王 拓杜偉斌全仁夫

·綜述·

膝骨性關(guān)節(jié)炎常用抗炎藥作用機制研究進展

王 拓1杜偉斌1全仁夫2

骨性關(guān)節(jié)炎；抗炎藥；作用機制

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性變、破壞為主要病理變化的慢性關(guān)節(jié)炎,發(fā)病年齡多在50歲以上,以女性肥胖者多見。目前對KOA發(fā)病機制尚不完全明確，大多數(shù)學(xué)者認為主要與化學(xué)性、生物性、機械性等因素相關(guān)。隨著對關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜及關(guān)節(jié)液免疫研究的不斷進展，炎癥因子在OA發(fā)病中的作用機制日益被重視。Sohn等[1]通過對比發(fā)現(xiàn)，在OA患者的血漿和滑液中，如IL-1β、TNF-α、IL-2等炎癥因子顯著高于普通人。多數(shù)學(xué)者認為炎癥因子通過介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨的退變引發(fā)OA，Marks等[2]發(fā)現(xiàn)OA患者的關(guān)節(jié)滑液中白細胞介素呈高水平表達，和關(guān)節(jié)軟骨損傷呈正相關(guān)性。目前基于OA的抗炎治療研究比較廣泛，為OA患者提供了更廣的選擇。本文擬從以下3類抗炎藥物結(jié)合相關(guān)的骨關(guān)節(jié)炎治療治療指南，對KOA的抗炎治療進行簡要介紹。

1 甾體類抗炎藥（SAIDs）

甾體類抗炎藥主要以糖皮質(zhì)激素為主，其為脂溶性激素，有抗炎和鎮(zhèn)痛兩方面的作用。糖皮質(zhì)激素對機體有雙向調(diào)節(jié)作用，主要體現(xiàn)在抗炎與促炎，以及對于免疫細胞和免疫應(yīng)答過程中的不同調(diào)節(jié)作用。糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，通過細胞抑制炎性細胞因子如TNF和IL-1等實現(xiàn)，Ashwell等[3]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可以下調(diào)某些炎癥因子，如IL-1β、TNF-β、IFN-α等。糖皮質(zhì)激素用于治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，主要取其消炎和鎮(zhèn)痛作用，但副作用嚴重，需謹慎使用。任何一種骨性關(guān)節(jié)炎不應(yīng)該選擇糖皮質(zhì)激素類藥物作為全身用藥[4]，大劑量的濫用糖皮質(zhì)激素會造成關(guān)節(jié)軟骨的損害，進而加重骨性關(guān)節(jié)炎的進展。農(nóng)文燕等[5]通過調(diào)查380例骨性關(guān)節(jié)炎患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有128例患者有長期濫用糖皮質(zhì)激素史。為了使全身副作用最小化，局部作用的最大化，在KOA的治療中常使用中長效糖皮質(zhì)激素配合玻璃酸鈉在關(guān)節(jié)腔中注射，但需要嚴格控制間隔時間。中國骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007版）提出，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素1年內(nèi)最多不超過3～4次[6]。因此，在KOA的治療中，我們可以使用糖皮質(zhì)激素消炎鎮(zhèn)痛，但須嚴格控制劑量及間隔時間，盡量避免內(nèi)服使用。

2 非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NSAIDs是一類具有強大的抗炎作用的藥物，能阻止炎癥細胞向炎癥部位集中，抑制炎性因子的釋放，抑制T、B淋巴細胞的增殖和分化。在KOA的現(xiàn)代內(nèi)科治療中，NSAIDs是最常用的一類藥物，其作用主要用于減輕KOA患者的炎癥反應(yīng)及疼痛，進而改善患者的關(guān)節(jié)活動度。NSAIDs根據(jù)其對COX（環(huán)氧合酶）的選擇性的不同，可分為COX-1選擇性抑制劑、COX非選擇性抑制劑和COX-2選擇性抑制劑。

