馮恩志　楊生岳　黃寧俠

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血液生物標志物對慢性阻塞性肺疾病臨床應(yīng)用價值的研究進展

馮恩志楊生岳黃寧俠

810007 西寧，解放軍第四醫(yī)院蘭州軍區(qū)呼吸內(nèi)科中心

【關(guān)鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性；血液；生物標志物；臨床應(yīng)用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可治性疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)[1]。由COPD患者痰液、支氣管灌洗液、呼出氣冷凝液中檢測的生物標記物常常只能反映氣道局部炎癥變化情況，而從血液檢測的生物標志物不僅能較好地反映COPD患者系統(tǒng)性炎癥情況，而且也能為臨床評估患者急性加重的風(fēng)險、急性加重的嚴重程度、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后提供較為客觀的依據(jù)，有助于COPD患者的診治與管理。現(xiàn)就血液生物標志物對慢性阻塞性肺疾病臨床應(yīng)用價值的最新研究進展進行綜述。

一、血液生物標志物在COPD急性加重診斷和風(fēng)險預(yù)測中的應(yīng)用價值

COPD頻繁急性加重與患者的生活質(zhì)量進行性下降、病情較快進展和病死率增加明顯相關(guān)，目前認為頻繁急性加重的患者是獨特的亞型人群。對這種頻繁急性加重的亞型人群采用血液生物標志物進行預(yù)測并針對性干預(yù)，能一定程度減輕急性加重所造成的不良預(yù)后。血液生物標志物作為全身系統(tǒng)性反應(yīng)的重要標志并與炎癥反應(yīng)有良好的相關(guān)性，可為COPD急性加重的診斷和急性加重風(fēng)險的預(yù)測提供可靠依據(jù)。

血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamine transferase, γ-GGT)、可溶性尿激酶典型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor, su-PAR)和血漿視黃酸受體-α(retinoic acid receptor-alpha, RAR-α)在輔助診斷COPD急性加重中有一定意義。有研究發(fā)現(xiàn)，在肝膽功能正常的COPD急性加重期患者中，血清γ-GGT水平明顯增高，且與C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, C-RP)呈正相關(guān)，同時以血清γ-GGT濃度29U/L為臨界值，診斷COPD急性加重的特異度為70.1%，靈敏度為62.8%，ROC曲線下面積為0.66，說明該指標是評價COPD急性加重的有用指標[2]。su-PAR是一類在感染或炎癥時分泌的糖蛋白。血清su-PAR水平在COPD患者特別是在GOLD Ⅲ～Ⅳ級患者中顯著增加，可作為COPD穩(wěn)定期病情嚴重程度的評估指標。同時su-PAR在評估COPD急性加重方面優(yōu)于C-RP，且與1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)相關(guān)[3]。RAR-α曲線下面積為0.844，臨界值為0.154 ng/ml時，預(yù)測COPD患者入院的靈敏度為71.4%，特異度為92.8%。該指標可預(yù)測COPD急性加重或入院治療[4]。

肺表面活性物質(zhì)-D(pulmonary surfactant-D, SP-D)、C-RP、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products, FDP)和粒細胞計數(shù)對預(yù)測和監(jiān)測COPD患者急性加重具有一定意義。在GOLD Ⅲ～Ⅳ級COPD患者中血清SP-D水平顯著升高，在6個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，血清SP-D水平與急性加重呈正相關(guān)，表明血清SP-D水平可作為預(yù)測COPD急性加重的特異性生物標志物。對一組6 574例大樣本COPD患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，C-RP、FDP及粒細胞計數(shù)3項同時升高(分別>3 mg/L、14 μmol/L、9×109/L)與急性加重的風(fēng)險度相關(guān)，但與COPD分級無關(guān)[5]。Moberg等[6]對423例COPD患者作了平均3年9個月隨訪，隨訪期間149例患者死亡(35.2%)，244例患者(57.7%)至少一次因COPD急性加重住院，粒細胞計數(shù)升高與急性加重住院治療有顯著相關(guān)性。Mannino等[7]研究了6 376例COPD患者血漿FDP，以>350 mg/dl為升高，發(fā)現(xiàn)FDP升高與COPD急性加重的風(fēng)險及死亡風(fēng)險增高顯著相關(guān)。

