費菲

日前，國家中醫(yī)藥管理局循證中醫(yī)藥評價重點研究室主任、北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長兼循證醫(yī)學(xué)中心主任劉建平教授，向本刊記者介紹了循證中醫(yī)藥發(fā)展的歷史性機遇和面臨的眾多挑戰(zhàn)，并詳細(xì)闡述了循證醫(yī)學(xué)規(guī)范并推進中醫(yī)藥臨床科研的路徑和方法。

循證中醫(yī)藥，走到哪一步？

劉建平說，應(yīng)該將循證醫(yī)學(xué)的理念與方法應(yīng)用于中醫(yī)的臨床實踐和臨床研究。世界衛(wèi)生組織（WHO）倡導(dǎo)循證的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）國家補充與替代醫(yī)學(xué)中心（NCCAM）倡導(dǎo)隨機對照試驗，避免overuse（濫用）、underuse（使用不足），misuse（誤用）。眼下循證中醫(yī)藥正面臨三大挑戰(zhàn)：轉(zhuǎn)變觀念，接受新方法；方法學(xué)的培訓(xùn)與教育；循證技能的提高（5種技能）；對現(xiàn)有方法學(xué)的改進。

從中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的現(xiàn)狀來看，主要取得了4個方面的進步和發(fā)展。首先是中醫(yī)藥/研究生教材成系統(tǒng)出版。比如《循證醫(yī)學(xué)》《循證中醫(yī)》《循證中醫(yī)藥臨床研究方法》等教材相繼問世。其次，從學(xué)科的發(fā)展來看，教育部批準(zhǔn)中西醫(yī)結(jié)合循證醫(yī)學(xué)、國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)。同時，相關(guān)學(xué)會的發(fā)展也逐漸壯大，國內(nèi)已相繼成立了中國中西醫(yī)結(jié)合循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、中國醫(yī)師學(xué)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會等學(xué)會。研究機構(gòu)亦發(fā)展迅速，國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)了循證中醫(yī)藥臨床評價重點研究室、北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心等，天津、成都、蘭州、江西等地也成立了循證醫(yī)學(xué)中心。

循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)是基于人體試驗的研究結(jié)果，主要涵蓋病因、診斷、預(yù)防、治療、康復(fù)和預(yù)后等。循證醫(yī)學(xué)干預(yù)措施（如藥物治療）評價的證據(jù)分為五級，按論證強度和可靠性依次遞減。一級證據(jù)是按特定病種或特定療法，嚴(yán)格遵照納入或排除標(biāo)準(zhǔn)，對質(zhì)量可靠的隨機對照試驗（RCTs）作出系統(tǒng)評價（SR）或Meta分析；二級證據(jù)是單個的大樣本的隨機對照試驗。三級證據(jù)是非隨機有對照的臨床研究（CCTs）；四級證據(jù)是指沒有對照的病例系列研究；五級證據(jù)包括專家觀點、病例個案報告或傳統(tǒng)綜述。這些分級系統(tǒng)僅用于干預(yù)措施評價，而診斷性措施、病因和預(yù)后的證據(jù)分級則并不相同。

在這個五級證據(jù)分類的基礎(chǔ)上，牛津循證醫(yī)學(xué)中心進行了比較詳盡的證據(jù)分級，其中有一些新變化，比如在一級證據(jù)中增加了個案報告和病例系列。Ⅰa同質(zhì)性良好的隨機對照試驗的系統(tǒng)評價；Ⅰb可信區(qū)間狹窄的單個隨機對照試驗；Ⅰc全或無證據(jù)（比如外科領(lǐng)域不可能開展隨機對照試驗，但一種新療法對治療產(chǎn)生了革命性的進展，那么這種病例系列可作為一級證據(jù)）。在二級證據(jù)中增加了一個結(jié)局研究和生態(tài)學(xué)研究，即站在大數(shù)據(jù)和群體的角度，去觀察給予的治療措施與結(jié)局之間有無關(guān)聯(lián)性。Ⅱa同質(zhì)性好的隊列研究的系統(tǒng)評價；Ⅱb單個的隊列研究，或低質(zhì)量的隨機對照試驗，如失訪率>20%；Ⅱc結(jié)局研究（outcomeresearch）；生態(tài)學(xué)研究；Ⅲa同質(zhì)性良好的病例對照研究的系統(tǒng)評價；Ⅲb單個病例對照研究；Ⅲc單個病例對照研究；Ⅳ病例系列或低質(zhì)量的隊列和病例對照研究；Ⅴ未經(jīng)嚴(yán)格評價的專家觀點，生理或基礎(chǔ)研究。

