王雪　剛寶芝

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腦低灌注與阿爾茨海默病

王雪剛寶芝

癡呆是一種以認(rèn)知功能進(jìn)行性衰退為特征的綜合征，其中阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者最多。AD是一種慢性進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。越來越多的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示大腦血液供應(yīng)的減少在AD的發(fā)病機(jī)制中是一個(gè)決定性的因素，提出腦低灌注在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。本文對(duì)腦低灌注與AD的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以了解低灌注導(dǎo)致AD病理變化的可能機(jī)制。

阿爾茨海默?。话V呆，血管性；腦低灌注

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)和血管性癡呆(vascular dementia，VD)是老年人最常見的癡呆類型[1]。既往研究認(rèn)為，AD是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，與遺傳、病毒感染、炎性反應(yīng)、鋁或硅中毒、神經(jīng)細(xì)胞骨架成分破壞等因素有關(guān)，沒有提及血管性因素，而是把AD和VD分別定性為變性疾病和血管病兩種截然不同的疾病，把是否具有腦血管病作為區(qū)分兩者的要點(diǎn)[2]。但隨著研究的不斷深入，逐漸有證據(jù)提示AD和VD不是單純的兩種獨(dú)立病，它們之間有相當(dāng)大的重疊，它們之間存在共同的危險(xiǎn)因素和相似的臨床表現(xiàn)，在診斷為“臨床AD”的患者中，40%者并存AD與VD的病理特點(diǎn)[3]，提示二者存在重疊的病理變化。大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)AD與VD患者的認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域都存在腦低灌注，大腦血液供應(yīng)的減少在認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制中是一個(gè)決定性的因素。腦低灌注導(dǎo)致的腦缺氧、能量耗竭和自由基損傷等級(jí)聯(lián)反應(yīng)是VD形成的直接原因。而負(fù)責(zé)AD認(rèn)知功能大腦相關(guān)區(qū)域也存在低灌注，提示腦低灌注是AD形成的重要病因[2]。近十幾年的研究發(fā)現(xiàn)低灌注可能引起β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積、tau蛋白過度磷酸化、氧化應(yīng)激等進(jìn)而導(dǎo)致AD的發(fā)生與發(fā)展。本文就腦低灌注與AD的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以了解低灌注導(dǎo)致AD病理變化的可能機(jī)制。

1　腦低灌注與Aβ異常沉積

AD的特征性病理特點(diǎn)之一是老年斑(senile plaque，SP)的形成，而SP的核心成分是Aβ。Aβ具有神經(jīng)毒性作用，可導(dǎo)致神經(jīng)元變性、死亡，突觸結(jié)構(gòu)破壞和數(shù)量減少，最終造成認(rèn)知下降、行為異常。Aβ是由β淀粉樣前體蛋白(β-Amyloid precursor protein，β-APP)經(jīng)過β分泌酶BACE1剪切得到的片段再由γ分泌酶剪切最終形成的多肽，是神經(jīng)系統(tǒng)所有細(xì)胞APP代謝的正常產(chǎn)物。在正常情況下，Aβ的產(chǎn)生和降解保持平衡。研究發(fā)現(xiàn)腦低灌注時(shí)，β-APP合成增加，腦內(nèi)β分泌酶BACE1活性顯著增加[4]，導(dǎo)致Aβ生成與降解失衡，Aβ異常沉積。沉積在毛細(xì)血管及血管周圍引流動(dòng)脈的基膜上的Aβ可使內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素縮血管作用增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致腦血管收縮，進(jìn)一步加重腦低灌注,而低灌注后繼發(fā)Aβ進(jìn)一步沉積，造成惡性循環(huán)[5]。