二、血液生物標志物在COPD急性加重患者病原學(xué)診斷中的應(yīng)用價值

感染是 COPD急性加重的主要原因，明確感染的病原體對其及時治療極為重要。目前對病原體的診斷主要依靠痰標本的培養(yǎng)，但此種檢測方法需要時間較長，不能及時為臨床治療提供幫助。近年研究發(fā)現(xiàn)，有些生物標志物有助于COPD急性加重患者的病原學(xué)診斷。

血清胰石蛋白/再生蛋白(pancreatic stone protein/regenerating protein, PSP/reg)和髓系細胞表達觸發(fā)受體-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1, sTREM-1)對COPD患者感染的病原體有輔助診斷價值，能幫助臨床上判斷是細菌感染為主還是病毒感染為主。PSP/reg在細菌感染引起的COPD急性加重期患者中較穩(wěn)定期和健康人明顯升高，PSP/reg水平是痰培養(yǎng)細菌學(xué)陽性的獨立預(yù)測因素。另外，COPD急性加重的住院患者血清PSP/reg高表達與2年內(nèi)病死率增加相關(guān)[8]。sTREM-1是特異性表達在單核細胞和中性粒細胞表面的免疫球蛋白超家族受體，可分為膜結(jié)合型和可溶性兩種形式，其自然配體可能是直接的微生物成分如脂多糖LPS，也可能是由感染和/或組織壞死所產(chǎn)生并釋放入血的內(nèi)源性蛋白。Rohde等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在COPD急性加重的患者中，病毒感染患者血清中的sTREM-1水平明顯低于無病毒感染患者，但在伴或不伴細菌感染的COPD急性加重患者之間無顯著差異性。

三、血清生物標志物在COPD患者病情嚴重程度評估中的應(yīng)用價值

對COPD患者的病情進行全面評估有助于指導(dǎo)臨床治療和預(yù)計臨床轉(zhuǎn)歸。有些血清生物標志物與COPD患者的肺功能、臨床癥狀、炎癥程度以及病情變化密切相關(guān)。

血清脂質(zhì)運載蛋白(lippocalins, LCNs)和正五聚蛋白-3(pentraxin-3, PTX-3)水平與COPD患者臨床癥狀評分相關(guān)。在COPD患者中，血清LCN1及LCN2水平較健康人顯著升高，且與簡易量表CAT和呼吸困難癥狀評分(modified medical research council, mMRC)相關(guān)，說明該標志物可用于COPD患者癥狀的評估。COPD患者PTX-3水平較健康人也明顯增高，且與mMRC評分正相關(guān)，可用于COPD患者嚴重程度的評估[10]。

YKL-40、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)P-選擇素和內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)與COPD患者肺功能指標相關(guān)。YKL-40又名人軟骨糖蛋白-39，是一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子。有研究發(fā)現(xiàn)，6 min步行距離(6 minute walk distance, 6MWD)下降的COPD患者血清YKL-40水平明顯高于6MWD正常的COPD患者，且血清YKL-40水平與肺功能和血氧水平呈負相關(guān)[11]。Oelsner等[12]通過對26 907例大樣本COPD患者的臨床研究，發(fā)現(xiàn)ICAM-1、ET-1及P-選擇素與FEV1負相關(guān)。此外，低瘦素/脂聯(lián)素比值及高脂聯(lián)素水平與COPD患者FEV1降低呈正相關(guān)，糾正年齡、性別、身高、體質(zhì)指數(shù)等因素后仍有相關(guān)性[13]。

