岳偉　張婷　紀(jì)勇

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主觀認(rèn)知功能下降研究進(jìn)展

岳偉張婷紀(jì)勇

主觀認(rèn)知功能下降被認(rèn)為是癡呆的早期階段，患者出現(xiàn)自我感覺記憶下降的困擾，但并無認(rèn)知功能障礙的客觀臨床損害表現(xiàn)。主觀認(rèn)知功能下降的危險因素與阿爾茨海默病相似，影像學(xué)尚未發(fā)現(xiàn)顯著異常。癡呆的腦脊液或血清學(xué)標(biāo)記物可能有助于主觀認(rèn)知功能下降結(jié)局的預(yù)測，有必要對該人群積極采取干預(yù)措施以延緩或避免癡呆的發(fā)生?，F(xiàn)就有關(guān)主觀認(rèn)知功能下降的病理學(xué)、影像學(xué)、危險因素以及相關(guān)預(yù)后研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

主觀認(rèn)知功能下降；診斷；預(yù)后

隨著世界人口老齡化的進(jìn)展，認(rèn)知功能障礙性疾病受到全社會越來越多的關(guān)注。目前全球約有2400萬癡呆患者，其中阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)占到大多數(shù)，AD的神經(jīng)退行性變可以在癡呆臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前就早已進(jìn)展二三十年之久[1]。輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)被認(rèn)為是 AD 的前驅(qū)階段，患者存在輕度認(rèn)知功能減退的臨床表現(xiàn)，但日常能力沒有受到明顯影響。如果在AD的臨床前期出現(xiàn)自我感覺的記憶下降困擾，但并無MCI的客觀臨床損害表現(xiàn)，被稱為主觀認(rèn)知功能下降(subjective cognitive decline，SCD)，即患者“知道”而醫(yī)生“不知道”的階段。SCD這個概念于1982年首次提出，但多年來的相關(guān)研究使用了不同的納入標(biāo)準(zhǔn)和概念術(shù)語，比如 SCD、主觀記憶損傷(subjective memory impairment，SMI)、主觀認(rèn)知功能障礙(subjective cognitive impairment，SCI)。2014年，Jessen等[2]提出SCD概念性框架，建議其納入標(biāo)準(zhǔn)為：發(fā)病年齡>60歲，發(fā)病時間在5年內(nèi)，患者描述SCD癥狀困擾到自己，而且有更為確實的證據(jù)(如知情者證實)或存在危險因素(如APOE ε4等位基因陽性和/或相關(guān)的生物標(biāo)記物陽性)。SCD概念和標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一，對于開展相關(guān)大型基礎(chǔ)、臨床研究具有重要的推動意義。充分認(rèn)識SCD可能對癡呆的盡早預(yù)防起到至關(guān)重要的作用。近年來關(guān)于SCD的研究受到越來越多的重視，現(xiàn)就SCD的病理學(xué)、影像學(xué)、危險因素以及相關(guān)預(yù)后的研究進(jìn)展做一綜述。

1　SCD的病理學(xué)

2007年，NINCDS-ADRDA[3]首次在AD診斷中引入生物學(xué)標(biāo)記物，將AD從臨床病理診斷上升為生物診斷，這些生物學(xué)標(biāo)記物主要分為兩大類：影像學(xué)標(biāo)記物〔如結(jié)構(gòu)MRI、分子影像(FDG-PET、PIB-PET)〕和腦脊液標(biāo)記物，許多腦脊液蛋白標(biāo)記物已被證實可以精確診斷和預(yù)測MCI向AD的轉(zhuǎn)化，包括β淀粉樣蛋白42(Aβ42)、t-tau、p-tau。在SCD中也有類似的研究結(jié)果，比如：SCD患者存在更高的淀粉樣蛋白沉積(尤其在APOE ε4攜帶者中)以及更低的腦脊液Aβ1-42[4-5]。2011年Sperling等[6]提出同時有淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)退行性變證據(jù)以及SCD癥狀的患者更容易發(fā)展為MCI甚至AD。 Sierra-Rio等[7]對149例MCI或SCD的非癡呆患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)72.4%存在病理性腦脊液比例(Aβ42/p-tau)的患者在接下來的5年內(nèi)達(dá)到了癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究表明腦脊液比例是預(yù)測AD的一個有力的標(biāo)記物(OR=27.1，95%CI：10.3～71.2)[7]。

