沙巍

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·主編寄語(yǔ)·

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在結(jié)核病防治領(lǐng)域的應(yīng)用與展望

沙巍

2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文演講中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”(precision medicine initiative)，并受到全世界的廣泛關(guān)注。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)本質(zhì)上是通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病產(chǎn)生的原因和治療的靶點(diǎn)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精確治療的目的[1]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的深入標(biāo)志著醫(yī)學(xué)步入了一個(gè)新的時(shí)代。

一、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵及實(shí)施路徑

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”并非一個(gè)全新的概念，既往“個(gè)體化治療”和“靶向治療”均涵蓋了一部分精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)容。100年前開展的根據(jù)患者血型制定不同輸血方案的做法就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最早的實(shí)施案例，而針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變的EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼，是肺腺癌治療中具有里程碑意義的靶向治療藥物。相對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性治療，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)具有精準(zhǔn)性和便捷性，可以將預(yù)防和診療均集中于那些能夠真正收到效果的患者身上，因而避免了無(wú)用或者過(guò)度的診療行為所導(dǎo)致的醫(yī)療資源的浪費(fèi)。但是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)又不完全等同于個(gè)體化治療，它并不是指為某一位特定的患者開發(fā)特定的藥物和醫(yī)療設(shè)備，而是通過(guò)建立一個(gè)龐大的患者醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)信息庫(kù)，由研究人員通過(guò)分析和比對(duì)患者信息與數(shù)據(jù)庫(kù)里的信息，進(jìn)一步了解疾病的根本病因，從而開發(fā)針對(duì)特定患者群體的干預(yù)方法。

因此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施必須是以大樣本的數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)，包括將臨床信息、患者表型與基因、蛋白質(zhì)譜等所有數(shù)據(jù)進(jìn)行整合。隨著二代測(cè)序技術(shù)和高通量組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，這一龐大工程的實(shí)現(xiàn)并非“天方夜譚”。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的難點(diǎn)在于對(duì)所獲得的大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比對(duì)，甄別同種疾病中具有不同特質(zhì)的疾病亞型，給予已知的、標(biāo)準(zhǔn)化的、被證明有效的干預(yù)措施。簡(jiǎn)而言之，精準(zhǔn)醫(yī)療的核心目標(biāo)是針對(duì)合適的人群，在合適的時(shí)機(jī)給予合適藥物劑量的精確的治療[2]。

美國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的首要目標(biāo)是腫瘤，其次是糖尿病等非感染性疾病，但是在感染性疾病領(lǐng)域，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究已廣泛開展并取得初步成效[3-4]。

二、結(jié)核病的個(gè)體化診療模式的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)

傳統(tǒng)的個(gè)體化診療始終貫穿在結(jié)核病診治的過(guò)程中。最經(jīng)典的例子便是對(duì)Mtb進(jìn)行藥物敏感性測(cè)定，以確定宿主是否感染了有耐藥性的菌株。Mtb的野生菌株對(duì)一線抗結(jié)核藥物敏感，因此在既往很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，并不推薦對(duì)初治結(jié)核病進(jìn)行常規(guī)藥物敏感性檢測(cè)[5]。然而，隨著耐藥結(jié)核病的流行，初治耐藥、耐多藥甚至廣泛耐藥患者并不罕見，因此，有必要在條件允許的區(qū)域，對(duì)所有結(jié)核病患者均進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)。傳統(tǒng)的藥敏試驗(yàn)是通過(guò)體外含藥培養(yǎng)基進(jìn)行的表型檢測(cè)。隨著對(duì)Mtb基因點(diǎn)突變導(dǎo)致耐藥機(jī)制的明確，基因型檢測(cè)Mtb的耐藥性較表型更為精確，尤其是發(fā)現(xiàn)不同的突變位點(diǎn)導(dǎo)致耐藥性存在差異[6]，或者可以預(yù)測(cè)對(duì)同類或者不同類藥物的交叉耐藥性[7]。分子生物學(xué)診斷技術(shù)(如Xpert Mtb/RIF、GenoType?MTBDRplus和GenoType?MTBDRsl等耐藥基因診斷技術(shù))的臨床應(yīng)用，大大縮短了培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)所需要的時(shí)間，是個(gè)體化方案實(shí)施的重要依據(jù)。

