE組90例，總體有效率為28.8％，優(yōu)于吡柔比星的14.9％；3、6、9、12個(gè)月的生存率分別為94.4％、86.7％、80.0％、74.4％，優(yōu)于吡柔比星組的90.4％、80.7％、73.5％、60.2％。2012年張鵬等[24]對20例不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行洛鉑聯(lián)合鹽酸表柔比星、絲裂霉素肝動脈熱灌注化療，然后行常規(guī)腫瘤供血動脈栓塞術(shù)，獲得55.0％的總有效率，結(jié)果示甲胎蛋白（AFP）下降大于50％者8例，其中2例恢復(fù)到正常水平，并得出肝動脈熱灌注以洛鉑為主的多種化療藥物聯(lián)合腫瘤供血動脈栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌安全有效的結(jié)論。進(jìn)一步證實(shí)了洛鉑應(yīng)用于肝癌TACE治療安全有效，為本共識提供了更多的臨床參考依據(jù)。

三、適應(yīng)證和禁忌證

1.適應(yīng)證：（1）外科手術(shù)不能切除，或雖能手術(shù)切除，但患者不愿接受外科手術(shù)；（2）巨塊型肝癌，腫瘤占整個(gè)肝臟的比例＜70％；（3）多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；（4）肝癌手術(shù)前的減瘤治療，以降低腫瘤分期，為手術(shù)切除創(chuàng)造機(jī)會；（5）肝功能Child-Pugh分級A、B級，ECOG評分0～2分；（6）門靜脈主干未完全阻塞，或雖然門靜脈主干完全阻塞，但肝門有較多代償性側(cè)支血管形成；（7）外科手術(shù)失敗，或切除術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者；（8）肝癌破裂出血及肝動脈-門靜脈分流造成的門靜脈高壓出血；（9）肝癌切除術(shù)后的預(yù)防復(fù)發(fā)；（10）肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者；（11）小肝癌，但不適合或者患者不愿意接受手術(shù)、局部射頻或微波消融治療者。

2.禁忌證：肝癌患者有以下情況：（1）肝功能Child-Pugh C級；（2）嚴(yán)重凝血功能障礙，且無法糾正；（3）門靜脈主干完全由癌栓阻塞，側(cè)支血管形成少或門靜脈高壓伴離肝血流；（4）嚴(yán)重感染；（5）腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)患者生存期＜3個(gè)月；（6）患者惡液質(zhì)、多器官功能衰竭；（7）腫瘤占全肝的比例大于70％（若肝功能基本正常，可采用少量碘油乳劑分次栓塞）；（8）白細(xì)胞＜3.0×109/L，血小板＜60×109/L，非脾功能亢進(jìn)所致[25-26]。

四、使用方法

(1) 動脈內(nèi)灌注化療藥物后再進(jìn)行動脈栓塞(栓塞劑中加或不加化療藥物）；(2) 動脈栓塞前后分別進(jìn)行化療藥物灌注（“三明治”療法）；(3) 化療藥物與顆粒性栓塞劑混合在一起進(jìn)行栓塞；(4) 單純用碘油化療藥物乳劑進(jìn)行動脈栓塞或加用顆粒性栓塞劑。

注射用洛鉑30 mg/m2，其中以50％劑量先用于腫瘤供血動脈灌注化療，另外50％劑量與碘化油充分乳化后經(jīng)導(dǎo)管注射到腫瘤供血動脈，最后使用栓塞顆粒行腫瘤供血動脈近端栓塞。

注射用洛鉑50 mg+注射用水2 ml +對比劑5 ml混懸，或注射用洛鉑50 mg+表柔比星50 mg+注射用水2 ml+對比劑5 ml混懸后+碘油10～15 ml充分混勻，腫瘤供血動脈注射后以栓塞顆粒栓塞腫瘤供血動脈近端。

五、介入術(shù)后處理

介入術(shù)后給予患者護(hù)肝、營養(yǎng)支持、止吐、鎮(zhèn)痛等對癥治療3～5 d；酌情使用抗生素，靜脈應(yīng)用制酸藥3～5 d；對于介入治療后腫瘤壞死所致發(fā)熱，可用酚咖片或吲哚美辛等解熱藥物對癥退熱。

六、小結(jié)

綜上所述，洛鉑是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的第三代鉑類藥物，為我國肝癌患者提供了更好的治療選擇。目前的臨床資料顯示，洛鉑溶解度好、能形成穩(wěn)定的“油包藥”混懸顆粒、長時(shí)間放置不分層，是最適合TACE治療的鉑類制劑；并且TACE使用注射用洛鉑可顯著提高肝癌患者的生存期，同時(shí)并不明顯增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。但仍需多中心大樣本隨機(jī)對照臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)其在TACE治療中的安全性和有效性，專家委員會將隨著研究結(jié)果的不斷增多，適時(shí)更新本共識。

參與制定本共識的專家：中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院（單鴻），廣東省中醫(yī)院（常鋼），白求恩國際和平醫(yī)院（崔進(jìn)國），南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（顧建平），廣東廣州第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院（何曉峰），云南省腫瘤醫(yī)院（黃明），四川大學(xué)華西醫(yī)院（李肖），北京大學(xué)第三醫(yī)院（李選），廣東省人民醫(yī)院（陸驪工）上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（歐陽強(qiáng)），湖南省人民醫(yī)院（向華），天津市南開醫(yī)院（翟仁友），華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院（鄭傳勝），中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院(龐鵬飛)。

執(zhí)筆專家：單鴻、龐鵬飛

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2016-01-20)

(本文編輯：王劍鋒)

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.01.001

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