2　腦低灌注與Tau蛋白過度磷酸化

Tau蛋白的異常磷酸化所形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD的特征性病理特點(diǎn)之一[6]。Tau蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白，對(duì)維持神經(jīng)細(xì)胞骨架成分中微管的形成與穩(wěn)定起重要作用，并調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸。Tau蛋白是一種含磷酸基蛋白，正常成熟腦中Tau蛋白分子含2～3個(gè)磷酸基。AD患者腦內(nèi)Tau蛋白則異常過度磷酸化，每分子Tau蛋白可含5～9個(gè)磷酸基，過度磷酸化的Tau蛋白可與微管蛋白競爭結(jié)合正常Tau蛋白，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞骨架破壞，影響神經(jīng)元營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性、死亡，出現(xiàn)腦功能的改變。大量證據(jù)證實(shí)蛋白磷酸酯酶促進(jìn)Tau蛋白脫去磷酸基，蛋白激酶促進(jìn)Tau蛋白發(fā)生磷酸化，正常情況下，Tau磷酸化與去磷酸化呈動(dòng)態(tài)平衡。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，低灌注可引起早期細(xì)胞損傷，造成蛋白磷酸酯酶活性降低，蛋白激酶活性增高，導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化[7-8]。

3　腦低灌注與氧化應(yīng)激

研究表明氧化應(yīng)激與 AD有明確的相關(guān)性，甚至可以用于AD的早期預(yù)測[9]。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，產(chǎn)生大量自由基，自由基主要通過活性氧簇(ROS)發(fā)揮損傷作用。由于人體內(nèi)存在超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶清除自由基，在正常情況下，自由基的產(chǎn)生與清除保持動(dòng)態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)腦低灌注時(shí)超氧化物歧化酶等抗氧化酶活性降低，加上缺血缺氧抑制蛋白質(zhì)合成，抗氧化酶的生成減少導(dǎo)致自由基清除能力下降。另外，由于神經(jīng)元沒有能量儲(chǔ)備，低灌注會(huì)損傷線粒體使ATP的合成減少，Ca2+超載，自由基增加，致使氧化與抗氧化作用失衡，繼而又產(chǎn)生大量自由基。神經(jīng)元對(duì)自由基引起的損傷非常敏感，可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，出現(xiàn)腦功能的改變。血管性ROS通過氧化性損傷造成血管功能異常，加重腦低灌注。慢性腦低灌注可以引發(fā)氧化應(yīng)激，而氧化性損傷又能加重腦低灌注的程度,從而形成惡性循環(huán)[10-12]。

4　腦低灌注與血-腦脊液屏障損傷

血-腦脊液屏障是指介于腦組織和血液之間的對(duì)物質(zhì)通過有選擇性阻礙作用的界面，由腦內(nèi)連續(xù)毛細(xì)血管內(nèi)皮、細(xì)胞間的緊密連接、完整的基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成。血-腦脊液屏障結(jié)構(gòu)和功能的正常，是腦組織內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定和腦功能正常發(fā)揮的重要保證。研究發(fā)現(xiàn)，血-腦脊液屏障功能障礙貫穿AD的整個(gè)病程，被認(rèn)為是AD發(fā)病的早期表現(xiàn)[13-18]。血-腦脊液屏障上的晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP1)是Aβ的轉(zhuǎn)運(yùn)體。其中RAGE將血液中的Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)，而LRP1將腦內(nèi)的Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)至血液[18]。低灌注時(shí)RAGE表達(dá)增高，RAGE/LRP1比值增高，導(dǎo)致血液中Aβ能透過血-腦脊液屏障，沉積在血管及血管周圍引流動(dòng)脈的基膜上，Aβ的血管內(nèi)皮毒性導(dǎo)致血-腦脊液屏障通透性增加，造成血-腦脊液屏障功能障礙。Aβ可使內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素的縮血管作用增強(qiáng)，進(jìn)一步引起低灌注，從而造成惡性循環(huán)[16-19]。

5　腦低灌注與神經(jīng)炎性反應(yīng)