雖然結(jié)核病的化學(xué)治療是以標(biāo)準(zhǔn)化方案為主，并且對(duì)于初治結(jié)核病患者的治愈率在90%以上；然而，由于患者存在個(gè)體差異，個(gè)體化的方案是標(biāo)準(zhǔn)化方案的必要補(bǔ)充。所謂結(jié)核病個(gè)體化治療是指在患者充分的用藥史、細(xì)菌耐藥性檢測(cè)、患者的體質(zhì)及用藥反應(yīng)等正確評(píng)估的基礎(chǔ)上，為患者制定的合理的個(gè)體化治療方案，包括改變或調(diào)整抗結(jié)核藥物的種類、數(shù)量、用藥途徑及延長(zhǎng)治療療程等。對(duì)不同患者群體(老年人、孕婦、兒童和HIV患者)、不同基線狀態(tài)(肝、腎功能不全等)及治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)(藥物過(guò)敏、藥物性肝損傷等)均有個(gè)體化方案的調(diào)整原則和建議。個(gè)體化方案的實(shí)施可保證治療的合理性、有效性和安全性，從而提高特殊人群結(jié)核病的治愈率，降低死亡率和耐藥的發(fā)生。

三、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在結(jié)核病診治中的應(yīng)用及其前景

Mtb侵入人體后發(fā)病是由于病原與宿主之間復(fù)雜的免疫反應(yīng)所導(dǎo)致。Mtb感染后宿主不同的臨床結(jié)局說(shuō)明必然有免疫系統(tǒng)、包括天然免疫和獲得性免疫的遺傳學(xué)差異存在。此外，在治療過(guò)程中對(duì)化療療效的差異和對(duì)藥物不良反應(yīng)的差異亦表明存在群體的異質(zhì)性。這也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在結(jié)核病診治領(lǐng)域中所要揭示的機(jī)制問(wèn)題，并要尋求解決方案。

1.Mtb易感性：越來(lái)越多的研究證實(shí)，個(gè)體對(duì)Mtb易感性或抗性的差異與宿主的某些基因相關(guān)，其中較為明確的有：(1)人類自然抵抗相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白l(NRAMPl)：NRAMPl蛋白重要功能之一是通過(guò)吞噬體膜泵出二價(jià)陽(yáng)離子NRAMP1Fe2+，而Fe2+含量影響Mtb在吞噬體內(nèi)生長(zhǎng)，NRAMPl基因3′UTR、INT4、D543N位點(diǎn)的基因多態(tài)性與人類Mtb易感性相關(guān)。(2)維生素D受體(VDR)：維生素D以活性形式與VDR結(jié)合后，發(fā)揮其協(xié)助單核巨噬細(xì)胞抑制Mtb胞內(nèi)生長(zhǎng)的作用，對(duì)于VDR的多態(tài)性與Mtb易感性的相關(guān)研究主要集中在FokⅠ(rsl0735810)、BsmⅠ(rsl54410)、ApaⅠ和TaqⅠ等4個(gè)位點(diǎn)，并在不同人種中發(fā)現(xiàn)不同基因的多態(tài)性與Mtb易感性相關(guān)。(3)人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因：HLA分子是效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別抗原過(guò)程的必要分子，是獲得性免疫過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，三類HLA基因區(qū)多態(tài)性與Mtb易感性的關(guān)系國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，以Ⅱ類基因區(qū)(也稱HLA-D區(qū))為多。雖然不同人種群體間研究結(jié)果不盡一致，但是多個(gè)研究均發(fā)現(xiàn)HLA-DR2和DRB1*15與Mtb易感性相關(guān)。(4)Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)家族：TLR識(shí)別并結(jié)合Mtb抗原，募集接頭蛋白經(jīng)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是人類天然免疫的有效組成。TLR2、TLR4和TLR9基因的多態(tài)性均有報(bào)道與Mtb易感性有關(guān)。(5)甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)基因：屬于Ca2+依賴型凝集素家族，可作為調(diào)理素促進(jìn)吞噬細(xì)胞的功能，并有增強(qiáng)補(bǔ)體作用。MBP和MBP-52突變型等位基因、MBP-52基因位點(diǎn)C/T突變、MBP-54基因位點(diǎn)G/A突變均可能與肺結(jié)核發(fā)病相關(guān)[8-10]。

