陳賜慧

辛開苦降法防治化療所致消化道黏膜炎應(yīng)用淺析

陳賜慧

消化道黏膜炎；化學(xué)療法；辛開苦降法

惡性腫瘤是人類生存的嚴(yán)重威脅，根據(jù)《2015年中國腫瘤登記年報(bào)》，我國惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率均處于世界較高水平，并且呈加速發(fā)展的趨勢。目前對于腫瘤治療較為有效的方法仍然以手術(shù)、放療和化療為主，部分腫瘤尚對靶向治療等具有較高敏感性。其中化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷正常人體的細(xì)胞，造成一定的不良反應(yīng)，如消化道反應(yīng)、骨髓抑制、心臟毒性、肝毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性等等，尤其是代謝較為旺盛的骨髓組織和黏膜上皮。經(jīng)過數(shù)十年的臨床與基礎(chǔ)研究，大量新藥的出現(xiàn)，使大部分的化療相關(guān)不良反應(yīng)達(dá)到比較好的控制，然而仍有部分不良反應(yīng)如消化道黏膜炎目前治療效果欠佳，困擾著臨床。

1 不同化療藥物所致的消化道黏膜炎

腫瘤患者在接受放化療后通常會(huì)出現(xiàn)治療相關(guān)的黏膜炎，ESMO（european society for medical oncology，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）將其定義為由腫瘤治療引起的口腔和/或胃腸道的炎性病變和/或潰瘍性病變，放化療可以導(dǎo)致從口腔、食管、胃到肛門整個(gè)消化道黏膜的黏膜炎[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的患者中黏膜炎的發(fā)生率達(dá)到40%，而接受大劑量化療和干細(xì)胞移植的患者其發(fā)生率可以達(dá)到80%[2]。不同的腫瘤及化療藥物其黏膜炎的發(fā)生率不完全相同，目前臨床上5-Fu、氨甲喋呤、伊立替康的黏膜炎發(fā)生率較高。在眾多的化療藥物中，氟尿嘧啶（5-Fu）及其前體物質(zhì)卡培他濱、替吉奧、替加氟、優(yōu)福定等是上皮惡性腫瘤化療的核心藥物，尤其是在乳腺癌、頭頸部腫瘤和胃腸道腫瘤的治療中更是如此。它們和其他細(xì)胞毒性藥物如順鉑、奧沙利鉑或放射治療聯(lián)用時(shí)有協(xié)同作用，在目前的惡性腫瘤治療中具有重要的地位。根據(jù)臨床報(bào)道，單藥或聯(lián)合應(yīng)用5-Fu類藥物3或4度消化道黏膜炎的癥狀發(fā)生率達(dá)到20%～50%[1]。伊立替康目前廣泛應(yīng)用于大腸癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤，其主要不良反應(yīng)為急性膽堿能綜合征和遲發(fā)性腹瀉。氨甲喋呤主要應(yīng)用于骨肉瘤、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤，主要不良反應(yīng)為口腔潰瘍等消化道黏膜炎及骨髓抑制。這些化療藥物引起的黏膜炎可出現(xiàn)口腔潰瘍、疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等一系列消化道癥狀；嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)厭食、水電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)、貧血等反應(yīng)，甚至導(dǎo)致化療相關(guān)性死亡。上述反應(yīng)致使臨床中相當(dāng)一部分患者不得不減量或停止化療，并延長治療時(shí)間，從而加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至降低生存率。