多項(xiàng)研究提示腦內(nèi)炎性反應(yīng)可能在AD病情進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用[20-24]。而在炎性反應(yīng)中起主要作用的是小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞屬于腦內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，正常情況下處于靜息狀態(tài)，無吞噬能力，僅通過簡單的吞飲清除代謝產(chǎn)物，凈化腦組織，維持腦穩(wěn)態(tài)。低灌注導(dǎo)致氧化應(yīng)激形成大量有害自由基可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，是神經(jīng)炎性反應(yīng)的始動(dòng)因素?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞通過自分泌和旁分泌方式產(chǎn)生大量神經(jīng)毒性因子，損害神經(jīng)元，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。低灌注導(dǎo)致的Aβ的沉積也可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞參與Aβ的清除但其吞噬功能并不能完全降解或清除Aβ，同時(shí)伴有大量炎性因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放，造成神經(jīng)元損害并加速Aβ沉積。Aβ聚集可以進(jìn)一步的激活小膠質(zhì)細(xì)胞，形成惡性循環(huán)[23-24]。

6　腦低灌注與突觸丟失

突觸是神經(jīng)元之間傳遞信息的功能單元，包括突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜。突觸的完整性是大腦功能保持正常的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)基礎(chǔ)。研究結(jié)果提示AD患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度與大腦中的突觸丟失程度呈正相關(guān)[25-26]。腦低灌注時(shí)線粒體損傷，ATP合成減少，Ca2+超載，自由基增加，軸-樹突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，出現(xiàn)突觸或神經(jīng)元的營養(yǎng)供應(yīng)不足，突觸數(shù)目減少，神經(jīng)元死亡，神經(jīng)元之間聯(lián)絡(luò)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷[25]。

7　腦低灌注與膽堿能系統(tǒng)受損

膽堿能通路對(duì)認(rèn)知功能信息的處理至關(guān)重要，與認(rèn)知功能有著密切的關(guān)系。海馬和新皮層膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)及乙酰膽堿(ACh)顯著減少引起膽堿能通路受損，被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要原因[27]。膽堿能纖維大多無髓鞘，對(duì)缺氧很敏感。腦低灌注時(shí)血氧供應(yīng)下降，線粒體損傷，能量合成不足，引起膽堿能神經(jīng)元損傷,導(dǎo)致ACh合成能力下降及其與受體結(jié)合能力下降；另外，低灌注時(shí)Aβ沉積可引起ChAT活性降低，抑制軸突轉(zhuǎn)運(yùn)，造成大量膽堿能纖維丟失，致使神經(jīng)元變性，引起認(rèn)知功能下降[27-30]。

8　腦低灌注與白質(zhì)損害

腦白質(zhì)重要成分包括有髓鞘和無髓鞘的軸突、少突膠質(zhì)細(xì)胞以及血管，是神經(jīng)元之間及皮質(zhì)到皮質(zhì)下中樞的信號(hào)傳導(dǎo)通路。腦白質(zhì)的完整性對(duì)神經(jīng)元間有效聯(lián)系以及維持認(rèn)知功能非常重要。研究證明白質(zhì)損害與AD患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)[25]。腦白質(zhì)對(duì)缺血非常敏感，腦血流低灌注是腦白質(zhì)損傷的主要原因[31]。慢性低灌注可引起葡萄糖和氧缺乏，發(fā)生氧化應(yīng)激和Aβ沉積，導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，ATP合成不足，神經(jīng)元之間信號(hào)傳遞障礙。血管-神經(jīng)元軸突間的基質(zhì)營養(yǎng)作用喪失引起神經(jīng)元損傷，以上過程導(dǎo)致白質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生[32]。

綜上所述，腦低灌注在AD的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。目前AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床及科研研究始終沒有找到逆轉(zhuǎn)AD病理改變或治愈AD的方案，探究AD與低灌注之間的聯(lián)系有助于對(duì)AD發(fā)病機(jī)制及其實(shí)質(zhì)的再認(rèn)識(shí)，有助于尋找預(yù)防AD或減緩疾病進(jìn)展的治療措施。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

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150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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