徐靜　胡明冬　劉曦　李琦　王建春　秦浙學(xué)

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臨床診斷肺靜脈閉塞病一例及文獻復(fù)習(xí)

徐靜1胡明冬1劉曦2李琦1王建春1秦浙學(xué)2

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 呼吸內(nèi)科1、心血管內(nèi)科2

【關(guān)鍵詞】肺；肺動脈高壓；肺靜脈閉塞

肺靜脈閉塞病(pulmonary venoocclusive disease, PVOD)在臨床上較為罕見，據(jù)法國的注冊數(shù)據(jù)人群發(fā)病率為0.1～0.2/100萬人，易被誤診及漏診，但實際發(fā)病率可能高于該數(shù)據(jù)。目前我國公開文獻報道的病例數(shù)小于10例。PVOD是一種以肺動脈高壓為表現(xiàn)，肺毛細血管后微靜脈或小靜脈出現(xiàn)閉塞的疾病。該病明確診斷需要通過病理活檢，但患者發(fā)病時病情往往較重，肺活檢風(fēng)險較高而使確診率下降。臨床上，一般通過患者胸部高分辨CT，肺功能、血氣、右心導(dǎo)管、支氣管肺泡灌洗等檢查作出臨床診斷。

現(xiàn)介紹我院臨床診斷的PVOD 1例，并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，以提高臨床對PVOD的識別，降低誤診率。

臨床資料

患者，女性，17歲，因“進行性勞力性氣促2年，加重3月”入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)體力活動后(如跑步、提重物)胸悶、氣促、咳嗽，休息數(shù)分鐘癥狀可逐漸緩解，初未在意，后癥狀逐漸加重，嚴(yán)重時出現(xiàn)呼吸困難，先后在當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院就診，予以“抗感染、止咳、強心、利尿”等治療后癥狀時輕時重。3月前開始出現(xiàn)夜間陣發(fā)性呼吸困難，外院胸部CT提示：雙肺氣腫，雙肺散在透光度減低，見磨玻璃影。肺功能檢查提示通氣功能正常，支氣管舒張試驗陰性。心臟超聲：三尖瓣輕度反流，肺動脈高壓形成，估算肺動脈壓51 mmHg。1 d前患者因呼吸困難持續(xù)不緩解，藥物治療無效，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予氣管插管后轉(zhuǎn)入我院ICU。既往體質(zhì)一般，月經(jīng)史、家族史無特殊。體格檢查：體溫38.6 ℃，脈搏133次/min，呼吸24次/min，血壓122/90 mmHg。嗜睡(舒芬太尼鎮(zhèn)靜),氣管插管術(shù)后，頭顱五官、皮膚及黏膜未見異常。淋巴結(jié)未捫及腫大?？诖綗o發(fā)紺，頸靜脈充盈，頸靜脈回流征陽性。雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕啰音。心律齊，P2>A2，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。其余查體未見異常。

輔助檢查：血氣分析(氧濃度60%)：pH 7.30，PaCO233.80 mmHg，PaO2105.40 mmHg，SaO297.9%，氧合指數(shù)175 mmHg。胸部CT：雙肺多發(fā)絮狀、斑片狀密度增高影。肺功能檢查：通氣功能正常，支氣管舒張試驗陰性。心電圖：竇性心動過速，電軸右偏，ST-T改變。心臟彩超：右房、右室增大，右室流出道及肺動脈增寬，重度肺動脈高壓，三尖瓣輕度反流，肺動脈瓣局限性反流，壓差65 mmHg，心內(nèi)未見分流，左室舒張功能減退不除外。肝功：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)2 540 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)3 417 IU/L。

入院診斷：1. 肺動脈高壓？2. 重癥肺炎？3. Ⅰ型呼吸衰竭 4.右心功能不全？5. 肝功能不全；6. 代謝性酸中毒治療及預(yù)后：入科后予以有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，抗感染、營養(yǎng)心肌、舒張支氣管平滑肌、強心利尿、保肝等治療，癥狀逐漸緩解，第3天拔除氣管導(dǎo)管，無創(chuàng)呼吸機序貫治療。床旁復(fù)查心臟超聲提示右房、右室增大，二尖瓣、三尖瓣均可見少量反流信號，壓差34 mmHg。胸片提示雙肺多發(fā)斑片影較前有所吸收。肺通氣和肺灌注顯像未見明顯異常。超聲：右側(cè)胸腔積液，肝膽脾、雙腎二維彩色多普勒超聲未見異常?？购丝贵w譜、風(fēng)濕系列、抗心磷脂膽堿陰性。下肢血管超聲未見異常。因病情好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)至普通病房，9 d后因病情再次加重，出現(xiàn)氣促、端坐呼吸，咳大量粉紅色泡沫樣樣痰，心率加快，繼而出現(xiàn)意識障礙，血氧飽和度、血壓、心率進行性下降，立即予以氣管插管，有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，心肺腦復(fù)蘇，糾酸、強心、護胃及纖支鏡下等治療(吸出淡紅色水樣分泌物共計200 ml，)病情一度有好轉(zhuǎn)，持續(xù)搶救，2 h后心率、血氧飽和度再次下降，經(jīng)搶救無效死亡。

