侯世芳　劉銀紅　許賢豪　王湘

?

電生理檢測結(jié)果對眼肌型重癥肌無力患者預(yù)后的影響

侯世芳劉銀紅許賢豪王湘

目的探討電生理檢測結(jié)果正常與否對單純眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis，oMG)患者進一步向全身型發(fā)展的預(yù)測價值，并分析oMG向全身型轉(zhuǎn)化的相關(guān)影響因素。方法回顧性分析2006-5—2009-5北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的76例起病至少3個月后癥狀仍局限在眼外肌的oMG患者的臨床資料，根據(jù)住院期間的低頻重復(fù)電刺激(RNS)和單纖維肌電圖(SFEMG)檢測結(jié)果分為電生理檢測陰性組和陽性組，對患者隨訪5～10年，分析其住院期間的臨床特征、治療干預(yù)(胸腺切除和/或免疫抑制劑治療)情況及預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，并對轉(zhuǎn)化為全身型重癥肌無力(generalized MG，gMG)患者進一步分析其轉(zhuǎn)化的相關(guān)危險因素。結(jié)果76例患者中共17例(22.37%)最終轉(zhuǎn)化為gMG，其中電生理陽性組轉(zhuǎn)化為gMG的百分率高于電生理陰性組(33.33%比6.45%；χ2=7.638，P<0.01)；轉(zhuǎn)化時間：2年內(nèi)6例，2～5年10例，5年后僅為1例；轉(zhuǎn)化為gMG結(jié)局組中胸腺異常(胸腺增生或胸腺瘤)的百分率(94.11%比64.41%；χ2=4.312，P<0.05)及起病年齡〔(44.24±24.43)歲比(31.08±25.03)歲；t=-1.927，P<0.05〕明顯高于未轉(zhuǎn)化組(oMG結(jié)局組)。無論電生理陽性與否，早期治療干預(yù)(胸腺切除和/或免疫治療)對oMG患者向gMG轉(zhuǎn)化的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論僅有少部分的oMG患者會向全身型轉(zhuǎn)化，其中電生理陽性的oMG患者更易于發(fā)生，轉(zhuǎn)化時間大多在5年內(nèi)。早期治療干預(yù)(胸腺切除和/和免疫治療)對臨床轉(zhuǎn)歸沒有明顯影響。胸腺異常(胸腺增生或胸腺瘤)及起病年齡大的oMG患者易于向全身型轉(zhuǎn)化。

重癥肌無力；眼肌型；電生理檢測

眼外肌起病是重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)患者最常見的起始癥狀，臨床上大部分患者病情發(fā)展，很快累及其他部位骨骼肌，稱為全身型MG(generalized MG，gMG)；少數(shù)患者癥狀較長時間局限在眼外肌，稱為眼肌型MG(ocular MG，oMG)[1]。近年有研究報道約50%～60%的oMG患者病程中仍會進展為gMG，且一般在起病的1～2年內(nèi)[2]，并認為早期胸腺切除或免疫治療可阻止或延緩其向全身型進展[3]，但并沒有發(fā)現(xiàn)可預(yù)測其進展的確切危險因素。重復(fù)電刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)和單纖維肌電圖(single fiber electromyography，SFEMG)是MG最常用的電生理檢測手段[4]。作者在長期觀察中發(fā)現(xiàn)以上電生理檢測陽性的oMG患者易于發(fā)展為全身型，推測電生理檢測結(jié)果對oMG的預(yù)后可能有一定預(yù)測價值。本研究對作者醫(yī)院就診的76例oMG患者進行了5～10年隨訪，探討了電生理檢測結(jié)果與患者預(yù)后的關(guān)系，并分析早期治療干預(yù)的作用以及oMG患者向全身型轉(zhuǎn)化的影響因素。