雖然從目前的研究結(jié)果來(lái)看，人類肺結(jié)核易感性與基因多態(tài)性相關(guān)， 但不同種族間這種關(guān)聯(lián)性存在差異，而且此種關(guān)聯(lián)在Mtb感染、發(fā)病過(guò)程中所起的作用和所占的地位尚不明確，使得有效的干預(yù)機(jī)制難以確定。隨著全基因組測(cè)序(WGS)、全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)、全外顯子測(cè)序(WES)和全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序(WTS)等技術(shù)的成熟，確定Mtb易感性的高特異性遺傳學(xué)指標(biāo)，對(duì)高危人群進(jìn)行篩查，并在早期予以針對(duì)性的干預(yù)措施，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在結(jié)核病預(yù)防領(lǐng)域中的重要任務(wù)。

2.建立結(jié)核病的生物標(biāo)識(shí)分子庫(kù)：Mtb感染機(jī)體后，無(wú)論是細(xì)菌生存和繁殖，還是機(jī)體免疫系統(tǒng)的防御過(guò)程，都可能產(chǎn)生一系列的生物學(xué)代謝產(chǎn)物。建立生物標(biāo)記庫(kù)，對(duì)這些產(chǎn)物進(jìn)行系統(tǒng)的甄別，有可能會(huì)發(fā)現(xiàn)可作為疫苗的抗原、Mtb潛伏感染(LTBI)或者活動(dòng)性結(jié)核病早期并具有高度特異性的診斷指標(biāo)、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后評(píng)定的指標(biāo)，抑或是評(píng)定療效的預(yù)測(cè)因子；后者亦是縮短療程的重要標(biāo)準(zhǔn)。

免疫應(yīng)答效應(yīng)分子作為新的標(biāo)志物在抗結(jié)核化療療效上的提示作用越來(lái)越受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，有效的抗結(jié)核治療可以引起抗早期分泌靶蛋白6(ESAT-6)和抗Rv2626c抗體的下降，同時(shí)引起抗LAM和抗Rv0934的抗體的升高，但敏感度和特異度有限[11]。烏干達(dá)的一項(xiàng)對(duì)LTBI患者采用異煙肼預(yù)防性治療的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于未干預(yù)組，干預(yù)組在治療過(guò)程中γ-干擾素(IFN-γ)和血清中抗濾液蛋白10(CFP-10)的抗體逐漸降低，提示這兩種生物學(xué)分子可作為L(zhǎng)TBI患者治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。血管和淋巴管增生并形成肉芽腫是Mtb感染的重要特征[12]。研究者通過(guò)對(duì)患者血液中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的檢測(cè)，觀察其與結(jié)核病的嚴(yán)重程度和荷菌量是否相關(guān)，結(jié)果顯示，肺結(jié)核組的VEGF-A、VEGF-C 及VEGF-R2水平明顯高于潛伏感染組及非結(jié)核組。肺結(jié)核組中，雙側(cè)病灶及空洞病灶患者的VEGF-A、VEGF-C和VEGF-R2水平明顯增高，在有效的抗結(jié)核藥物治療后，所有患者VEGF的水平均明顯降低。說(shuō)明VEGF可作為監(jiān)測(cè)肺結(jié)核嚴(yán)重程度、細(xì)菌負(fù)荷和評(píng)價(jià)抗結(jié)核治療療效的有效生物標(biāo)志物[13]。英國(guó)學(xué)者對(duì)比了初治后復(fù)發(fā)患者和痊愈患者的相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)668個(gè)基因表達(dá)有差異，其中與細(xì)胞毒相關(guān)的基因如穿孔素、顆粒溶素和fas配體等在復(fù)發(fā)患者中高度表達(dá)，提示這些因子可以作為預(yù)測(cè)結(jié)核病復(fù)發(fā)的生物學(xué)分子標(biāo)志物[14]。