2 消化道黏膜炎的分子機(jī)制及臨床治療

黏膜炎的病理學(xué)比較復(fù)雜，涉及消化道黏膜多層的細(xì)胞和分子途徑。由于從口腔到肛門整個(gè)消化道的黏膜從胚胎學(xué)上均來源于同一個(gè)結(jié)構(gòu)，因此，有學(xué)者認(rèn)為對于口腔黏膜炎和胃腸道黏膜炎的研究應(yīng)被整合為消化道黏膜炎的研究[3]。對于5-Fu化療所致消化道黏膜炎的機(jī)制研究，目前尚不完全明確，然而既有的大量研究均表明TLR-NF-κB相關(guān)的炎性信號(hào)通路在黏膜炎的發(fā)生發(fā)展中具有非常重要的作用[3]。Sonis等[4]運(yùn)用基因芯片分析放化療導(dǎo)致消化道黏膜炎的患者的外周血單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與黏膜炎最相關(guān)的信號(hào)通路就是TLR及NF-κB信號(hào)通路。NF-κB的激活可以引起一系列炎性因子的表達(dá)，其中最主要的是TNF-α、IL-1β和IL-6。化療相關(guān)消化道黏膜炎的產(chǎn)生也與消化道菌群失調(diào)密切相關(guān)?；熕幬锏拇碳ぜ熬旱氖д{(diào)還能進(jìn)一步破壞消化道黏膜屏障。

根據(jù)MASCC/ISOO（Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology，癌癥支持治療多國協(xié)會(huì)/國際口腔腫瘤學(xué)會(huì)）防治黏膜炎的2014年最新指南，針對不同的癥狀對口腔和胃腸道黏膜炎進(jìn)行分別處理，口腔黏膜炎的防治以口腔護(hù)理、口腔冷凍、角質(zhì)細(xì)胞生長因子（KGF-1）、低劑量激光療法、局部止痛為主，胃腸道黏膜炎則以奧曲肽、氨磷丁及益生菌為主[2]。該指南近幾年更新幅度不大，其藥物大多以局部干預(yù)為主，在臨床應(yīng)用中均有一定的局限性。黏膜炎的病理學(xué)比較復(fù)雜，涉及消化道黏膜多層的細(xì)胞和分子途徑。中醫(yī)歷來講究整體觀念和辨證論治，對于局部疾病的治療往往顧及全身，因此，從中醫(yī)角度探討化療所致消化道黏膜炎的病因病機(jī)和防治化療所致消化道黏膜炎的有效方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

3 消化道黏膜炎的病因病機(jī)

消化道黏膜包括口腔、食管、胃、小腸、大腸和肛門黏膜，其中《素問·金匱真言論》云：“脾開竅于口唇，其華在唇”，而肛門在中醫(yī)學(xué)被稱為“魄門”，高士宗《素問直解》：“魄門，大腸之肛門也。大腸為肺腑，故名魄門?！币虼?，消化道黏膜疾病的病因病機(jī)基本歸屬于中醫(yī)“脾胃病”范疇。根據(jù)患者體質(zhì)的不同及對藥物的反應(yīng)的不同，可表現(xiàn)為口腔潰瘍、嘔吐、脘腹痞脹、腹瀉等癥狀，分別對應(yīng)于中醫(yī)“口瘡”、“嘔吐”、“痞滿”、“泄瀉”等疾病。目前多認(rèn)為腫瘤的發(fā)生基于“內(nèi)虛”的基礎(chǔ)，如《醫(yī)宗必讀》所述“正氣不足，而后邪氣踞之”。由于虛的存在，六邪及癌毒乘虛而入，導(dǎo)致機(jī)體臟腑氣血陰陽失調(diào)，出現(xiàn)氣滯血瘀、痰濕結(jié)聚、熱毒內(nèi)蘊(yùn)等病理變化，日久而成積塊。而在“內(nèi)虛”的諸多因素中，脾胃虛弱引起的氣虛血虧是重要的病理基礎(chǔ)。李東垣在《脾胃論》中提到：“百病皆由脾胃盛衰而生也”?！捌⑽溉鮿t百病即生，脾胃足則外邪皆息”。而化療藥物作用于人體，可直接或間接刺激脾胃，進(jìn)一步損傷脾胃功能。中焦乃脾胃所居，是氣機(jī)升降之樞紐。脾胃虛弱不能燮理上下，升清降濁之力減弱，清氣不升，濁陰不降，氣機(jī)阻滯故而出現(xiàn)上熱之口瘡，下寒之泄瀉，中焦之痞滿。這一癥狀群類似于中醫(yī)“上熱下寒”的證候表現(xiàn)。中醫(yī)治療以辛開苦降，調(diào)和寒熱為主。

