陳新新黃建平

帕金森基因位點(diǎn)研究進(jìn)展

陳新新1黃建平2

帕金森；基因；遺傳

帕金森（parkinson disease，PD）是一種老年神經(jīng)退化的疾病，由中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少為主要原因，表現(xiàn)為一系列進(jìn)行性的運(yùn)動(dòng)與非運(yùn)動(dòng)癥狀。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，采用不同的遺傳分析方法及基因篩查技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)PD致病的基因因素，這將有助于發(fā)掘PD潛在的病因病機(jī)，對(duì)PD的預(yù)防及治療有很重要的幫助。目前發(fā)現(xiàn)的單基因有PARK1～PARK18等多種基因，其中α-synuclein（α-syn）基因等已經(jīng)可以被克隆。本文從PD相關(guān)基因突變位點(diǎn)、遺傳性、作用機(jī)制等方面進(jìn)行綜述。

1 PARK1（α-syn基因）

α-syn基因最早發(fā)現(xiàn)于一個(gè)意大利PD家系，定位于染色體4q21～q23。其突變表現(xiàn)為α-syn蛋白的折疊及神經(jīng)元細(xì)胞的死亡，最終導(dǎo)致PD。α-syn基因本身也可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，其功能的過度表達(dá)會(huì)影響線粒體的功能,同時(shí)也會(huì)伴有氧自由基水平的增加，從而影響神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性。Hoffman等[1]對(duì)629例PD患者進(jìn)行SNCA基因篩查，其中30%的患者為家族性PD，其α-syn基因位點(diǎn)a18t和a29s突變分別導(dǎo)致輕度自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知功能障礙和不安腿綜合征、精神癥狀。Proukakis 等[2]對(duì)PD患者大腦樣本進(jìn)行SNCA基因的篩查，發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)h50q會(huì)導(dǎo)致突變散發(fā)性PD，其PD臨床特征為伴有認(rèn)知功能障礙。研究[3-5]發(fā)現(xiàn)，位點(diǎn)g51d的突變患者表現(xiàn)為早發(fā)性PD，且進(jìn)展迅速，伴有錐體束癥、精神癥狀與認(rèn)知功能障礙。而位點(diǎn)e46k、g50q和a53t突變表現(xiàn)為嚴(yán)重而急進(jìn)型PD，伴有認(rèn)知能力下降與精神癥狀。

2 PARK2基因（PARKIN基因）

PARKIN蛋白基因突變是常染色體隱性遺傳性少年型帕金森綜合征的致病基因，定位于染色體6q25.2～q27，它是一種E3泛素連接酶，參與錯(cuò)誤折疊、可溶性蛋白的降解，可減少多巴胺神經(jīng)元的死亡。Yin等[6]認(rèn)為，PARKIN的基因變異將降低E3泛素-蛋白連接酶的活性，從而影響線粒體的自噬系統(tǒng)，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元的缺失。Bao等[7]認(rèn)為PARKIN基因的外顯子1、4、6、7的突變與早發(fā)性PD有關(guān)，且PARKIN基因的點(diǎn)突變大多數(shù)散發(fā)性PD，而其基因外顯子的缺失突變與位移突變主要表現(xiàn)為家族性PD。

3 PARK3

目前還未能發(fā)現(xiàn)PARK3的致病基因及編碼產(chǎn)物，其定位于染色體2p13，在對(duì)白種人PD家系的研究中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元胞質(zhì)中出現(xiàn)了廣泛的lewy小體?？上У氖乾F(xiàn)存的研究發(fā)現(xiàn)均來自德國(guó)北部及丹麥[8]，雖其證明了有一定的家族性PD的統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制，但在我國(guó)內(nèi)并無相似的發(fā)現(xiàn)。

4 PARK4

PARK4基因是家族性PD的一個(gè)候補(bǔ)基因，最初發(fā)現(xiàn)于一美國(guó)PD家族，研究發(fā)現(xiàn)其與α-syn基因的重復(fù)突變相關(guān)，定位于染色體4q21。其致病機(jī)制與α-syn基因相似，故有學(xué)者認(rèn)為PARK4與PARK1是同一種基因[9]。