目前，有數(shù)個(gè)國(guó)家已開始著手建立結(jié)核病的生物標(biāo)識(shí)分子庫(kù)[15]。例如，英國(guó)的結(jié)核病免疫研究組，收集的標(biāo)本包括患者的血液、尿液、痰液、各種體液和各種活檢標(biāo)本甚至骨髓標(biāo)本，試圖在大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出與結(jié)核病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的特異性生物標(biāo)識(shí)。除了免疫學(xué)方法，新型學(xué)科代謝組學(xué)方法，如液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)和磁共振分子成像還可以用于篩選患者治療過(guò)程中的代謝產(chǎn)物，評(píng)估疾病的臨床病程、患者的預(yù)后或者藥物的療效等。利用這些生物學(xué)標(biāo)識(shí)來(lái)進(jìn)行個(gè)體的評(píng)估，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診療的目的。

3.藥物遺傳學(xué)對(duì)藥物不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)：在群體中，不同個(gè)體對(duì)某一藥物可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這種現(xiàn)象稱為個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性(idiosyncracy)。特應(yīng)性產(chǎn)生的原因相當(dāng)一部分取決于個(gè)體的遺傳背景。遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)實(shí)質(zhì)上就是遺傳缺陷對(duì)藥物在機(jī)體內(nèi)代謝過(guò)程或?qū)λ幬镄?yīng)的影響。例如，漢族人群服用卡馬西平出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)與HLA-B*1502等位基因明顯相關(guān)[16]；攜帶HLA-B*5701的患者使用阿巴卡韋更易發(fā)生致命的過(guò)敏反應(yīng)[17]。采用藥物遺傳學(xué)研究可以對(duì)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)，前提必須是在大樣本人群中獲得大量的遺傳信息和藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

在抗結(jié)核藥物治療的過(guò)程中，由于藥物的不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的情況并不少見。最常見的是藥物性肝損傷和過(guò)敏反應(yīng)，而研究較多的是N-乙?；D(zhuǎn)移酶2(NAT2)[18]。人NAT2等位基因與快乙?；吐阴；嘘P(guān)，其中慢乙?；蛐洼^快乙?；蛐桶l(fā)生肝毒性的率為高，中國(guó)人群中NAT2*6A基因型發(fā)生肝損傷的頻率最高[19]。日本學(xué)者對(duì)初治的肺結(jié)核患者用藥前常規(guī)進(jìn)行NAT2基因型檢測(cè)，并根據(jù)基因型的結(jié)果設(shè)定異煙肼劑量，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較常規(guī)劑量組發(fā)生異煙肼所致肝損傷的率或治療的中斷率均較低[20]。這是一項(xiàng)采用藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)精準(zhǔn)化療的典型的臨床研究，而且取得了非常好的效果，提示采用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)臨床治療及藥物監(jiān)測(cè)的可行性。

抗結(jié)核藥物除可致肝損傷以外，常見的不良反應(yīng)還有藥物的超敏反應(yīng)。但是目前是否與基因多態(tài)性相關(guān)尚不明確，而且對(duì)于利福平和吡嗪酰胺導(dǎo)致的藥物性肝損傷的機(jī)制研究遠(yuǎn)不及對(duì)異煙肼肝損傷機(jī)制研究深入。如何預(yù)測(cè)這些不良反應(yīng)是將來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要任務(wù)之一。