循證中醫(yī)藥研究，如何開展？

劉建平教授表示，目前循證中醫(yī)藥研究進展仍較為緩慢，主要貢獻還在于規(guī)范中醫(yī)的臨床研究和臨床實踐，可從以下5個方面著手：系統(tǒng)梳理中醫(yī)藥優(yōu)勢領(lǐng)域；通過系統(tǒng)綜述（SR）來確定臨床相關(guān)、可回答的問題；選擇合理、適當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計；研討體現(xiàn)中醫(yī)特色診療優(yōu)勢的評價指標(biāo)體系；開展中醫(yī)醫(yī)療服務(wù)研究。

循證醫(yī)學(xué)用于療效評價的方法包括幾個環(huán)節(jié)：對證據(jù)進行二次加工，采用多種綜合的方法——Meta分析（MA），系統(tǒng)綜述（SR），衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）、臨床實踐指南（CPC）等；其次，對臨床問題開展干預(yù)措施效果評價——隨機對照試驗、隊列（結(jié)局）研究、病例系列（自身前后對照）研究；第三，當(dāng)我們有了指南和規(guī)范，但臨床實踐未必能按照規(guī)范執(zhí)行，怎么辦？對醫(yī)療實踐現(xiàn)狀進行評估——根據(jù)CPC進行稽查，以有效促進臨床實踐指南的推廣和應(yīng)用。

循證醫(yī)學(xué)如何規(guī)范中醫(yī)藥臨床科研？劉建平認(rèn)為主要從6個方面進行規(guī)范。一是提出臨床相關(guān)問題（基于經(jīng)驗、臨床觀察和系統(tǒng)綜述）；二是規(guī)范臨床試驗方案的撰寫，國際上已推出《規(guī)范臨床研究方案內(nèi)容》（SPIRIT2013），是一個臨床試驗方案必須報告的條目指引的系統(tǒng)建立和范圍；三是臨床試驗是前瞻性的，要把臨床試驗方案進行國際注冊（clinicaltrials.gov）；四是鼓勵發(fā)表臨床試驗方案（Trials，J Clinical Trials，BMJ Open），公開透明地報道臨床試驗的全過程；五是規(guī)范臨床試驗管理，建立數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會（DSMB）、數(shù)據(jù)管理委員會（DCC）等臨床研究機構(gòu)，同時建立標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP），規(guī)范臨床試驗方案的實施過程；六是規(guī)范臨床試驗報告（CONSORT&extensions to herbal medicineand acupuncture）的一些標(biāo)準(zhǔn)，包括中藥、針灸等報告規(guī)范。

劉建平指出，循證研究亦應(yīng)注重比較效果研究方法（CER）的應(yīng)用。美國醫(yī)學(xué)研究院（IOM）對CER的定義是：通過比較各種醫(yī)療措施的獲益和風(fēng)險來產(chǎn)生證據(jù)并綜合證據(jù)，用于預(yù)防、診斷、治療和檢測某一病證以改進醫(yī)療服務(wù)的研究。常用的CER方法有多種，包括系統(tǒng)綜述與薈萃分析；實用型隨機對照試驗；前瞻性隊列研究（含注冊研究）；病例對照研究；病例系列觀察；橫斷面調(diào)查研究。

中醫(yī)藥臨床研究的方法學(xué)，遭遇挑戰(zhàn)？

爭論之一：中醫(yī)藥療效，有無安慰劑效應(yīng)？

首先就是國際上爭議較大的關(guān)于中醫(yī)藥療效是否存在安慰劑效應(yīng)。所以我們要設(shè)立一個安慰劑對照來查證中醫(yī)藥不僅有安慰劑效應(yīng)，還具有特異性療效。其中最重要的是提出什么問題，設(shè)置什么樣的對照，來回答是效力（efficacy）還是效果（effectiveness）的問題。在錯誤的試驗設(shè)計中，由于選擇研究對象和設(shè)置對照不適當(dāng)，就有可能得出假陰性或假陽性的結(jié)果。