然而，一項來自55篇研究，697例SCD患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，在50～90歲SCD患者中，存在淀粉樣蛋白沉積的比例從12% (95%CI：8%～18%)升至43% (95%CI：32%～55%)，而同年齡段正常認(rèn)知組的比例為10% (95%CI：8%～13%) 至44% (95%CI：37%～51%)，其中APOE ε4攜帶者的比例高2～3倍，并且在高學(xué)歷人群中淀粉樣蛋白沉積比例更高，證實了在淀粉樣蛋白沉積和癡呆臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之間可能有20～30年的進(jìn)展階段[4]。Hollands等[8]通過對289例澳大利亞SCD患者研究發(fā)現(xiàn)，高和低Aβ組患者間于研究初期無主觀認(rèn)知下降、抑郁和焦慮癥狀以及認(rèn)知功能方面的統(tǒng)計學(xué)差異，但經(jīng)長期隨訪(18個月)后高Aβ組表現(xiàn)出在學(xué)習(xí)和工作記憶方面的輕度下降，但在其他如主觀認(rèn)知功能下降、抑郁和焦慮癥狀以及認(rèn)知功能方面仍然沒有統(tǒng)計學(xué)差異，表明SCD可能對于發(fā)現(xiàn)極早期AD的作用有限。

綜上所述，盡管淀粉樣蛋白和tau標(biāo)記物目前尚不能夠有效地區(qū)分SCD和正常老化個體，但依然提示那些攜帶有生物學(xué)標(biāo)記物的SCD患者在未來發(fā)生認(rèn)知功能下降的幾率會更高。

2　SCD的影像學(xué)

除了腦脊液的生物學(xué)標(biāo)記物，研究者們還采取了各種影像學(xué)的方法來研究SCD作為臨床前AD的依據(jù)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)SCD呈現(xiàn)出AD相關(guān)的病理證據(jù)。

Hong等[9]納入28例正常對照、28例SCD、29例MCI，利用彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)分析灰白質(zhì)體素形態(tài)學(xué)、海馬體積等，結(jié)果顯示SCD胼胝體扣帶回與正常對照組相比有更多的白質(zhì)改變，并且在額葉、顳葉、頂葉均存在更明顯的萎縮，但萎縮程度不及MCI明顯。Perrotin等[10]利用MRI對17例SCD、21例AD和40名對照組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，海馬CA1區(qū)在SCD和AD患者中均有萎縮，而AD在其他區(qū)域亦有萎縮表現(xiàn)。Meiberth等[11]利用3D-T1 MRI測量了41例SCD患者的皮質(zhì)厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SCD組左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)變薄。上述研究結(jié)果在一定程度上提示SCD是MCI及AD的前期表現(xiàn)。

Snitz等[12]納入14例SCD患者(平均年齡68.1歲)進(jìn)入PiB-PET研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)57%的SCD患者為PiB陽性，而正常對照組為31%，表明老年SCD患者有更高的Aβ沉積。van Rooden等通過7-T MRI行T2*加權(quán)成像研究皮質(zhì)相位偏移(可以間接反映Aβ斑塊沉積及相關(guān)的鐵代謝)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD的皮質(zhì)相位偏移高于SCD和健康對照組，而在SCD患者中，并未發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)相位偏移比對照組高，但其增加與記憶減退表現(xiàn)相關(guān)。然而也有一些研究得出了陰性的結(jié)果：中顳葉萎縮被認(rèn)為是AD早期最顯著的MRI標(biāo)記，而Risacher等[5]的研究雖然發(fā)現(xiàn)ε4+的SCD相對于ε4-的SCD有更多的淀粉樣蛋白沉積但在影像學(xué)方面并未發(fā)現(xiàn)存在大腦低代謝區(qū)域和中顳葉萎縮。Yasuno等[13]利用DTI和PET發(fā)現(xiàn)SCD患者在皮質(zhì)中線結(jié)構(gòu)上顯示較少的功能聯(lián)絡(luò)，這可能與SCD的主觀遺忘相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)SCD有淀粉樣蛋白沉積。Kiuchi等[14]采用了DTI和容量分析法比較了28例SCD和41名正常老年人對照，結(jié)果顯示兩組在影像學(xué)各項指標(biāo)上無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

上述研究結(jié)果提示并非所有SCD均存在淀粉樣蛋白沉積和皮質(zhì)萎縮的影像學(xué)證據(jù)，在小樣本研究中常得到陰性的結(jié)果，這也許與SCD主觀認(rèn)知功能障礙程度有個體差異相關(guān)。