胱抑素-C(cystatin C, Cys-C)及微纖絲相關(guān)蛋白-4(microfibrillar-associated protein-4, MFAP-4)與COPD穩(wěn)定期患者的病情密切相關(guān)。Cys-C是一種半胱氨酸抑制劑，能增強彈性蛋白解離和組織破壞。對急性加重期和穩(wěn)定期COPD患者研究發(fā)現(xiàn)，吸煙能增加穩(wěn)定期患者血清Cys-C水平，而急性加重期患者無此變化[14]。COPD患者血清Cys-C水平高表達與其肺功能指標顯著相關(guān)，提示它可預(yù)測COPD患者肺組織破壞及病情嚴重程度。MFAP-4是一種細胞外基質(zhì)糖蛋白，在肺內(nèi)高表達。Johansson等[15]對急性加重期及穩(wěn)定期COPD患者隨訪2年的結(jié)果顯示，血漿MFAP-4水平與GOLD分級、mMRC評分及BODE指數(shù)呈正相關(guān)，與6MWD及支氣管擴張的可逆性呈負相關(guān)，但與急性加重?zé)o關(guān)，表明血漿MFAP-4高表達與穩(wěn)定期COPD病情嚴重程度相關(guān)。

Clara細胞分泌蛋白-16(Club/Clara cell protein-16, CC-16)是終末支氣管和呼吸性支氣管上皮的Clara細胞分泌的一種蛋白，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。近年有研究提示，血清CC-16水平與COPD病情嚴重程度相關(guān)。Park等[16]通過對4 724例患者大樣本輕、中度COPD長達9年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)血清CC-16水平降低與FEV1的下降速度相關(guān)，在調(diào)整年齡、性別、吸煙情況、氣道反應(yīng)性、體質(zhì)指數(shù)和基線FEV1后仍有顯著性相關(guān)。

四、 血清生物標志物在指導(dǎo)COPD治療中的應(yīng)用價值

對COPD的治療特別是糖皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑的應(yīng)用，目前仍有一些爭議。對COPD急性加重患者收住重癥監(jiān)護室(intensive care unit, ICU)的標準也無統(tǒng)一綜合評估意見。而血清生物標志物可為COPD治療方案的制訂提供一些支持依據(jù)。

血清脂聯(lián)素(adiponectin, ADPN)是由脂肪細胞分泌的一種糖蛋白，參與血脂血糖代謝及炎癥等的病理生理過程，具有抗炎、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化及增敏胰島素的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，ADPN還可間接反映COPD患者的治療反應(yīng)。COPD患者血清ADPN水平與氣道阻力、功能殘氣容積呈正相關(guān)，高基線水平的ADPN與吸入糖皮質(zhì)激素治療后更為明顯的癥狀緩解相關(guān)[17]。

血及痰中嗜酸性粒細胞(eosinophils, EOS)和SP-D水平可作為指導(dǎo)COPD患者吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑治療的指標。10%～40%的COPD急性加重患者痰中EOS升高(>3%)。EOS和支氣管黏膜下EOS炎癥的強度可預(yù)示COPD患者吸入糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)。有研究顯示，血中EOS與支氣管黏膜下EOS及氣道重塑正相關(guān)，說明血中EOS可用于指導(dǎo)COPD患者的糖皮質(zhì)激素治療[18]。Liu等[19]對未進行初始治療的COPD患者前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，在為期3個月的吸入治療(氟替卡松500 μg/沙美特羅50 μg，2次/d)后，血清和痰中SP-D水平明顯降低，且痰中SP-D水平與SGRQ評分顯著相關(guān)，證實血清和痰中SP-D水平同樣可作為指導(dǎo)COPD患者吸入糖皮質(zhì)激素治療的指標，對長效β2受體激動劑的應(yīng)用也有指示作用。

腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin, ADM)和高敏肌鈣蛋白T(high sensitive cardiac troponin T, hs-cTnT)可作為評估COPD急性加重患者是否需要收住ICU治療的指標。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然血漿ADM與COPD急性加重患者的病死率無關(guān)，但它對區(qū)別急性加重期和穩(wěn)定期是非常有價值的指標。ROC曲線下面積達到0.97，能獨立預(yù)測需要收住ICU治療的COPD急性加重患者[20]。心肌肌鈣蛋白是心肌梗死的特異性標志物，也可作為評估COPD急性加重和治療選擇的指標。在COPD急性加重期血清hs-cTnT水平較穩(wěn)定期可增高4倍。在對納入9篇研究的文獻系統(tǒng)評價中，7篇研究認為，心肌肌鈣蛋白增高與住院COPD急性加重患者的病死率升高相關(guān)，1篇研究顯示，心肌肌鈣蛋白升高與COPD急性加重及住院時間延長相關(guān)。說明心肌肌鈣蛋白與住院COPD患者的病死率之間存在極高的相關(guān)性，可作為COPD急性加重患者是否需要住院治療的預(yù)測依據(jù)[21]。

五、血清生物標志物在評估COPD預(yù)后中的應(yīng)用價值

血清生物標志物可用于評估COPD患者的預(yù)后及生存分析。D-二聚體、血管緊張素-2(angiotensin-2, Ang-2)、尿酸及生長分化因子-15(growth differentiation factor-15, GDF-15)水平與COPD患者預(yù)后有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，無靜脈和肺栓塞的COPD急性加重患者血清D-二聚體>1.52 mg/L，對預(yù)測住院期間死亡的敏感度和特異度分別為100%及63.6%，D-二聚體>或<1.52 mg/L的中位生存期分別為9.6個月及62.6個月[22]。說明血清D-二聚體水平升高能可靠預(yù)測COPD急性加重患者短期及長期的生存率。Schuetz等[23]在對納入了1 366例COPD患者的系統(tǒng)綜述中指出，ADM前體(proadrenomedullin, pro-ADM)是一項獨立、準確的預(yù)測COPD全因病死率的血清生物標志物。pro-ADM聯(lián)合BODE-A指數(shù)能更好地預(yù)測COPD的死亡風(fēng)險[24]。一項在對90例COPD急性加重住院患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，住院第1天(d1)血清C-RP及Ang-2水平均高于第7天(d7)，第1和第7天Ang-2水平均很高的患者預(yù)后不良。急性加重初期血清Ang-2水平升高，而在病程過程中下降則預(yù)后較好[25]。Bartziokas等[26]對急性加重的COPD患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，重度氣流受限及頻繁急性加重的患者血清尿酸更高，血清尿酸水平≥6.9 mg/dl是30 d內(nèi)死亡的獨立預(yù)測因子，但對1年的死亡無預(yù)測價值。高尿酸COPD患者需要住院的時間更長和30 d內(nèi)更頻繁地使用無創(chuàng)通氣，甚至轉(zhuǎn)入ICU。COPD急性加重患者血清GDF-15水平增高，它是較C-RP更靈敏的獨立預(yù)測COPD急性加重的生物標志物，同時血清GDF-15水平升高是預(yù)測COPD不良事件極為有意義的獨立因子(不良事件是指30日內(nèi)死亡或經(jīng)歷過氣管插管或輔助呼吸治療)。

綜上所述，測定血中生物標志物對COPD患者急性加重的診斷和風(fēng)險預(yù)測、急性加重的病原學(xué)診斷、病情嚴重程度的評估、臨床治療的指導(dǎo)以及預(yù)后的預(yù)測均具有一定的應(yīng)用價值。但這些生物標志物在血液中異常表達的機制尚不完全清楚，它們參與調(diào)控的通路是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，各標志物之間存在著直接或間接的相互聯(lián)系，相互影響，相互作用。單個標志物的敏感性及特異性不是很高，這就需要積極地進一步探討生物標志物最好的組合或聯(lián)合指標，以提高評估的敏感性及特異性，才能為COPD診治策略的制定提供可靠依據(jù)。

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(本文編輯：張大春)

馮恩志，楊生岳，黃寧俠. 血液生物標志物對慢性阻塞性肺疾病臨床應(yīng)用價值的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(3)： 334-336.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.028

基金項目：青海省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃資助項目(2011-Z-710)

通訊作者：楊生岳，Email：ysyday@163.com

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

(收稿日期：2016-03-21)