1　對象和方法

1.1對象收集2006-5—2009-5作者醫(yī)院住院的MG患者共368例，按照美國重癥肌無力協(xié)會(MGFA)推薦的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，將癥狀只局限在眼外肌、提上瞼肌的患者歸為oMG。本研究共納入oMG患者106例，其中起病至少3個月后癥狀仍局限于眼外肌者85例。85例患者均符合oMG的診斷標(biāo)準(zhǔn)：即臨床上表現(xiàn)為單純眼外肌麻痹癥狀(單側(cè)和/或雙側(cè)上瞼下垂伴或不伴復(fù)視)；癥狀具有晨輕暮重和活動后加重休息后減輕的特點；疲勞試驗和新斯的明試驗陽性；伴或不伴低頻RNS和/或SFEMG檢查陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除存在面肌無力(包括閉目力弱)、咀嚼無力、球麻痹、頸肌無力、四肢或軀干無力以及呼吸肌無力任一癥狀者；排除神經(jīng)系統(tǒng)和眼科其他疾病。排除9例失訪者，最終76例患者入組。

1.2 方法記錄oMG患者的一般臨床特征、實驗室檢查、治療、轉(zhuǎn)歸及隨訪等結(jié)果。

1.2.1臨床特征：收集患者性別構(gòu)成、起病年齡、病程、胸腺切除情況、胸腺病理等資料。

1.2.2治療干預(yù)情況：所有患者均給予溴吡斯的明治療，對效果不理想患者進行胸腺切除和/或單純免疫抑制劑治療(硫唑嘌呤、環(huán)孢素或環(huán)磷酰胺)，癥狀重者短期聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療(潑尼松口服或甲強龍沖擊治療后逐漸減量為口服，2～3個月內(nèi)減完)，免疫抑制劑療程1～2年。

1.2.3隨訪：對患者進行5～10年門診或電話隨訪。根據(jù)隨訪結(jié)果，將轉(zhuǎn)化為全身型的患者稱為gMG結(jié)局組，癥狀仍局限于眼肌者稱為oMG結(jié)局組，比較兩組的臨床特征，并分析早期治療干預(yù)對臨床轉(zhuǎn)化的影響。

1.2.4肌電圖檢查：所有患者在住院期間均行肌電圖檢查，包括低頻RNS和SFEMG。(1)RNS檢查：使用表面電極分別在橈、腋、副和面神經(jīng)上給予刺激，表面記錄電極分別在肘肌、三角肌、斜方肌和口輪匝肌的肌腹上，每根神經(jīng)依次給予3、5 Hz的低頻超強刺激，每次刺激后肌電圖儀自動記錄并計算出復(fù)合肌肉動作電位(CMAP)的波幅衰減幅度，根據(jù)作者醫(yī)院肌電圖室的診斷標(biāo)準(zhǔn)，低頻RNS波幅衰減>15%為異常。(2)SFEMG檢查：將特殊的單纖維針電極插入伸指總肌，囑患者輕抬中指，檢查者微動電極找到兩個或兩個以上動作電位，保持針電極的位置不動使其連續(xù)穩(wěn)定發(fā)放100次，肌電圖機軟件系統(tǒng)自動計算出平均連續(xù)的波間期差異(MCD)即為單個電位對的顫抖(jitter)值。如在發(fā)放過程中出現(xiàn)電位脫落即為阻滯(blocking)，按上述方法在不同部位測定20個左右電位正確的jitter值，最后算出平均jitter值。根據(jù)作者醫(yī)院肌電圖室SFEMG異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)，平均jitter值>41 μs，或有10%以上電位對jitter>55 μs或出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯，滿足以上2條中的1條即為異常[5]。根據(jù)電生理檢查結(jié)果將患者分為電生理陰性組(即RNS和SFEMG檢查結(jié)果均正常)和電生理陽性組(RNS和/或SFEMG檢查結(jié)果異常)。對兩組患者的臨床特征、胸腺切除及免疫治療情況、臨床預(yù)后等情況進行比較。