4.宿主導(dǎo)向的治療(host-directed therapy，HDT)：HDT是屬于抗結(jié)核治療范疇中非常新的一種治療方法，它將結(jié)核病的治療從針對(duì)細(xì)菌轉(zhuǎn)變成針對(duì)宿主的靶蛋白，通過(guò)對(duì)宿主對(duì)抗胞內(nèi)細(xì)菌的免疫通路的調(diào)控，影響炎癥反應(yīng)和免疫致病機(jī)制，從而抑制Mtb的感染和感染后的發(fā)病[21-22]。這種全新的治療理念甚至可以被認(rèn)為是繼20世紀(jì)初結(jié)核病化學(xué)治療實(shí)施以來(lái)的又一個(gè)重大突破，在耐藥結(jié)核病流行、抗結(jié)核新藥匱乏的時(shí)代具有里程碑意義。

目前，已有一系列具有HDT作用的藥物或化合物在臨床前或者臨床試驗(yàn)階段，包括增強(qiáng)巨噬細(xì)胞及效應(yīng)細(xì)胞功能的藥物，以及降低炎癥反應(yīng)、減少肺組織損傷的藥物。典型例子包括：(1)二甲雙胍[23]：體外研究顯示二甲雙胍可以促進(jìn)吞噬溶酶體的融合，增強(qiáng)線粒體活性氧的產(chǎn)生而抑制Mtb的生長(zhǎng)；動(dòng)物研究的結(jié)果顯示，二甲雙胍可以明顯降低結(jié)核小鼠模型的肺損傷和荷菌量。(2)齊留通(Zileuton)[24]：原是用于治療哮喘的白三烯抑制劑，通過(guò)降低Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，降低局部的炎癥反應(yīng)，減少肺組織損傷，適用于Mtb感染后機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生高水平Ⅰ型干擾素的患者群體。(3)磷酸二酯酶同工酶4(PDE4)抑制劑[25]：可抑制腫瘤壞死因子和其他一些前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在動(dòng)物試驗(yàn)中，PDE4聯(lián)合異煙肼治療小鼠和家兔結(jié)核，可減少組織壞死、纖維化、肉芽腫數(shù)量和大小及Mtb的荷菌量。(4)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[26]：貝伐單抗治療可使家兔的結(jié)核肉芽腫中血管分布的范圍及數(shù)量發(fā)生變化，并使其趨向正?；⒖商岣呓Y(jié)核性肉芽腫對(duì)小分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，改善結(jié)核性肉芽腫內(nèi)氧合作用。

HDT的候選藥物種類目前已達(dá)10余種，前期研究所發(fā)現(xiàn)的較為肯定的效果令人振奮，聯(lián)合化學(xué)治療可以縮短療程，提高耐藥結(jié)核病的治愈率。因此，可以將之視為結(jié)核病防治領(lǐng)域的“靶向治療”。雖然目前的研究結(jié)果還局限于動(dòng)物及小樣本的臨床研究，但其中許多候選藥物屬于上市藥物，開展大樣本的臨床研究并非遙不可及。

綜上所述，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在結(jié)核病防治領(lǐng)域中的應(yīng)用尚處于起步階段，與腫瘤防治領(lǐng)域相比，尚缺乏足夠的前期大數(shù)據(jù)的研究結(jié)果支撐。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的長(zhǎng)期目標(biāo)是通過(guò)全球科學(xué)家的協(xié)作和努力，開發(fā)創(chuàng)造性的新方法來(lái)檢測(cè)、測(cè)量和分析大量的生物醫(yī)學(xué)信息，并將成果覆蓋到所有的衛(wèi)生健康領(lǐng)域。以此推斷，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將極大地推動(dòng)結(jié)核病基礎(chǔ)和臨床研究的發(fā)展，為人類最終戰(zhàn)勝“白色瘟疫”提供有利的“武器”。

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(本文編輯：李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.03.001

200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心 上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

沙巍，Email：shfksw@126.com

2016-02-17)