王麗波　楊昆勝(審校)

650030 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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帕金森病認(rèn)知障礙的生物學(xué)指標(biāo)研究進(jìn)展

王麗波楊昆勝(審校)

650030 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

摘要：帕金森病認(rèn)知障礙是嚴(yán)重影響老年人社會功能和生活質(zhì)量的疾病，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療可明顯改善其預(yù)后，并提高患者生活質(zhì)量，因此對帕金森病認(rèn)知障礙的早期識別尤為重要。本文就有關(guān)帕金森病認(rèn)識障礙早期相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的研究進(jìn)展做一綜述，以探討其在帕金森病認(rèn)知障礙早期診斷中的價值及意義。

關(guān)鍵詞：帕金森??；認(rèn)知障礙；生物學(xué)標(biāo)記物

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失和路易小體形成為病理特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床癥狀包括運動癥狀與非運動癥狀，認(rèn)知障礙是非運動癥狀的主要臨床表現(xiàn)之一，包括帕金森病輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment in Parkinson disease，PD-MCI)及帕金森病性癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)。最近有研究[1]結(jié)果顯示PD-MCI非常常見，有35%～42.5%的新診斷的PD患者并發(fā)輕度認(rèn)知功能損害[2]，PD-MCI發(fā)展為PDD的風(fēng)險明顯增加[3]。目前，有關(guān)PDD的估計患病率存在爭議。最近有研究結(jié)果顯示，在PD診斷后10年內(nèi)PDD的累積發(fā)病率為46%[4]，隨病程延長，最終有超過80%的PD患者會發(fā)展為PDD[5]。但亦有研究表明，22%的PD-MCI患者認(rèn)知功能可恢復(fù)至正常狀態(tài)[6]，表明PD-MCI的病理過程可逆。因此，PD認(rèn)知障礙的早期診斷和及時干預(yù)顯得尤為重要。目前研究表明，PD認(rèn)知障礙患者早期時部分生物學(xué)指標(biāo)已經(jīng)開始發(fā)生變化，針對這些生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測對識別輕度PD性認(rèn)知障礙有重要意義?，F(xiàn)就關(guān)于PD認(rèn)知障礙的生物學(xué)指標(biāo)研究進(jìn)行綜述。

1腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)標(biāo)記物

1.1tau蛋白和β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)PDD與阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)之間在tau蛋白、Aβ以及皮層路易體聚集等方面對腦損傷有協(xié)同作用，由于CSF中的tau及Aβ的易檢測性，測定CSF中tau及Aβ的含量可作為PPD的早期診斷方法之一。有研究發(fā)現(xiàn)，與PD患者相比，PDD患者CSF中總tau蛋白(t-tau)含量及磷酸化的tau蛋白(p-tau)含量明顯增高[7-8]。Compta等[7]及Alves等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PDD患者CSF中Aβ1-42的含量較PD無癡呆及正常對照組升高。最近一項隊列研究也發(fā)現(xiàn)CSF中Aβ1-42含量是PD患者發(fā)展為PDD的獨立因素[10]，而Siderowf等[11]前瞻性研究顯示CSF中僅Aβ含量下降，而t-tau及p-tau含量不變的PD患者認(rèn)知功能下降的發(fā)病率較高。目前研究發(fā)現(xiàn)CSF中Aβ的含量在PD認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展過程中的作用一致，而t-tau及p-tau含量與PD認(rèn)知障礙之間的關(guān)系尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)CSF中Aβ1-42含量下降與PPD患者的記憶力[10]及執(zhí)行功能下降有關(guān)[7，12]，而t-tau及p-tau的含量升高僅與記憶力下降相關(guān)[7]，當(dāng)其合并Aβ1-42含量下降時，則主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能下降[12]。

1.2α-突觸核蛋白近年來，人們開始探索CSF中α-突觸核蛋白及突觸核蛋白病在PD認(rèn)知障礙與路易體癡呆(DLB)之間的作用。Hall等[8]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，CSF中α突觸核蛋白在DLB及PDD患者中均下降。CSF中低水平的總α-突觸核蛋白對PD患者的認(rèn)知功能有較好的保護(hù)作用[13]，CSF中高水平的總α-突觸核蛋白與后皮層神經(jīng)功能缺陷有關(guān)，而低水平的總α-突觸核蛋白則與額葉的功能缺陷相關(guān)[14]。此外，也有學(xué)者對CSF中α突觸總蛋白的表現(xiàn)形式進(jìn)行了研究，與正常對照組及AD組患者相比，PDD患者CSF中α-突觸核蛋白及寡聚體增高[15]。

1.3其他除上述因素外，有研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，PDD患者CSF中非受體絡(luò)氨酸激酶13及神經(jīng)導(dǎo)向因子netrin-G1的含量較高[14]，CSF中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子Val66 Met的多態(tài)性與PD認(rèn)知障礙之間有一定的關(guān)系[16]。

2血清學(xué)標(biāo)記物

最近關(guān)于PD認(rèn)知障礙與生物標(biāo)志物關(guān)系的探索性研究發(fā)現(xiàn)[17]，PDD患者血漿中表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)水平較PD患者低，且血漿中EGF濃度較低的PD患者中有79%進(jìn)展為PDD。Chen-Plotkin等[17]長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血漿中EGF水平較低的PD患者發(fā)展為PDD的風(fēng)險更高，上述觀點在以新診斷的、未開始藥物治療的PD患者為對象的2年隨訪研究中再次得到證實，即血漿中EGF含量越高，PD患者的認(rèn)知功能越容易受到損害[18]。