4 辛開苦降法的源流

辛開苦降法的理論源自于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，最初主要用來闡釋中藥性味功用及配伍?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“…氣味辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰”。其中辛味藥屬陽，主升發(fā)、宣散；苦味藥屬陰，具有泄熱、沉降之用。闡明了辛味藥與苦味藥不同的陰陽屬性及對應(yīng)的功用。同時(shí)認(rèn)為“濕淫所勝，平以苦熱，佐以甘辛，以苦燥之…”，提出“辛而散之，苦以瀉之”的治則，此乃辛開苦降法的雛形。另外，《靈樞·師傳》提到“胃中寒，腸中熱，則脹而且泄；胃中熱，腸中寒，則疾饑…”，描述的是胃腸道疾病寒熱錯(cuò)雜證的表現(xiàn)。這些對于病證、藥性和治法的記載為辛開苦降法的創(chuàng)立奠定了理論基礎(chǔ)?！秱s病論》里記載了20余首融辛開苦降于一體的方劑，其中既有以黃芩、黃連和半夏、干姜為配伍的瀉心湯類，也有以黃連、黃柏和花椒、桂枝、附子等為配伍的烏梅丸，這些組方雖未言法名，卻從臨床上開創(chuàng)了辛開苦降法治療寒熱錯(cuò)雜病證的先河，使臨床用藥升中有降，泄中寓開，寒溫平調(diào)。朱丹溪在《丹溪心法》中指出：“古方治痞用黃連、黃芩、枳實(shí)之苦泄之，厚樸、生姜、半夏之辛以散之…即痞同濕治，惟宜上下分消其氣?！敝斓は€將苦寒之黃連與辛熱之吳茱英相配伍，創(chuàng)制了左金丸，用以治療肝郁化火犯胃證。明代醫(yī)家張秉承明確指出“半夏瀉心湯”中“黃芩、黃連與干姜”的配伍為“一升一降，一苦一辛”，已論及辛開苦降法的實(shí)質(zhì)。葉天士根據(jù)溫病的特點(diǎn)，將辛開苦降理論與“輕可去實(shí)”理論相結(jié)合，創(chuàng)輕苦微辛法用于溫病治療中，具有宣通及泄降肺氣之功?！杜R證指南醫(yī)案·卷二·咳嗽》有云：“肺氣不和，則上焦不肅，用微苦辛以宣通”。“辛以散邪，佐微苦以降氣為治”、“微苦微辛之屬，能開上痹”?！稖夭l辨》中提出“非苦無能勝濕，非辛無能通利邪氣”、“苦與辛合能降能通”，拓展了辛開苦降法的運(yùn)用范圍。

5 辛開苦降法的作用

5.1 調(diào)整脾胃氣機(jī)升降 脾胃疾病的基本病理在于氣機(jī)升降失調(diào)，清氣不升，濁氣不降，從而使斡旋失司。辛開苦降法的配伍中辛溫藥物屬陽，可發(fā)散，使清氣上升，恢復(fù)脾氣主升的功能，苦寒藥物屬陰，可沉降，使?jié)釟庀陆?，恢?fù)胃氣主降的功能，辛苦同用，可使脾升胃降功能恢復(fù)，各司其職。

5.2 互相制約藥物偏性 脾喜燥惡濕，單一應(yīng)用苦寒藥物，容易損傷脾陽，伍以辛溫藥物，可制苦寒偏性，使“清熱不冰伏”；胃喜濕惡燥，單一應(yīng)用辛溫藥物，容易損傷胃陰，伍以適量苦寒之品，則可免辛燥助熱生火，使“散寒不助焰”。

5.3 反佐藥物從治病性 當(dāng)病邪亢進(jìn)時(shí)，往往會(huì)出現(xiàn)格局現(xiàn)象，導(dǎo)致病不納藥，為了避免此類現(xiàn)象，可反佐少許藥性相反的寒藥或熱藥作為引導(dǎo)，使藥物發(fā)揮應(yīng)有的作用。

