陳強(qiáng)，　訾慧芬

?

綜述

小兒肺炎支原體肺炎免疫治療

陳強(qiáng)，訾慧芬

014040 內(nèi)蒙古 包頭，包頭市中心醫(yī)院兒科

【摘要】肺炎支原體對小兒機(jī)體損害包括病原體直接侵犯損害和感染后免疫損害。其中免疫性損害可促進(jìn)重癥支原體感染的發(fā)生，故小兒支原體肺炎的免疫治療尤為重要，包括腎上腺素皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、中藥、抗生素、維生素D、特異性疫苗等治療。

【關(guān)鍵詞】肺炎支原體肺炎；免疫治療；兒童

肺炎支原體為小兒呼吸道感染的主要病原之一，其感染后可引發(fā)嚴(yán)重的肺部損害和肺外表現(xiàn)，如腦炎、溶血性貧血、皮疹、腎炎、心肌損害、肝損害、睪丸炎、關(guān)節(jié)炎等。近年來，肺炎支原體感染呈現(xiàn)難治性及重癥病例增多的趨勢。肺炎支原體感染的免疫應(yīng)答包括機(jī)體的免疫清除、免疫紊亂、病原體的免疫逃逸，這些免疫機(jī)制異常均促進(jìn)了重癥支原體感染的發(fā)生。故合理使用抗生素同時，醫(yī)生還應(yīng)注重免疫治療。

1腎上腺素皮質(zhì)激素

可用于各種炎癥及超敏反應(yīng)，具有抗炎及抑制免疫損害作用。大多研究認(rèn)為肺炎支原體肺炎與免疫機(jī)制相關(guān)，肺炎支原體肺炎患兒存在自身免疫及免疫過強(qiáng)導(dǎo)致的免疫損傷。過度的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起炎癥細(xì)胞因子瀑布反應(yīng)是造成重癥和難治支原體感染肺損害的關(guān)鍵原因。激素能夠下調(diào)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，因而可減少細(xì)胞免疫介導(dǎo)的肺損害而起到治療作用。

對于重癥及難治性支原體感染的6例患兒，Tamura等[1]使用甲基潑尼松龍進(jìn)行沖擊(30 mg/kg，連續(xù)3 d)治療后，所有患兒的臨床表現(xiàn)及肺部影像學(xué)表現(xiàn)均較治療前有明顯改善，淋巴細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常，這表明大劑量甲基潑尼松龍可下調(diào)細(xì)胞免疫反應(yīng)，減少嚴(yán)重支原體感染的免疫損害。

李惠民等[2]研究認(rèn)為，甲基潑尼松龍輔助治療小兒支原體肺炎中，83.9%患兒在加用甲基潑尼松龍2 mg/(kg·d)后，體溫在24～48 h下降，臨床和影像表現(xiàn)逐漸好轉(zhuǎn)；另有16.1%的患兒需要甲基潑尼松龍3～10 mg/(kg·d)，病情才能控制。提示重癥或難治支原體肺炎患兒甲基潑尼松龍初始劑量可給予2 mg/(kg·d)，然后根據(jù)臨床和影像學(xué)嚴(yán)重程度、炎癥指標(biāo)程度及對初始劑量反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，足量3～7 d，在體溫平穩(wěn)3～5 d后逐漸減停。對于重癥支原體肺炎甲基潑尼松龍不宜驟?；驕p量太快，以免引起體溫反跳和病情反復(fù)。

馬恒貴等[3]對支原體肺炎患兒輔以布地奈德混懸液霧化吸入治療(250～500 μg/d，共7 d)治療后發(fā)現(xiàn)，在抗支原體感染基礎(chǔ)上輔以小劑量激素吸入治療可以縮短支原體肺炎病程，降低復(fù)發(fā)率。

總之,對于確診支原體肺炎的重癥患兒，及時聯(lián)合使用腎上腺皮質(zhì)激素可改善其癥狀。但是對于少數(shù)患兒，則需要大劑量、長時間應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素方可改善癥狀。目前，關(guān)于腎上腺皮質(zhì)激素的用藥時機(jī)、應(yīng)用指征、劑量和療程，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且激素不良反應(yīng)亦不容忽視，故仍需進(jìn)行更多大樣本研究。