2.1 COX-1選擇性抑制劑 主要以小劑量阿司匹林為主，目前臨床用于治療KOA較少。因阿司匹林有擴張血管機制，對于老年患者合并有KOA時可以應(yīng)用小劑量阿司匹林加雙氯芬酸[7]。

2.2 COX非選擇性抑制劑 主要以布洛芬、萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸等為主。吲哚美辛治療OA的療效目前還不明確，歐云生等[8]研究認為，吲哚美辛可能會加劇關(guān)節(jié)軟骨膠原代謝的損害。吲哚美還有可能引起腎損害。因此，在臨床用于KOA的治療不廣泛。布洛芬通過抑制白細胞活動及溶酶體釋放，起到消炎鎮(zhèn)痛的作用。雙氯芬酸于上世紀70年代上市，因其消炎、鎮(zhèn)痛作用比較顯著，曾在臨床廣泛使用。李路玲等[9]通過培養(yǎng)原代人KOA軟骨細胞，分別設(shè)雙氯芬酸和布洛芬來組。藥物對細胞增殖的影響，檢測細胞內(nèi)和培養(yǎng)上清液中蛋白多糖（PG）、Ⅱ型膠原的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)布洛芬可刺激人OA軟骨細胞增殖和促進細胞分泌PG，雙氯芬酸可促進人OA軟骨細胞分泌Ⅱ型膠原。然而，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）警告布洛芬與阿司匹林相互作用會降低阿司匹林的藥效，二者同時服用，阿司匹林可能無法起到保護心肌、降低中風(fēng)風(fēng)險的作用[10]。因此，不建議心血管疾病患者同時服用兩種藥物。COX非選擇性抑制劑雖在治療OA時療效比較顯著，但其胃腸道等副作用明顯。美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）2012年4月《ACR關(guān)于手部、髖部和膝部骨關(guān)節(jié)炎的非藥物和藥物治療的建議》[11]，強烈建議對于患有上消化道潰瘍但無出血史的患者，使用COX非選擇性抑制劑應(yīng)+質(zhì)子泵抑制劑組合。

2.3 COX-2選擇性抑制劑 又稱COX-2傾向性抑制劑，主要以吡羅昔康、伊索昔康、美洛昔康、塞來昔布等。COX非選擇性抑制劑因其破壞了COX-1對胃黏膜的保護作用，所以對胃腸道的損害較大。而COX-2選擇性抑制劑選擇性地抑制COX-2而不破壞COX-1，減少了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。陳璽[12]將160例骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者隨機分成3 組,分別予以布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康治療6個月,觀察比較其消化道系統(tǒng)不良反應(yīng)及血象變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑的消化道損害顯著低于非選擇性的非甾體類消炎藥。COX-2選擇性抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛的效果與COX非選擇性抑制劑相比，無明顯的差異。歐云生等[13]通過建立KOA模型，分4組，每日分別給予塞來昔布、布洛芬、吲哚美辛及生理鹽水，用免疫組織化學(xué)法觀察3、6、9個月后關(guān)節(jié)軟骨細胞IL-1β、TNF-α、IL-1α表達的變化，結(jié)果顯示塞來昔布組抑制軟骨細胞IL-1β、TNF-α、IL-1α表達，可減輕KOA關(guān)節(jié)軟骨的損害；布洛芬組、吲哚美辛組，不同時期對軟骨細胞IL-1β、TNF-α、IL-1α表達的影響有所不同，其總體抑制效應(yīng)不明顯。目前多項研究已經(jīng)直接或間接表明，某些NSAIDs不僅有消炎鎮(zhèn)痛的功效，還可以減輕或延緩關(guān)節(jié)軟骨損害的進程。雖然NSAIDs治療KOA的療效比較明顯，但其副作用也不容小覷。COX-2選擇性抑制劑對比COX非選擇性抑制劑，對胃腸道的損害較輕，但作為NSAIDs中的一類，這些藥物對胃腸道還是會有一定的侵害，還會產(chǎn)生對心血管系統(tǒng)、肝腎功能等其他系統(tǒng)器官的影響。英國NICE（英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所）通過系統(tǒng)回顧，推薦對于應(yīng)用NSAIDs治療OA患者，無論是否伴有消化道疾病的風(fēng)險，均應(yīng)加用PPI，可有效降低醫(yī)療費用[14]，這一指南與ACR的藥物治療建議相符[11]。施文等[15]就國人OA、RA患者應(yīng)用NSAIDs治療產(chǎn)生不良反應(yīng)的薈萃分析顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率萘丁美酮16.3%（12.5%～20.0%）、美洛昔康10.2%（4.2%～16.2%）、萘普生 29.2%（24.8%～33.6%）、尼美舒利20.2%（16.0%～24.3%）、布洛芬16.7%（14.7%～18.8%）、雙氯芬酸 19.3%（11.9%～26.7%）、異丙嗪12.7%（8.9%～16.7%），其中主要不良反應(yīng)為上消化道出血、肝腎毒性等。因此，臨床藥物劑量應(yīng)個體化，嚴格控制用量、療程，還需對患者機體的整個機體系統(tǒng)嚴密觀察，對老年患者合并如胃腸道、心血管疾病等需慎用。