6 辛開苦降法在消化道黏膜炎中的臨床應(yīng)用

6.1 辛開苦降，治療痞滿 應(yīng)用5-Fu類藥物等化療藥物導(dǎo)致的消化道黏膜炎中，相當(dāng)一部分患者以惡心、嘔吐、脘腹痞脹為主，病理表現(xiàn)則以胃和小腸黏膜炎癥、潰瘍等病變?yōu)橹鳎C(jī)為寒熱錯(cuò)雜，脾胃氣機(jī)升降失常，斡旋失司而成痞證。治療以寒熱同調(diào)、消痞除滿為主。臨床常用半夏、甘草、生姜三個(gè)瀉心湯進(jìn)行加減。這三個(gè)方劑均出自于《傷寒論》，為辛開苦降之代表方劑，均為針對證屬寒熱錯(cuò)雜的“心下痞”而設(shè)。臨床表現(xiàn)以心下痞為辨證要點(diǎn)。

6.2 辛開苦降，治療口瘡 應(yīng)用5-Fu類藥物及氨甲喋呤等化療時(shí)，患者可出現(xiàn)以口腔潰瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)的消化道黏膜炎癥狀，中醫(yī)辨病屬“口瘡”范疇，部分病人可合并惡心、嘔吐、脘腹痞脹及腸鳴下利，病機(jī)為上熱下寒。治療以清上溫下為主，臨床常選用甘草瀉心湯、烏梅丸、三才封髓丹等等，此類方劑往往集大寒大熱于一身，清上熱，溫下寒，燮理陰陽，交通上下，以恢復(fù)寒熱失調(diào)的病理表現(xiàn)。

6.3 辛開苦降，治療泄瀉 應(yīng)用5-Fu類藥物及伊立替康等化療時(shí)，患者可出現(xiàn)以腹痛、下利為主要表現(xiàn)的消化道黏膜炎癥狀，中醫(yī)辨病屬“泄瀉”范疇，部分患者可合并口腔潰瘍、惡心、嘔吐、脘腹痞脹等癥狀，病機(jī)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)。治療以清熱利濕為主，臨床常選用三瀉心湯、黃芩湯、王氏連樸飲等，此類處方寒溫同調(diào)，清中焦之熱，燥氤氳之濕，如此則濕熱自去，脾升胃降，清濁復(fù)歸其本位，樞機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)如常而諸證自消。

總之，化療藥物引起的消化道黏膜炎可表現(xiàn)為口瘡、惡心、嘔吐、脘腹痞脹及泄瀉等消化道癥狀的某一種或幾種，目前的指南治療仍以局部治療為主，在中醫(yī)整體辨證的基礎(chǔ)上，從脾胃病入手，運(yùn)用辛開苦降法為主，對于臨床具有重要的指導(dǎo)意義。

［1］Peterson DE，Bensadoun RJ，Roila F.Management of oral and gastrointestinal mucositis：ESMO Clinical Practice Guidelines［J］.Ann Oncol，2011，22（6）：78-84.

［2］Lalla RV，Bowen J，Barasch A，et al.MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy［J］.Cancer，2014，120（10）：1453-1461.

［3］Stringer AM，Gibson RJ，Bowen JM，et al.Chemotherapy-induced modifications to gastrointestinal microflora：evidence and implications of change［J］.Curr Drug Metab，2009，10 （1）：79-83.

［4］Sonis S，Haddad R，Posner M，et al.Gene expression changes in peripheral blood cells provide insight into the biological mechanisms associated with regimen-related toxicities in patients being treated for head and neck cancers［J］.Oral Oncol，2007，43（3）：289-300.

（收稿：2015-12-01 修回：2016-02-20）

浙江省自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（No.LQ14H270001）、浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃科研基金項(xiàng)目（No.2016ZA055）

浙江省中醫(yī)院腫瘤二區(qū)（杭州 310006）