5 PARK5（UCH-L1基因）

泛素C端水解酶L1（UCH-L1），定位于染色體4p14，是一個(gè)半胱氨酸蛋白酶，能通過泛素酶C末端甘氨酸能催化酰胺、酯和硫酯鍵的水解。應(yīng)用這種方式，在單體形式下UCH-L1有生成和穩(wěn)定自由泛素單體的作用，使泛素單體能夠循環(huán)利用[10-11]。有趣的是，UCH-L1有一個(gè)相反的水解酶活性，能在二聚體催化下加入泛素單體形成以泛素C末端和K63相連接的新泛素鏈，使α-syn蛋白難以降解[12]。在一個(gè)常染色體顯性遺傳的PD家族中發(fā)現(xiàn)UCH-L1基因I93m突變，可以導(dǎo)致泛素水解酶活性的減弱，引起UPS蛋白水解的異常及神經(jīng)元中蛋白的堆積，引起神經(jīng)變性[13]，但在其他學(xué)者的研究中并未發(fā)現(xiàn)上述結(jié)果。在UCH-L1基因多態(tài)性變異中，S18y變異編碼了一種使UCH-L1不能二聚化的蛋白，防止了α-syn蛋白的聚集。此蛋白酶同時(shí)擁有連接酶活性和UCHL1水解酶活性，能參與蛋白質(zhì)在大腦中的降解，這是一個(gè)保護(hù)神經(jīng)的關(guān)鍵過程[14]。

6 PARK6（PINK1）

PINK1是遺傳性PD常見的突變基因，定位于染色體1p36，其編碼的蛋白具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，存在于線粒體外膜。作為PINK1的上游分子，其突變導(dǎo)致的PINK1/PARKIN通路紊亂所引起的線粒體自嗜系統(tǒng)的異常，將會(huì)阻礙細(xì)胞清除過多的線粒體及受損線粒體，從而產(chǎn)生過多的氧自由基，導(dǎo)致神經(jīng)的毒性作用。在PINK1突變的果蠅實(shí)驗(yàn)中，Morais 等[15]發(fā)現(xiàn)早期PINK1突變會(huì)影響線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的功能，減弱果蠅神經(jīng)肌肉接頭處線粒體膜傳輸能力，但可以通過補(bǔ)充突觸末端ATP來恢復(fù)線粒體功能。Tanaka等[16]研究發(fā)現(xiàn)PINK1突變后的果蠅產(chǎn)生了帕金森的運(yùn)動(dòng)障礙，而在敲除PINK1基因后果蠅并無明顯的線粒體異常。這些實(shí)驗(yàn)研究說明了PINK1對(duì)維持線粒體正常功能及緩解帕金森疾病上的作用。

7 PARK7（DJ-1基因）

DJ-1被認(rèn)為是導(dǎo)致隱性家族遺傳性PD的發(fā)病原因之一，首次發(fā)現(xiàn)于小鼠NIH3T3細(xì)胞的癌基因產(chǎn)物，位于染色體1P36.2～P36.3，特點(diǎn)是早期發(fā)病和進(jìn)展緩慢。DJ-1蛋白是一種多功能蛋白，在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，它可以保護(hù)神經(jīng)元免于氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。DJ-1可以調(diào)節(jié)磷酸酶和張力同源物（PTEN）的活性，而PTEN是各種神經(jīng)元細(xì)胞損失和死亡的關(guān)鍵。DJ-1通過轉(zhuǎn)亞硝基反應(yīng)來抑制PTEN磷酸酶活性，即使一個(gè)蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基轉(zhuǎn)移到另一個(gè)一氧化氮基團(tuán)（DJ-1基因106位半胱氨酸轉(zhuǎn)變成半胱氨酸亞磺酸）。DJ-1通過這種反應(yīng)增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激作用。有研究通過X射線晶體學(xué)及定點(diǎn)誘變發(fā)現(xiàn)了Cys106位點(diǎn)，其位點(diǎn)的突變會(huì)使DJ-1功能難以抑制PTEN的活性，造成神經(jīng)元損傷[17]。