2.4 外用劑型抗炎藥 為了降低NSAIDs不良事件的發(fā)生率，外用劑型的開發(fā)與使用受到廣泛關(guān)注。外用劑型具有局部組織有效濃度高、起效迅速、全身不良反應(yīng)小等優(yōu)點，使其在臨床得到廣泛應(yīng)用。Barkin 等[16]認為，外用NSAIDs可達到口服藥物的效果，且副作用與安慰劑相當(dāng)。目前臨床應(yīng)用較廣泛的外用NSAIDs主要以雙氯芬酸二乙胺乳膠劑（扶他林）和吡羅昔康貼片為主。田春英等[17]對雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療骨關(guān)節(jié)炎的療效進行臨床調(diào)查，認為局部應(yīng)用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑能夠有效減輕骨關(guān)節(jié)炎的疼痛和改善關(guān)節(jié)的功能，且發(fā)生NSAIDs相關(guān)不良事件的風(fēng)險較低，是骨關(guān)節(jié)炎治療方案的一個重要進展。姚武輝等[18]運用吡羅昔康透皮控釋貼片治療骨關(guān)節(jié)炎患者41例，結(jié)果療效優(yōu)于雙氯芬酸鈉口服組，兩組均無不良反應(yīng)報道。NSAIDs外用制劑，其有效成分可以透皮吸收，進入到關(guān)節(jié)滑膜組織，從而減緩急慢性炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎和止痛作用，但因其用藥劑量較小，局部藥物濃度達峰時間短?！吨袊顷P(guān)節(jié)炎診治指南》（2007版）指出：OA患者在口服NSAIDs治療前，建議先選擇局部的NSAIDs治療。對于中、重度疼痛患者可局部使用NSAIDs藥物，加服適當(dāng)劑量的NSAIDs藥物[19]。因外用NSAIDs藥物是局部使用，藥效時間短及全身療效低。因此，不建議外用NSAIDs藥物代替內(nèi)服NSAIDs藥物來治療OA。

因此，建議KOA早期患者、疼痛較輕微的患者可以先嘗試使用外用或局部NSAIDs藥物，對于中、重度KOA患者可以選擇內(nèi)服NSAIDs藥物治療，提倡個體化用藥，或配合外用NSAIDs藥物，以減少內(nèi)服量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3 雙醋瑞因