討　　論

PVOD是一種少見、惡性的肺動脈高壓病，約占肺動脈高壓的5%～10%，據(jù)此推斷其人群發(fā)病率(0.1～0.2)/100萬人，因易被誤診為特發(fā)性肺動脈高壓，其實際發(fā)生率可能較此更高[1]。PVOD較特發(fā)性肺動脈高壓惡性度更高，其1年死亡率高達72%[2]。上海市肺科醫(yī)院統(tǒng)計了5例PVOD患者，其中4例均在確診后2年內(nèi)死亡，另有1例隨訪5月，但后續(xù)隨訪結(jié)果不明。

PVOD發(fā)生可能與肺微靜脈內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)，但具體發(fā)病機制不詳。PVOD主要病理改變累及肺毛細血管后微靜脈、小靜脈，其病理特征是出現(xiàn)內(nèi)膜增厚、中膜彈力纖維增厚、纖維組織增生，進而出現(xiàn)管腔狹窄、管腔梗阻；引起肺小靜脈廣泛狹窄及閉塞，肺動脈壓力增高。

PVOD的確切病因尚不清楚，但已發(fā)現(xiàn)多種致病因素。已知煙草暴露率在PVOD患者中較高[3-4]。 其它因素包括感染尤其是HIV[5]、腫瘤[6]、化學(xué)毒物、放化療、自身免疫性疾病、結(jié)締組織疾病、血栓栓塞癥，器官移植等[7]。部分患者出現(xiàn)骨形成蛋白BMPR2突變或SMAD4突變，提示遺傳因素同樣可能參與PVOD發(fā)生[8]；新近研究發(fā)現(xiàn)EIF2AK4突變也同樣參與PVOD的發(fā)生[9]。

PVOD因臨床表現(xiàn)和特發(fā)性肺動脈高壓相似。其發(fā)病至被診斷時間差異較大，在成人平均時間為49個月[10]，而兒童則為21個月[11]。其主要臨床表現(xiàn)為進行性加重的勞力性呼吸困難及活動耐力下降，可伴有胸痛、咳嗽、暈厥、咯血、杵狀指及胸腔積液；勞力性暈厥也可發(fā)生[11]。隨著病情進展可出現(xiàn)右心衰相關(guān)癥狀及體征。查體可見心臟P2音亢進和收縮期三尖瓣反流雜音等肺動脈壓增高等體征，肺部可有濕啰音[2]。

血流動力學(xué)檢測有助于PVOD診斷。肺毛細血管楔壓測量的為肺小動脈，反映的是肺大靜脈壓力和左心房壓力。而PVOD為毛細血管后阻塞，導(dǎo)致毛細血管壓力升高，但沒有使PCWP增加。因此，PVOD患者肺毛細血管楔壓(PCWP)正?；蛘咂蚚12]，可鑒別繼發(fā)于大的肺靜脈阻塞或狹窄、左心房相關(guān)肺動脈高壓。

影像學(xué)檢查尤其是胸部高分辨CT有助于PVOD診斷。胸部高分辨CT典型特征為:小葉中央型磨玻璃影，小葉間隔線增粗，縱膈淋巴結(jié)腫大[13]。有研究表明，有2種或全部上述胸部CT表現(xiàn)，診斷PVOD的敏感性為75%和84%[4]。需要指出的是，PVOD可以沒有上述任何胸部HRCT表現(xiàn)。超聲心動圖有助于初步判斷動脈性肺動脈高壓(PAH)患者，評估三尖瓣反流及測定肺動脈高壓，臨床中常以肺動脈壓力大于35 mmHg或40 mmHg來確定PAH。肺功能檢測有助于評估患者病情，但PVOD因彌漫性肺泡內(nèi)滲出，而較特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)氧分壓更低。

肺活檢是確診PVOD的金標(biāo)準(zhǔn)。肺穿刺活檢或外科活檢風(fēng)險均較高，尤其是患者往往有重度肺動脈高壓及右心衰時，故而臨床實踐中活檢比例較低。通常，診斷需要結(jié)合病史、血流動力學(xué)、心臟超聲、胸部HRCT，然后進行臨床診斷。由于多數(shù)PVOD患者行肺活檢風(fēng)險較高，因此，近年來，針對該病的無創(chuàng)新診斷方法也在不斷研究中。根據(jù)患者常由于肺泡出血，采用支氣管鏡肺泡灌洗，發(fā)現(xiàn)在PVOD患者中含鐵血黃素巨噬細胞百分比增高[14]；在PVOD患者痰液中也發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素巨噬細胞百分比較其他種類肺動脈高壓增高[15]。這些研究結(jié)果提示，痰液或支氣管灌洗液含鐵血黃素巨噬細胞比例增高，可能對PVOD的診斷有一定的提示意義。