8 PARK8（LRRK2基因）

亮氨酸重復(fù)序列激酶（PARK8）被發(fā)現(xiàn)于一個(gè)日本家族性PD，定位于染色體12pll.2～q13.1。在LRRK2基因編碼的多結(jié)構(gòu)蛋白中，各種顯性突變都集中在蛋白質(zhì)的中央?yún)^(qū)域。中央?yún)^(qū)域包括復(fù)RAS （ROC）-GTPase蛋白結(jié)構(gòu)域和激酶結(jié)構(gòu)域，其中ROC結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)殘基，可以有多個(gè)突變點(diǎn)（R1441C/G/H），而COR結(jié)構(gòu)域包含有一個(gè)突變點(diǎn)y1699c和激酶結(jié)構(gòu)域包含有兩相鄰殘基突變點(diǎn)G2019S與i2020t。LRRK2突變的病理作用可能涉及α-syn蛋白和tau蛋白，是α-syn蛋白聚集與lewy產(chǎn)生的原因。Daher等[18]認(rèn)為，LRRK2突變是遲發(fā)性PD的發(fā)病原因之一，而G2019S是最常見的LRRK2基因突變點(diǎn)，造成LRRK2的活性的提高，由于G2019S-LRRK2蛋白過度表達(dá)而產(chǎn)生毒性，從而引起α-syn蛋白的堆積和神經(jīng)元的損失[19]。在一項(xiàng)LRRK2基因敲除大鼠的實(shí)驗(yàn)中，其結(jié)果顯示敲除LRRK2基因可以防止神經(jīng)的退行性變化[20]。

9 PARK9（ATP13a2基因）

PARK9基因的突變可導(dǎo)致的kufor-rakeb綜合征，定位于染色體1p36，為常染色體隱性遺傳，常伴隨著三種少年型PD的臨床癥狀：痙攣、核上性凝視麻痹、癡呆。Park等[21]在11個(gè)獨(dú)立的家族純合子或復(fù)合雜合子ATP13a2基因突變表現(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了純合子F182L、G504R和G877R錯(cuò)義突變會(huì)改變蛋白穩(wěn)定性,而雜合子T12M、G533R和A746T突變會(huì)損傷ATP13a2的ATP酶活性。其證明了ATP13a2基因表達(dá)的改變會(huì)導(dǎo)致溶酶體功能缺陷，進(jìn)而引起α-syn蛋白的累積與線粒體功能的障礙。

10 PARK10

PARK10基因位于染色體lp32，與遲發(fā)性PD有關(guān)。目前PAEK10基因突變并不是常見的PD致病方式，也沒明確的致病機(jī)制，有學(xué)者猜測(cè)其突變與PD發(fā)病的時(shí)間和易感性有關(guān)[22]。

11 PARK11（GIGYF2基因）

PARK11基因位于染色體2q36-37，GIGYF2基因定位于36.1，是PARK11的候選基因。張?chǎng)23]對(duì)中國(guó)300例散發(fā)PD患者進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了8個(gè)新的GIGYF2基因突變位點(diǎn)，分別為c.G766A，c. Cll3OA，c.C1417T，c.C1555T，Cgg1474-1475AA，c.C1738A，c.C2935T，c.G3208C，其中GIGYF2基因在中國(guó)漢族散發(fā)性遲發(fā)型PD人群中的突變頻率為2.7%，但是GIGYF2基因致病機(jī)制仍未明確，有待進(jìn)一步研究。

12 PARK12

PARK12基因定位于染色體xq21～q25，目前階段未能克隆此基因，其編碼蛋白及致病機(jī)制仍未知，其相關(guān)研究報(bào)道缺乏。

13 PARK13（Omi/HtrA2基因）

Omi基因位于染色體2p13.1，主要編碼一種位于線粒體的絲氨酸蛋白酶，是一種促凋亡蛋白，能降解錯(cuò)誤折疊的蛋白，其功能缺陷會(huì)導(dǎo)致蛋白聚集和線粒體功能障礙而引發(fā)PD。Wang等[24]研究404名中國(guó)PD患者，發(fā)現(xiàn)IVS5+29T＞A和c.G77A突變可能是PD的致病因素之一。Chao等[25]研究提出p.g399s突變所導(dǎo)致的PD在亞洲人中是罕見的，然而在歐洲PD患者中被認(rèn)為是重要致病因素。

14 PARK14（PLA2G6基因）

PLA2G6基因定位于染色體22q13.1，其突變與小兒營(yíng)養(yǎng)不良、腦內(nèi)鐵沉積相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病和卡拉克綜合征有關(guān)。Paisan等[26]將PLA2G6確定為一組常染色體隱性遺傳的早發(fā)性肌張力障礙PD的致病基因，其病理檢查顯示廣泛的lewy小體產(chǎn)生和過度磷酸化的tau蛋白累積。在Beck等[27]的研究中，鼠PLA2G6基因敲除模型表現(xiàn)出線粒體和突觸膜的結(jié)構(gòu)異常，包括線粒體呼吸鏈功能障礙、ATP合成減少、線粒體形態(tài)異常等PD致病條件。Zhou等[28]認(rèn)為PLA2G6基因突變導(dǎo)致相關(guān)Ca2+信號(hào)通路的障礙會(huì)觸發(fā)自噬功能障礙，引起多神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部的逐漸丟失。在一些常染色體隱性遺傳的早發(fā)性PD患者的基因檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)p.d331y型純合子突變[29]，這是PLA2G6常見的突變方式。