雙醋瑞因商品名為安必丁，蒽醌類衍生物，是一種較新的骨關(guān)節(jié)炎改善病情類藥物（Disease-Modi-fying OA Drugs，DMOADs）。目前國內(nèi)外對雙醋瑞因的研究較多，包括RCT研究和Meta分析都證明其可靠的臨床療效。其主要作用機制是抑制炎癥介質(zhì)，同時可以刺激轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）的生成，從而刺激軟骨基質(zhì)物質(zhì)的形成，達到修復(fù)軟骨的目的。國內(nèi)外報道雙醋瑞因通過抑制IL-1β等相關(guān)炎癥因子而延緩軟骨損害。Domagla等[20]認為雙醋瑞因能通過抑制IL-1活化的促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通道，進而抑制核因子（NF）-κB和活化蛋白（AP）-1轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，抑制IL-1β的表達減少軟骨細胞凋亡。廖俊琳等[21]在體外培養(yǎng)SD大鼠關(guān)節(jié)軟骨細胞，蘇木精-伊紅染色和Ⅱ型膠原免疫熒光染色鑒定軟骨細胞，用白細胞介素IL-1β誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)軟骨細胞凋亡模型，再用雙醋瑞因干預(yù)培養(yǎng)。結(jié)果證實，雙醋瑞因能夠抑制軟骨細胞中p38蛋白和基因的表達，從而抑制IL-1β誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨細胞凋亡。臨床研究也證實雙醋瑞因治療骨關(guān)節(jié)炎的療效可靠。王曉冬等[22]將80例骨關(guān)節(jié)炎患者分成兩組，分別研究組給予雙醋瑞因治療和對照組給予美洛昔康治療，治療結(jié)束后觀察兩組血清IL-1β和TNF-α水平，VAS評分，WOMAC骨關(guān)節(jié)炎評分，AKS膝關(guān)節(jié)評分及功能評分，結(jié)果各項指標研究組對比對照組均有明顯的優(yōu)勢，且有統(tǒng)計學(xué)意義，認為雙醋瑞通過下調(diào)血清IL-1β和TNF-α水平來改善骨關(guān)節(jié)炎的治療效果。唐福林等[23]通過雙醋瑞因治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效與安全性多中心對照研究，得出應(yīng)用雙醋瑞因治療膝OA療效與雙氯酚酸鈉基本相當(dāng)，而且雙醋瑞因的作用更持久、無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，安全性好。這其中主要的不良反應(yīng)為輕、中度的胃腸道反應(yīng)。李業(yè)成等[24]關(guān)于雙醋瑞因治療膝、髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎療效與安全性的Meta分析也得出類似的結(jié)論。雙醋瑞因在服用期間主要胃腸道反應(yīng)為腹瀉，一般在用藥兩周后會減退，這考慮可能與其刺激胃腸道蠕動有關(guān)。雙醋瑞因不影響前列腺素的合成，一般對胃、十二指腸毒性較小。Pelletier等[25]通對動物的生殖力，圍產(chǎn)期毒性和致畸胎研究結(jié)果也均顯示了雙醋瑞因的安全性。雙醋瑞因?qū)Ρ萅ASIDs藥物，療效相近甚至更持久，且不良反應(yīng)小，安全性好，比較適合老年患者，也為OA的臨床治療提供了新的選擇。

4 其他抗炎治療方式

對于OA的治療尤其是KOA的治療，基于炎癥因子的治療是目前的熱點，治療方式也多樣。侯曉東等[26]通過低能量的體外沖擊波治療兔膝骨性關(guān)節(jié)炎，顯示其可以減少關(guān)節(jié)軟骨IL-1β、MMP-13水平，達到保護關(guān)節(jié)軟骨效應(yīng)。目前尚無證據(jù)表明中醫(yī)方式治療KOA的機制是通過降低炎癥因子來實現(xiàn)，但是很多相關(guān)研究已經(jīng)表明，很多中醫(yī)治療KOA的方式包括中藥內(nèi)服、針灸、推拿等都可以降低關(guān)節(jié)周圍或血清中炎癥因子的水平[27-29]。

5 結(jié) 論

炎癥因子是KOA發(fā)病的重要機制之一，也是患者主訴疼痛的主要原因?？寡?、鎮(zhèn)痛是治療KOA的主流，研發(fā)療效可靠、副作用少的藥物是當(dāng)前也是未來的研究趨勢其中中醫(yī)藥大有可為。由于KOA具有不可逆性，防應(yīng)該大于治。對于本病及早診斷、早期預(yù)防，才能較好的延緩該病進展。目前由于檢查手段的增多，一些影像學(xué)的設(shè)備如MRI、多普勒超聲等都可以對KOA發(fā)病早期進行評估，甚至有運用步態(tài)分析對膝OA的早期進行評判[25]，這些都為膝OA的早期診斷提供基礎(chǔ)。

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收稿：2015-06-19 修回：2015-08-13）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310053）；2杭州市蕭山中醫(yī)院骨科（杭州 310009）

全仁夫，E-mail：QuanRenfu@126.com