表1　兩組患者臨床特征及預(yù)后情況比較

注：gMG：全身型重癥肌無力，表2、3同

表2　不同臨床結(jié)局組臨床資料比較

注：oMG：眼肌型重癥肌無力，表3同

1.3統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較應(yīng)用卡方檢驗或Fisher確切檢驗法。以P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床特征76例oMG患者中男38例，女38例；起病年齡2～87歲，平均(34.44±23.12)歲；病程2～40年，平均(8.61±5.37)年；胸腺正常者22例(28.9%)，胸腺增生42例(55.3%)，胸腺瘤12例(15.8%)。

2.2不同電生理結(jié)果組臨床特征及預(yù)后比較76例患者中電生理陰性組31例(41.00%)，陽性組45例(59.00%)，兩組間性別構(gòu)成、起病年齡、胸腺異常比例及病程間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)5～10年隨訪，有17例患者轉(zhuǎn)化為gMG(22.37%)，其中電生理陽性組轉(zhuǎn)化的百分率明顯高于電生理陰性組(P<0.01)。結(jié)果見表1。

2.3不同臨床結(jié)局組臨床特征比較gMG結(jié)局組共17例，oMG結(jié)局組共59例，兩組間性別構(gòu)成、病程、接受治療干預(yù)(胸腺切除和/或免疫治療)情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義；gMG結(jié)局組患者的起病年齡明顯高于oMG結(jié)局組(P=0.049)；胸腺異常(包括胸腺增生或胸腺瘤)百分率明顯高于oMG結(jié)局組(P=0.038)。17例gMG結(jié)局組患者中，轉(zhuǎn)化為gMG的時間發(fā)生于起病2年內(nèi)6例(6/17)，2～5年10例(10/17)，大于5年1例(1/17)。結(jié)果見表2。

2.4治療干預(yù)對患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響治療干預(yù)(胸腺切除和/或免疫治療)對電生理陽性組及陰性組的oMG患者向gMG轉(zhuǎn)化的影響均未達統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表3。

表3　不同治療干預(yù)對oMG患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響比較

注：“-”采用Fisher精確概率法，無χ2值

3　討論

由于MG患者受累肌群不同，其臨床癥狀及病情輕重差異很大。Grob等[6]通過對1976例MG患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，80%以眼部癥狀起病的患者會進展為全身型，其中1個月內(nèi)占20%，6個月內(nèi)占68%，1年內(nèi)占88%。國內(nèi)一項針對770例起病1個月后癥狀仍局限在眼外肌的oMG患者進行5年以上的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，26%患者進展為全身型，其中2/3發(fā)生在2年內(nèi)，84%發(fā)生在5年內(nèi)[7]。本研究以電生理檢測結(jié)果對患者分組，通過5～10年隨訪觀察oMG患者的臨床預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，76例oMG患者中22.37%的患者進展為gMG，且電生理陽性組進展為全身型的百分率明顯高于電生理陰性組，提示電生理檢查結(jié)果陽性的oMG患者更易于向全身型轉(zhuǎn)化。改良Osserman 和美國MGFA提出的MG臨床分型中均未對眼肌型即Ⅰ型的持續(xù)時間做出界定，也沒有將眼輪匝肌受累的歸屬問題作出具體說明。因多數(shù)MG患者眼外肌首先受累后短期即出現(xiàn)全身癥狀，既往對MG眼外肌癥狀持續(xù)多長時間即視為眼肌型尚無統(tǒng)一觀點，Grob等將起病后1個月病情仍局限在眼肌者歸類為Ⅰ型[6]，而Sommer等[8]則認為應(yīng)持續(xù)至少3個月方可認為是Ⅰ型。盡管這些觀點具有主觀性，但均一致認為以眼肌型起病但早期即出現(xiàn)全身癥狀者不能屬于眼肌型，應(yīng)為全身型。因此，本文作者亦主張對眼肌受累患者預(yù)后的判斷選擇起病至少3個月以上癥狀仍局限在眼肌。原則上單純眼肌型應(yīng)該指癥狀僅局限在眼外肌，即提上瞼肌、四組直肌和上斜肌幾組支配眼球運動的肌肉，這些肌肉均由眼球運動神經(jīng)支配，其突觸后膜乙酰膽堿受體的抗原性不同于其他骨骼肌，因此易于受累[9]；而眼輪匝肌為面神經(jīng)支配，不應(yīng)屬于眼外肌范疇，故單純眼肌型不應(yīng)該包括眼輪匝肌受累，提示一旦出現(xiàn)眼輪匝肌癥狀即存在面肌受累，應(yīng)為輕度全身型(Ⅱa型)。目前多數(shù)研究仍將眼輪匝肌歸到眼外肌，以至擴大了眼肌型范疇，將許多輕度全身型患者誤視為眼肌型，這可能是導(dǎo)致其結(jié)果中向全身型轉(zhuǎn)化率高的原因。本研究oMG入組標(biāo)準(zhǔn)中不包含伴有眼輪匝肌受累的患者，且診斷oMG時間的界定較嚴(yán)格，這可能是本研究發(fā)現(xiàn)oMG患者比例和向全身轉(zhuǎn)化比例均低的原因。