3　SCD的危險因素

如果SCD是AD的臨床前期階段，那么它們可能會擁有相似的危險因素，這些危險因素會促進(jìn)患者從正常狀態(tài)依次向SCD、MCI、AD 的病理過程發(fā)展。Wang等[15]對17例SCD中國患者，利用PCR-RFLP技術(shù)檢測APOE基因型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在SCD組相較對照組APOE ε4的比例有輕度增加。Benedictus等[16]隨訪了334例SCD患者發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)高信號與臨床進(jìn)展、記憶力、注意力、執(zhí)行功能以及全面的認(rèn)知下降均相關(guān)，而微小出血和腔隙性梗死灶與臨床進(jìn)展以及認(rèn)知下降無關(guān)。因此，對于SCD患者而言，白質(zhì)高信號可能是其未來客觀認(rèn)知功能下降的危險因素。Picco等[17]對85例包含SCD、MCI、輕度AD的患者行FDG PET以及血漿細(xì)胞外超氧物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶檢測，結(jié)果表明，AD、MCI、SCD的認(rèn)知異常與左側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)的葡萄糖利用損傷所帶來的氧化應(yīng)激壓力相關(guān)。Chen等[18]對18 614例社區(qū)患者進(jìn)行電話調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抑郁、低學(xué)歷、運動少、高血壓均與任何年齡組的SCD患者顯著相關(guān)。SCD的患病率與年齡的增加以及危險因素的數(shù)量呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果均表明，SCD和AD的危險因素相同。

4　SCD的預(yù)后

Ronnlund等[19]進(jìn)行了一項大規(guī)模的基于人群的流行病學(xué)調(diào)查，隨訪時間長達(dá)10年，2043名非癡呆入組者(≥60歲)最終有372例發(fā)展為癡呆，其中AD為208例，Cox回歸分析顯示SCD可以預(yù)測所有原因的癡呆。Benedictus等[16]納入了334例SCD患者，并進(jìn)行了為期(3±2)年的隨訪發(fā)現(xiàn)16%的SCD患者進(jìn)展為MCI或癡呆。Wallin等[20]納入了195例SCD、274例MCI患者，經(jīng)過6年隨訪，最終跟蹤到292例SCD/MCI患者，其中69 例(24%)轉(zhuǎn)化為癡呆。Luck等[21]在>75歲非癡呆人群中納入117例SCD患者進(jìn)行死亡率研究發(fā)現(xiàn)，SCD組和非SCD的同年齡對照組相比表現(xiàn)出更高的致死率〔病死率分別為114.8/(千人·年)，95%CI：90.5～145.7；71.7/(千人·年)， 95%CI：64.6～79.5〕，以及更短的中位生存時間(5.4年比6.9年，P<0.001)，在Cox研究中SCD與死亡率呈正相關(guān)性，在研究期限中SCD大約增加50%的死亡風(fēng)險。

5　SCD的干預(yù)

對SCD的治療目前還處于探索階段。2014年，Bredesen等[22]介紹了一個關(guān)于逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能下降的新型治療方案：促神經(jīng)變性代謝療法(metabolic enhancement for neurodegeneration，MEND)。該療法為多重治療法(共有36條項目)，主要是通過健康飲食、減少壓力、運動、減少炎性反應(yīng)、保證夜間氧氣和適當(dāng)斷食等對患者進(jìn)行全方位的調(diào)理。該研究納入了10例AD、記憶障礙型MCI以及SCD患者，除了一位晚期AD患者外，其余9例患者均在治療3～6個月的時候有了主觀或客觀的認(rèn)知功能改善，6例在入組時無法參加工作的患者最終都因癥狀好轉(zhuǎn)而返回了工作崗位。該研究結(jié)果表明構(gòu)建多重治療的平臺會好于單一的藥物治療。

Engvig等[23]通過對19例SCD患者進(jìn)行片段式記憶訓(xùn)練，將健康對照組也分為訓(xùn)練組和非訓(xùn)練組。2個月后，SCD組在MRI上表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)性的灰質(zhì)體積增加，同健康訓(xùn)練組一樣，在圍繞片段記憶網(wǎng)絡(luò)的大腦區(qū)域，有皮質(zhì)體積的增加。而且，健康訓(xùn)練組的海馬體積也有顯著的增加，不過在SCD組并沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。該研究表明在老化過程中未受損的大腦仍具有可塑性，而且訓(xùn)練相關(guān)的腦改變在認(rèn)知障礙的最早期形式中也比較明顯。因此，SCD階段可能是一個早期治療干預(yù)的良好時機。

綜上所述，SCD下降的程度有個體差異。對于存在有生物學(xué)標(biāo)記物的SCD患者在未來發(fā)生認(rèn)知功能下降的幾率會更高。大多數(shù)研究均認(rèn)可SCD個體為AD的高危人群，并且與AD的危險因素相同，因此，SCD是預(yù)防AD的潛在干預(yù)對象。鑒于SCD的研究還在初期階段，大規(guī)模多中心的臨床及基礎(chǔ)研究仍非常必要。

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(本文編輯：時秋寬)

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