安慰劑效應(yīng)在西藥中是非常明顯的，安慰劑效應(yīng)的特征具有復(fù)雜的構(gòu)成：包括醫(yī)生的提示或期望、疾病的自然病程、患者的期望、就醫(yī)的環(huán)境（氛圍）以及醫(yī)患關(guān)系等。比如西米替汀治療潰瘍病在不同對象和研究場所獲得的療效，在安慰劑效應(yīng)中波動非常大，但這個藥物本身的有效率很穩(wěn)定，達到了70%左右。因此，在研究領(lǐng)域中如何探討那些影響療效的因素也是需要我們考慮的問題。

安慰劑效應(yīng)存在明顯的個體差異：從研究的角度不希望出現(xiàn)，但它是不可預(yù)測的，難以控制的。西方醫(yī)學(xué)界有一個說法：醫(yī)生就是行走著的安慰劑（Doctor isa"walking placebo"）。

當(dāng)然，隨機對照試驗也有其局限性，比如嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用，其研究對象不能代表全部患病群體；如果患者對治療的選擇有一定的傾向性，此時選擇隨機分配會違背倫理性原則；巨大的研究經(jīng)費投入，研究周期較長；不一定適用于“復(fù)雜性”干預(yù)（個體化治療）的評價，比如辨證論治的治療措施，或是中西醫(yī)結(jié)合的治療原則；接受隨機分配的對象與沒有接受隨機分配對象的治療效應(yīng)存在較大差異，說明研究環(huán)境和真實世界是有差異的；不適于評價干預(yù)措施的副作用。

爭議之二：隨機對照試驗的前提和類型

20世紀(jì)30年代，西方醫(yī)學(xué)界即強調(diào)隨機對照試驗的前提一一“不確定性”原則，適用于探討特異效果（specific effect，efficacy），即是說，醫(yī)生對于提供的治療措施并無把握，不知道試驗組和對照組哪種治療措施更好，只有在這種情況下開展隨機對照試驗才是符合醫(yī)學(xué)倫理的原則。

針對這一問題，過去10年已經(jīng)衍生出幾種改良后的隨機對照試驗，常見類型有4種（BMJ2005，330：88）：一是實用性隨機對照試驗（pragmatic trial），設(shè)定了寬松的納入標(biāo)準(zhǔn)，盡量與臨床實際相符，采取綜合性的干預(yù)措施，結(jié)局評價指標(biāo)簡單、易測，更多是反映臨床相關(guān)結(jié)局；二是分層隨機分組，分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型；三是單病例隨機對照試驗（n of l trial）；集團隨機試驗（cluster trial），比如SARS治療；四是以專業(yè)技能為基礎(chǔ)的隨機對照試驗（expertise-based RCT）。

1996年，中國臺灣地區(qū)的研究者報告了其開展的一個很好的辯證分型隨機雙盲安慰劑對照試驗（Hsieh，Pediatr Allergy Immunol 1996，7：130～140），中醫(yī)師將入組的310例哮喘患者分成3種不同的證型：第一組腎氣虛，第二組脾氣虛，第三組腎脾虛；且有安慰劑的對照試驗，每組患兒隨機分配接受相應(yīng)的中藥或安慰劑治療共6個月。結(jié)局測量采用癥狀記分、藥物記分、呼出氣流峰值、免疫功能改變（淋巴細(xì)胞亞群分布、體內(nèi)外淋巴因子和炎癥介質(zhì)測定）；且結(jié)局由3組人群來進行測量，一組是患兒家長，一組是西醫(yī)醫(yī)師，一組是中醫(yī)醫(yī)師。