目前對MG 患者的常規(guī)電生理檢測手段中RNS主要檢測尺神經(jīng)、腋神經(jīng)和面神經(jīng)，SFEMG主要測定伸指總肌。目前尚難以對支配眼球運動的肌肉進行常規(guī)電生理檢測[10]。多數(shù)研究認為oMG患者的電生理陽性率為50%左右[5]。本研究中oMG患者電生理陽性率為59.00%，與上述結(jié)果相仿。因電生理技術(shù)往往在臨床癥狀出現(xiàn)之前即可測出MG患者神經(jīng)-肌肉接頭間存在的傳遞障礙，故oMG患者出現(xiàn)電生理異常即提示存在潛在的全身肌肉(面肌或四肢肌肉)的亞臨床受累，將來有可能發(fā)展為臨床受累。美國MGFA臨床分型中對oMG的界定僅根據(jù)臨床癥狀，沒有對電生理結(jié)果做具體要求。作者醫(yī)院的臨床實踐中是將電生理陽性的oMG患者視為輕度全身型，即Ⅱa型，僅將電生理陰性的患者歸于Ⅰ型。本研究發(fā)現(xiàn)電生理陽性的oMG患者更易于向全身型轉(zhuǎn)化，為上述觀點提供了證據(jù)。由于在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的早期，尤其糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，大部分患者可有不同程度的肌無力加重，從臨床治療的觀點，若為Ⅰ型MG患者，可在門診接受治療，即使稍有加重也無生命危險，若為全身型早期的眼外肌癥狀者，應(yīng)收住院接受糖皮質(zhì)激素治療，防止癥狀加重可能出現(xiàn)呼吸肌受累而危及生命。因此，對臨床上僅表現(xiàn)為眼外肌受累的MG患者，鑒別其是單純眼肌型亦或是全身型早期眼部表現(xiàn)顯得非常重要。本研究結(jié)果提示電生理檢測不僅有助于早期識別潛在全身受累的oMG患者，也有助于預(yù)測其臨床預(yù)后，指導(dǎo)治療方案的選擇，具有較大臨床意義。既往僅有少數(shù)研究評價了電生理檢查對單純眼肌受累患者預(yù)后的影響，認為RNS和SFEMG均不是oMG向全身型轉(zhuǎn)化的預(yù)測因素，但SFEMG正常者癥狀局限于眼肌者居多[11]。但這些研究均存在病例少及隨訪時間短的缺點，尚不能提供可靠結(jié)論。最近韓國進行了一項大樣本病例研究，對202例眼肌型患者進行了至少2年的預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化為全身型者共47例(23.3%)，電生理異常者易于向全身型轉(zhuǎn)化[12]。本研究結(jié)果與此結(jié)果相符，且隨訪時間更長。本研究亦發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化為全身型患者中，轉(zhuǎn)化發(fā)生在起病2年內(nèi)6例(6/17)，2～5年間10例(10/17)，5年后1例(1/17)，進一步提示轉(zhuǎn)化大多發(fā)生在5年內(nèi)，5年后轉(zhuǎn)化幾率減小。既往多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，oMG患者向gMG轉(zhuǎn)化大多在2年內(nèi)，2年內(nèi)未發(fā)展的患者2年后再進展的可能性小[2]，這可能與oMG入組標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格和隨訪時間不夠長有關(guān)。本研究經(jīng)過長達5～10年的隨訪，結(jié)果提示對患者預(yù)后的判斷要有足夠時間，尤其對電生理陽性者。