本例患者已明確患有肺動脈高壓，形成原因不能明確，根據(jù)《2010年中國肺高血壓診治指南》[16]，從肺動脈高壓形成原因來分析: ①左心相關(guān)性肺動脈高壓：患者心臟彩色超聲無異常，可以排除；②慢性血栓栓塞性肺動脈高壓：患者肺通氣灌注掃描正常，下肢血管超聲未見栓子，可排除；③肺部疾病和或與缺氧相關(guān)性肺動脈高壓：年輕女性患者，既往無相關(guān)支氣管、肺部疾病，可排除；④多種機制未明所致肺動脈高壓：無血液系統(tǒng)疾病，代謝性疾病、腫瘤、結(jié)節(jié)病等病史，無該診斷依據(jù)。因此該例患者需首先考慮動脈性肺動脈高壓，其分型為：①特發(fā)性肺動脈高壓(原因不明)；②遺傳性肺動脈高壓：仔細詢問病史，患者家族中無相同病例；③藥物和毒物所致肺動脈高壓：無相關(guān)藥物使用史，亦無毒物接觸史；④疾病相關(guān)性肺動脈高壓：無結(jié)締組織疾病、HIV感染、門靜脈高壓、先心病、血吸蟲病依據(jù)，可排除；其次考慮為肺靜脈閉塞病和/或肺毛細血管瘤樣增生癥：患者為青年女性，既往無病史，主因“進行性勞力性氣促2年，加重3月”就診，查體頸靜脈充盈，頸靜脈回流征陽性。P2>A2。胸部CT提示雙肺散在透光度減低，見磨玻璃影。心臟彩超提示右房、右室增大，右室流出道及肺動脈增寬，重度肺動脈高壓，三尖瓣輕度反流，肺動脈瓣局限性反流，壓差65 mmHg，心內(nèi)未見分流。本例患者因其基礎(chǔ)情況較差，活檢風(fēng)險較高，家屬不同意行肺活檢，未取得病理學(xué)依據(jù)。結(jié)合上述病情，排除相關(guān)IPAH等疾病，臨床考慮PVOD。

PVOD的治療上目前無明確有效藥物治療方案。一般治療包括：氧療、戒煙、強心、利尿、抗凝。吸氧可改善患者低氧血癥，利尿強心有助于改善患者右心功能；抗凝治療可減少微血管血栓形成，但由于同時PVOD有隱匿性肺泡出血，對抗凝治療的收益及風(fēng)險尚缺乏系統(tǒng)性評估，需謹(jǐn)慎使用。靶向性肺動脈高壓治療藥物目前在PVOD中的使用存在爭議，其療效尚不能肯定。靶向肺動脈高壓藥物包括血管擴張劑前列環(huán)素、磷酸二酯酶抑制劑及內(nèi)皮素受體抑制劑等。機制上，上述擴張藥物可擴張肺動脈及毛細血管阻力前動脈，而對肺靜脈作用較弱，因此可導(dǎo)致肺血流量增加，有加重肺毛細血管靜水壓的風(fēng)險，患者可出現(xiàn)肺水腫。急性肺血管擴張實驗可用于檢測鈣離子阻滯劑對肺動脈高壓的效應(yīng)，但在PVOD患者中，幾乎所有患者都會出現(xiàn)急性肺水腫。這一現(xiàn)象提示，PVOD患者中可能需要避免使用鈣離子拮抗劑。 但是，有文獻報道，靜脈給予依前列腺醇[13]、吸入依洛前列腺素、口服西地那非[17-19]以及口服波生坦[19]可改善患者臨床癥狀，但上述現(xiàn)象僅屬于個案報道，尚需要進一步臨床研究。

已知對PVOD的療效明確的治療方案是肺移植。由于其他治療方案療效不確定及效果不佳，對于診斷或疑診PVOD患者，宜盡早準(zhǔn)備肺移植。上述藥物治療及生命支持治療可作為患者肺移植前的過渡治療。

總之，PVOD是一種罕見的心肺血管疾病，而其臨床特征不特異，易被誤診為IPAH。肺活檢率低，確診難度較高，但可結(jié)合病史、胸部HRCT、心臟超聲、右心導(dǎo)管、PCWP檢查除外其他心源性相關(guān)疾病，做出PVOD臨床診斷，緩解其臨床癥狀，為肺移植爭取時間。

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(本文編輯：王亞南)

徐靜，胡明冬，劉曦，等. 臨床診斷肺靜脈閉塞病一例及文獻復(fù)習(xí)[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(3)： 315-317.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.021

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目資助(81270115)

通訊作者：秦浙學(xué)，Email: zhexueqin@126.com

中圖法分類號：R563

文獻標(biāo)識碼：B

(收稿日期：2016-02-02)