從過敏專科醫(yī)生（西醫(yī)）評價來看，1組安慰劑的療效為50%，中藥療效為85%；2組安慰劑的療效為40%，中藥療效為75%；3組安慰劑療效為40%，中藥療效為70%。中醫(yī)師的評價認(rèn)為：1組安慰劑的療效為50%，中藥療效為85%；2組安慰劑的療效為50%，中藥療效為80%；3組安慰劑療效為40%，中藥療效為75%。患兒父母的評價認(rèn)為：1組安慰劑的療效為55%，中藥療效為90%；2組安慰劑的療效為50%，中藥療效為85%；3組安慰劑療效為50%，中藥療效為80%。三組評價的一致性結(jié)果顯示，中藥有效且明顯優(yōu)于安慰劑對照。該試驗也提示我們，應(yīng)該把中醫(yī)辨證納入試驗設(shè)計中，以體現(xiàn)中醫(yī)的特點。

然而，以建立統(tǒng)計學(xué)因果關(guān)聯(lián)為主導(dǎo)的研究模式存在一定的局限性。中醫(yī)的起源具有悠久博大的文化背景和哲學(xué)觀，患者文化價值觀念對治療選擇的偏愛，中醫(yī)具有“辨證論治”整體調(diào)理的干預(yù)手段，且中醫(yī)的人文特征包含情志調(diào)理、生活方式干預(yù)、建立良好的醫(yī)患關(guān)系。這些豐富的內(nèi)涵單用一個隨機對照試驗，難以作出客觀公正的評價。

“古代‘盲人摸象的故事中，4個盲人從不同角度對大象作出了不同的評價，對于患者、醫(yī)療、對于健康的結(jié)局，應(yīng)從社會學(xué)的角度做出深入的研究和探討。我曾經(jīng)出版了一本專著《循證中醫(yī)藥定性研究方法學(xué)》，全部借鑒社會學(xué)的研究方法來解釋中醫(yī)藥相關(guān)的問題和現(xiàn)象?！眲⒔ㄆ浇淌诒硎?。定性研究（qualitative research）在中醫(yī)臨床研究中的應(yīng)用，可借鑒的研究方法包括：問卷調(diào)查、個體訪談、焦點組訪談、深度訪談和案例研究。適用于了解患者使用中醫(yī)藥治療的體會、經(jīng)驗、態(tài)度、知識、期望/選擇；醫(yī)生、研究人員的觀點和態(tài)度；干預(yù)措施實行的障礙。

西醫(yī)臨床防治研究的模式就是從實驗室到病床（Bench to Bedside）的一個過程，步驟是：首先提出假說，開展基礎(chǔ)研究尋求理論根據(jù)；其次是體外實驗，細(xì)胞研究，開展整體的動物實驗，進行安全性評價；再次才是開展人體研究。而人體研究先是觀察性研究、小樣本隨機試驗，然后是開展Ⅰ至Ⅳ期的臨床研究。具體來說，觀察性研究提出假說，為進行試驗性研究提供依據(jù)；然后開展屬于初步和探索性研究的小樣本隨機試驗，為大樣本研究提供證據(jù)；大樣本隨機試驗則是結(jié)論性臨床試驗，幫助臨床決策，提供可靠證據(jù)；而多個隨機試驗的系統(tǒng)評價則是最佳證據(jù)。

臨床使用主要注重經(jīng)驗積累、歷史性驗證；進行觀察性研究，包括個案、病例系列，對比研究，獲得療效及安全性初步證據(jù)。臨床試驗驗證療效和安全性的排序則是Ⅳ期>Ⅲ期>Ⅱ期>Ⅰ期?；A(chǔ)研究的過程是：鑒定有效成分，提出作用假設(shè)；開展動物實驗，研究作用機制；發(fā)展和完善理論。

以上這些是經(jīng)典的西醫(yī)診療方案的研究模式，但中醫(yī)遵照這一模式開展研究可能會存在很大的問題，因此中醫(yī)應(yīng)該采用倒序的研究模式，從臨床實踐開始，而不是從實驗室研究開始。我們應(yīng)該從幾千年前《黃帝內(nèi)經(jīng)》積累至今的經(jīng)驗和歷史教訓(xùn)出發(fā)，逐漸進行大樣本的臨床實踐和觀察，產(chǎn)生個案病例系列，然后進行一定的對比研究得到證據(jù)。