15 PARK15（FBXO7基因）

遺傳性PARK15型PD又稱為帕金森-錐體束綜合征（PPS）或白球錐體束病（PPD），定位于染色體22q12～q1322，是指患者除有帕金森病震顫麻痹表現(xiàn)外還合并有痙攣狀態(tài)、腱反射亢進(jìn)、病理征陽(yáng)性等錐體束征表現(xiàn)。目前FBXO7作用機(jī)制未完全明確，Burchell等[30]認(rèn)為，F(xiàn)BXO7參與線粒體功能，通過PINK1和Parkin直接作用在Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬機(jī)制，在缺乏FBXO7表達(dá)的細(xì)胞顯示線粒體功能缺陷。Di Fonzo等[31]研究發(fā)現(xiàn)FBXO7基因R378G、R498X型突變會(huì)導(dǎo)致遺傳性PARK15型PD。

16 PARK16

PARK16是近幾年新發(fā)現(xiàn)的可能與PD發(fā)病相關(guān)的位點(diǎn),定位于染色體 1q32。RARK16包括：SLC45A3、NUCKS1、RAB7LI、SLC4IA1和PM20D1五個(gè)候選基因。其中SLC4IA1（rs11240569）的突變被認(rèn)為和PD的發(fā)病存在相關(guān)性，可降低中國(guó)散性PD的發(fā)病率[32]。Xia等[33]在研究中國(guó)PD人群中發(fā)現(xiàn)單核苷酸rs947211的多態(tài)性是會(huì)增加PD的發(fā)病率，也可降低PD發(fā)生的可能性。但目前RARK16基因變異導(dǎo)致PD的機(jī)制仍不清楚，仍需要深入研究。

17 PARK17（GAK基因）

PARK17基因編碼的蛋白是一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶，位于染色體4p16，通過修飾α-syn蛋白的表達(dá)和毒性水平而影響PD的發(fā)病率。在臺(tái)灣PD患者的基因篩查中發(fā)現(xiàn)GAK基因rs11248051位點(diǎn)突變會(huì)增加PD風(fēng)險(xiǎn)[34]。Zhou等[35]研究發(fā)現(xiàn)GAK rs11248051位點(diǎn)和rs3129882位點(diǎn)的突變?yōu)橹袊?guó)人群散發(fā)性PD的重要危險(xiǎn)因素。

18 PARK18（HLA-DRA基因）

PARK18基因定位于染色體6q21，目前對(duì)于HLA-DRA基因的篩查對(duì)象大多數(shù)為白種人，在中國(guó)少有發(fā)現(xiàn)，且其發(fā)病機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。

除此之外近年來新發(fā)現(xiàn)了 VPS35、NR4A2、CHCHD2等新PD易感基因[36-38]。CHCHD2發(fā)現(xiàn)于日本PD家族，但在對(duì)于現(xiàn)中國(guó)PD家族的基因篩查中并未發(fā)現(xiàn)CHCHD2基因突變。NR4A2基因相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子會(huì)影響中腦多巴胺神經(jīng)元的存活，在中國(guó)PD患者基因篩查中發(fā)現(xiàn)NR4A2外顯子2、3的突變與PD疾病有關(guān)[38]。VPS35突變會(huì)引起常染色體顯性遺傳的晚發(fā)型PD。VPS35形成retromer復(fù)合體核心組成部分，它可以介導(dǎo)高爾基體或質(zhì)膜膜蛋白的修復(fù)，而D620n突變將導(dǎo)致線粒體功能障礙引起PD[37]。但目前VPS35突變和retromer的作用機(jī)制尚未明確。

綜上所述，從分子遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的角度來研究PD的致病因素，其成果對(duì)于PD的早期診斷也將逐漸成熟，隨著研究的深入，PD致病基因?qū)⒙话l(fā)現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制也將逐漸清晰，這對(duì)于PD患者的治療有很大的幫助。

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（收稿：2016-02-20 修回：2016-04-25）

浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目：（No：LY14H280002）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，（杭州310053）；2浙江省溫州市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（溫州 325000）

黃建平，Tel：13738718777；E-mail：dr.hjp@163.com