2丙種球蛋白

補(bǔ)充各種免疫分子，如免疫球蛋白和細(xì)胞因子等，可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。對于重癥支原體肺炎，在使用激素同時聯(lián)合丙種球蛋白，可以達(dá)到免疫支持治療的目的。一般情況下，輔助使用丙種球蛋白200～400 mg/(kg·d)，連續(xù)3 d，可較少發(fā)生并發(fā)癥。張兵兵等[4]歸納15例重癥支原體腦炎患兒，對14例應(yīng)用丙種球蛋白進(jìn)行治療，400 mg/(kg·d)，連續(xù)5 d，并對其中10例聯(lián)合應(yīng)用甲基潑尼松龍，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白及激素對改善預(yù)后有益。童海燕[5]在研究中納入56例重癥支原體肺炎患兒，對其中20例重癥病例或肺外病變者，加用丙種球蛋白和(或)腎上腺皮質(zhì)激素治療，發(fā)現(xiàn)療效好，可減少并發(fā)癥發(fā)生。

3免疫調(diào)節(jié)劑

匹多莫德主要是一種T細(xì)胞調(diào)節(jié)劑，作為一種新型人工合成的非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，其既可以激活自然殺傷細(xì)胞活性、單核細(xì)胞吞噬活性和中性粒細(xì)胞趨化功能，也可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖。馬紅秋等[6]對支原體感染患兒的T細(xì)胞亞群變化及應(yīng)用匹多莫德后的T淋巴細(xì)胞亞群變化進(jìn)行分析，匹多莫德可提高T細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)CD4+功能，進(jìn)而有助于支原體肺炎的恢復(fù)。

也有學(xué)者使用靜脈滴注胸腺肽輔助治療支原體肺炎。白蘭芝等[7]使用靜脈滴注阿奇霉素聯(lián)合胸腺肽治療支原體肺炎，<6歲 20 mg/d；6～14歲40 mg/d，治療10 d，治療后發(fā)現(xiàn)發(fā)熱時間有所縮短。上述研究樣本較少，相關(guān)治療效果仍需進(jìn)一步研究。

4中藥

有些中藥的有效成分具有免疫調(diào)節(jié)作用。中醫(yī)認(rèn)為，黃芪具有“扶正祛邪、益氣固本”的功效。有研究顯示，黃芪可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫及體液免疫，增強(qiáng)免疫功能，提高免疫應(yīng)答能力[8]。

5抗生素

近年來，抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用開始受到重視，但尚無定論。治療支原體感染常使用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可能與免疫系統(tǒng)有協(xié)同作用，相關(guān)作用機(jī)制尚不明確，考慮可能與中性粒細(xì)胞游走，吞噬細(xì)胞突發(fā)性氧化和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)，也可能與細(xì)胞凋亡有關(guān)，同時該抗生素的后效應(yīng)和體外抗菌素活性潛在鞏固機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用[9]。

也有研究表明，紅霉素可抑制NK-κB和細(xì)胞因子的表達(dá)[10]。NK-κB是一種多功能的核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，與炎癥疾病密切相關(guān)。

6維生素D

維生素D是一種新的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)激素。它可以通過調(diào)節(jié)鈣磷平衡及作用于淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及呼吸道上皮細(xì)胞來影響機(jī)體的炎癥反應(yīng)和抗菌活性[11]。另外引發(fā)Toll樣受體4的免疫反應(yīng)也受維生素D的調(diào)節(jié)[12]。維生素D參與抗菌肽，如防御素、Cathelicidin等的合成[13]，還可以介導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)一步分化成熟成為吞噬細(xì)胞，從而增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。付姣等[14]研究認(rèn)為肺炎支原體抗體陽性兒童的鋅和維生素D含量比肺炎支原體抗體陰性兒童明顯降低，故認(rèn)為肺炎支原體抗體陽性兒童及時補(bǔ)充維生素D及鋅對提高療效、縮短病程有重要意義，同時也認(rèn)為肺炎支原體肺炎的嚴(yán)重程度與維生素D缺乏程度有關(guān)。

7特異性疫苗

目前主要圍繞P1黏附蛋白開展疫苗研究。P1黏附蛋白是支原體感染的主要黏附蛋白，參與支原體感染致病的關(guān)鍵步驟。目前，疫苗研究主要覆蓋滅活菌苗、減毒疫苗和菌體成分等菌苗，但上述疫苗均在動物實(shí)驗(yàn)階段遇到困難，諸如疫苗的有效性不理想，或無相對合理的檢測指標(biāo)等[15]。