對oMG患者是否需要早期免疫治療的問題一直是近年爭論的焦點，因局限于眼肌的癥狀不會危及生命，免疫抑制劑又存在眾所周知的不良反應(yīng)，治療的結(jié)果往往弊大于利。但大多數(shù)研究仍認為早期免疫干預(yù)治療可防止或延緩眼肌型患者向全身的進展[3]。本研究發(fā)現(xiàn)胸腺切除和/或免疫治療可降低電生理異常oMG患者向gMG轉(zhuǎn)化的百分率，但差異未達統(tǒng)計學(xué)意義，提示早期胸腺切除和/或免疫治療只能控制近期臨床癥狀，對疾病本身的長期預(yù)后可能幫助不大，臨床可根據(jù)具體情況首先選擇相對風(fēng)險較小的治療方案，病情控制不理想再行胸腺切除和/或免疫抑制劑治療。

本研究同時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為全身型患者中合并胸腺異常的百分率和起病年齡明顯高于未轉(zhuǎn)化組。Kupersmith等研究和國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡與oMG的預(yù)后有關(guān)，大于50歲的患者易于進展為全身型[13，10]。提示對起病年齡大且伴電生理異常的胸腺增生oMG患者應(yīng)密切隨訪，必要時可早期進行胸腺切除和/或免疫治療，而胸腺瘤患者因存在潛在惡性可能應(yīng)早期手術(shù)。本研究病例數(shù)相對較少，且為回顧性研究，對oMG患者早期治療干預(yù)(胸腺切除和/或免疫治療)能否改善長期預(yù)后尚需做進一步前瞻性隨機對照研究。

[1]Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Mvasthenia Gravis Foundation of America[J]. Ann Thoracsurg, 2000, 70(1):327-334.

[2]Kupersmith MJ, Latkany R, Homel P. Development of generalized disease a 2 years in patients with ocular myasthenia gravis[J]. Arch Neurol, 2003, 6(2):243-248.

[3]Mee J, Paine M, Byrne E, et al. Immunotherapy of ocular myasthenia gravis reduces conversion to generalized myasthenia gravis[J].Neuro Ophthalmol,2003,23(4):251-255.

[4]Srivastara A, Kalita J, Misra UK, et al.A comparative study of single-fiber electrography and repetitive nerve stimulation in consecutive patients with myasthenia gravis[J]. Electromyogr Clin Neurophysiol,2007,47(2):93-96.

[5]Plomp JJ, Morsch M, Phillips WD. Electrophysiological analysis of neuromuscular synaptic function in myasthenia gravis patients and animal models[J]. Exp Neurol, 2015,270(1):41-54.

[6]Grob D, Brenner N, Namba T, et al. Lifetime course of myasthenia gravis[J].Muscle Nerve,2008,37(2):141-149.

[7]景筠,張曉君,于磊,等.眼肌型重癥肌無力向全身型轉(zhuǎn)化的預(yù)后因素[J].中華神經(jīng)科雜志,2014,47(1)：21-25.