P20蛋白是支原體感染重要的黏附素和免疫原，針對P30蛋白的單克隆抗體可有效抑制肺炎支原體的黏附作用和毒力效應(yīng)[16]。

總之，關(guān)于肺炎支原體肺炎的免疫治療，還有許多待完善之處。如何應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，改善臨床療效，以及減少不良反應(yīng)，有待于大樣本及多中心的前瞻性研究來解決。關(guān)于維生素D、中藥、抗生素的免疫作用機(jī)制，仍需深入研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Tamura A，Matsubara K，Tanaka T，et al.Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumonia in children[J].Infect，2008，57(3):223-228.

[2]李惠民，胡英惠.甲基潑尼松龍輔助治療兒童支原體肺炎56例臨床分析[J].臨床兒科雜志，2013，5(31)：458.

[3]馬恒貴，曹蘭芳，盧燕鳴，等.布地奈德混懸液輔助治療兒童支原體肺炎的療效觀察[J].臨床兒科雜志，2006，24(5):415-417.

[4]張兵兵，湯繼宏，戚月鳳，等.重癥支原體腦炎15例臨床分析[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2011，31(1)：165-167.

[5]童海燕.重癥支原體肺炎56例治療分析[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2010,17(5):661-662.

[6]馬紅秋，李黎，徐雍,等.肺炎支原體肺炎患兒免疫功能變化及匹多莫德對其治療作用[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2010，25(22):1703-1704.

[7]白蘭芝，李勇，劉麗平.阿奇霉素聯(lián)合胸腺肽治療支原體肺炎100例臨床觀察[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，21(4):298-299.

[8]夏文華.中西醫(yī)結(jié)合治療小兒支原體感染對免疫功能影響觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，6(12):90-91.

[9]李慧，謝正福.抗生素對機(jī)體免疫功能的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(14):2179-2182.

[10]劉秀花.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16(24):3597-3598.

[11]Yim S，Dhawan P，Ragunath C，et al.Induction of cathelicidin in normal and CF bronchial epithelial cells by 1，25-dihydroxyvitamin D3[J].J Cyst Fibros，2007，6(6):403-410.

[12]Liu PT，Stenger S，Tang DH，et al.Cutting edge vitamin D mediated human antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis is dependent on the induction of cathelicidin[J].J Immunol，2007，179(4):2060-2063.

[13]Bartley J.Vitamin D， innate immunity and upper respiratory tract infection[J].J Laryngol Otol，2010，124(5):465-469.

[14]付姣，符生苗，馬志強(qiáng)，等.肺炎支原體陽性兒童的鋅和維生素D含量分析[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2013，13(8)：1023-1024.

[15]Drasbek M，Nielsen PK，Persson K，et al.Immune response to Mycoplasma pneumoniae P1 and P116 in patients with atypical pneumonia analyzed by ELISA[J].BMC Microbiol 2004，4:7.

[16]楊春，周莉，何永林.肺炎支原體P30黏附素基因的原核表達(dá)和初步應(yīng)用[J].中國生物制品學(xué)雜志，2009,22(7):692-695.

(本文編輯：劉穎)

Immunotherapies for Mycoplasma pneumoniae pneumonia in pediatrics

CHENQiang，ZIHuifen.

CentralHospitalofBaotouCity,InnerMongolia，Baotou014040，China.

【Abstract】The damage of the Mycoplasma pneumoniae to children includes direct pathogens damage and immune damage after infection.The immunity damage can promote the occurrence of severe mycoplasma infection,so the immune treatment for children with mycoplasma pneumonia is particularly important,which includes adrenaline corticosteroids,gamma globulin,immune modulators,traditional Chinese medicine,antibiotics,vitamin D,specific vaccine therapy,etc.

【Keywords】Mycoplasma pneumoniae pneumonia；Immunotherapies；Child

作者簡介：陳強(qiáng)(1976-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：兒童重癥疾病的診治 通訊作者：陳強(qiáng)，E-mail：chenqiang55010@sina.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.03.008

【中圖分類號】R725.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1674-3865(2016)03-0275-03

(收稿日期：2016-02-19)