[8]Sommer N, Melms A, Weller M. Ocular myasthenia gravis, A critical review of clinical and pathophysiological aspects[J].Doc Ophthalmol,1993,84(4):309-333.

[9]Hughes BW, Decasillas MLM, Kaminski HJ. Pathophysiology of myasthenia gravis[J]. Semin Neurol,2004,24(1):21-30.

[10]劉銀紅，許賢豪，侯世芳.重癥肌無力患者臨床絕對評分和電生理檢查相關(guān)性研究[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，12(2): 67-69.

[11]Weimberg DH, Rizzo JF, Hayes MT, et al. Ocular myasthenia gravis: predictive value of single-fiber electromyography[J].Muscle Nerve,1999,22(9):1222-1227.

[12]Hong YH, Kwon SB, Kim BJ, et al. Prognosis of ocular myasthenia in korea: A retrospective multicenter analysis of 202 patients[J].Neurol Sci, 2008, 273(1-2):10-14.

[13]Kupersmith MJ. Ocular myasthenia gravis: Treatment successes and failures in patients with long-term follow-up[J].Neurol, 2009,256(8):1314-1320.

(本文編輯：時秋寬)

Effects of electrophysiological testing results on the prognosis of patients with ocular myasthenia gravis

HOUShifang，LIUYinhong*，XUXianhao，WANGXiang.

*DepartmentofNeurology,BeijingHospital,NationalCenterofGerontology，Beijing100730,China

Corresponding author： LIU Yinhong, Email:liuyh302@126.com

ObjectiveTo analyze the predictive value of electrophysiological results on generalized myasthenia gravis(gMG) progression in patients with ocular myasthenia gravis (oMG) and assess related influencing factors of generalized transformation. MethodsA retrospective analysis of clinical data of 76 oMG patients hospitalized from May 2006 to May 2009 in Department of Neurology, Beijing hospital, whose symptoms were still confined to the extraocular muscles after at least three months of the onset was performed.According to test results of repetitive nerve stimulation (RNS) and Single Fiber Electromyography (SFEMG) during hospitalization, patients were divided into the electrophysiological testing negative and positive groups. We followed up all patients for 5-10 years, analyzed their clinical characteristics, therapeutic interventions (thymectomy and/or immunosuppressive therapy) situation and prognostic outcome during hospitalization, and related influencing factors of transformation were further analyzed in patients transformed into gMG. Results17 of 76 patients (22.37%) were ultimately transformed into gMG, and the percentage of gMG transformation in the electrophysiological positive group was significantly higher than that of the electrophysiological negative group (33.33%vs. 6.45%；χ2=7.638，P<0.01). The transformation time: 6 cases in 2 years, 10 cases in 2-5 years, only one case after 5 years. The percentage of abnormal thymus (thymic hyperplasia or thymoma)(94.11%vs. 64.41%；χ2=4.312，P<0.05) and age of onset[(44.24±24.43)vs.(31.08±25.03)years old；t=-1.927，P<0.05] in patients converted to gMG were significantly higher than those of the untransformed group (oMG group). Whether the electrophysiological results were positive or not, early therapeutic interventions (thymectomy and/or immunotherapy) showed no significant effect on clinical outcome. ConclusionsOnly a few of oMG patients will transfer to gMG and the electrophysiological results are more commonly positive. Transformation time is mostly within 5 years. Early therapeutic interventions (thymectomy and/or immunotherapy) showed no significant effect on clinical outcome. Abnormal thymus (thymic hyperplasia or thymoma) and old age of onset are also risk factors for generalized transformation.

myasthenia gravis; ocular; electrophysiological testing

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.05.003

100730 北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心

劉銀紅，Email:liuyh302@126.com

R746.1

A

1006-2963(2016)05-0317-05

2016-04-26)