此外，部分研究發(fā)現(xiàn)血漿中高水平的腫瘤壞死因子以及可溶性腫瘤壞死因子受體與PD認(rèn)知障礙有一定的關(guān)系[19]。

近年來，部分學(xué)者認(rèn)為血漿高尿酸水平可以降低各型癡呆的罹患率，基于此，有研究發(fā)現(xiàn)血漿中高水平尿酸可以降低罹患PD的風(fēng)險，亦可延緩疾病的進(jìn)展[20]，但其與PD認(rèn)知障礙之間的關(guān)系尚不明確。

3基因?qū)W標(biāo)記物

目前，基因與PD認(rèn)知障礙之間的關(guān)系仍不確定。有研究發(fā)現(xiàn)有PD家族史的患者發(fā)展為PDD的概率明顯增高[21]，且越來越多的證據(jù)支持上述觀點，但與PD認(rèn)知障礙有關(guān)的具體基因仍未確定?，F(xiàn)將與PD認(rèn)知障礙可能有關(guān)的基因綜述如下。

3.1葡糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA)基因研究發(fā)現(xiàn)GBA純合子突變與戈謝病有關(guān)，而GBA雜合子突變則會使PD的發(fā)病風(fēng)險增高[22]。GBA基因突變不僅增加罹患PD的危險，而且還會增加PD認(rèn)知障礙發(fā)生的危險[23]。Winder-Rhodes等[24]以初診PD患者為研究對象的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，存在GBA基因突變的患者罹患認(rèn)知功能下降的風(fēng)險較GBA基因非突變者增加5倍，進(jìn)一步的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，攜帶GBA突變基因的患者與非攜帶該突變基因的患者相比，其皮層及邊緣葉的α-突觸核蛋白的病理性沉積增加[25]，這可能與GBA突變基因與α-突觸核蛋白的合成有關(guān)，從而影響PD患者的認(rèn)知功能。此外，Sidransky等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與匹配的非GBA基因突變組相比，GBA基因突變組認(rèn)知功能下降程度更為嚴(yán)重。

3.2載脂蛋白 E(apolipoprotein E，ApoE)基因APOE ε4等位基因作為AD的危險因素已經(jīng)被廣泛研究，近年來，有研究發(fā)現(xiàn)APOE ε4等位基因可能使PD患者的認(rèn)知障礙發(fā)病風(fēng)險增加[26]。一項多中心研究也證實了APOE ε4等位基因在PD認(rèn)知障礙中的作用[27]。此外，有Meta分析發(fā)現(xiàn)，與PD非癡呆患者相比，PDD患者多為APOE ε4攜帶者，而非APOE ε2攜帶者[28]。不過，也有基于人口學(xué)的PDD患者的縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)APOE ε4與認(rèn)知功能下降速率之間沒有明顯關(guān)系。對此，一項Meta分析揭示發(fā)表偏倚及比值比異質(zhì)性等因素的潛在影響可以解釋各個研究之間APOE ε4與PDD之間關(guān)系的不同[28]。不過，也有研究證實攜帶APOE ε4等位基因的PD患者無認(rèn)知功能下降[29]。因此，APOE ε4等位基因與PD認(rèn)知障礙之間的關(guān)系尚不確定。

3.3微管相關(guān) tau蛋白基因(microtubule associated protein tau，MAPT)編碼微管相關(guān)tau蛋白的基因MAPT，在人類主要有兩個單倍體亞型H1與H2。目前在PD中關(guān)于MAPT H1/H1單倍體與認(rèn)知表型之間關(guān)系的研究較少。一項CamPaIGN[4]研究發(fā)現(xiàn)H1/H1單倍體與認(rèn)知功能下降的速率以及早發(fā)性癡呆的發(fā)展之間有關(guān)系，也有研究表明MAPT H1/H1是PDD的獨立預(yù)測因素[29-30]。但大規(guī)模的尸檢研究發(fā)現(xiàn)PD患者與PDD患者中攜帶H1/H1型單倍體的百分比相同，即H1/H1型單倍體與PDD之間沒有關(guān)系[26]。迄今為止，MAPT基因變異與認(rèn)知功能下降之間的關(guān)系尚不明確。

3.4SNCA基因有研究表明SNCA基因變異與PD之間有關(guān)系[27]，但SNCA基因變異與認(rèn)知功能障礙以及PD認(rèn)知障礙之間的關(guān)系尚不明確，且二者之間關(guān)系的研究甚少。最近有研究發(fā)現(xiàn)PD認(rèn)知障礙與SNCA基因之間無關(guān)聯(lián)[27]。

3.5含亮氨酸重復(fù)單位激酶2基因(leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)目前關(guān)于LRRK2基因與PDD關(guān)系尚不明確。有些研究發(fā)現(xiàn)與PD患者非攜帶LRRK2突變基因者相比，PD患者攜帶LRRK2突變基因者中出現(xiàn)輕度認(rèn)識障礙以及漸進(jìn)性認(rèn)知功能下降的幾率較高[31]。但也有研究發(fā)現(xiàn)攜帶LRRK2突變基因者與PDD以及DLB之間似乎沒有密切關(guān)系[32]。

綜上所述，腦脊液、血清學(xué)標(biāo)記物及基因?qū)W檢測對于PD認(rèn)知障礙的早期識別及診斷有一定價值，但尚缺乏特異性及靈敏性。Compta等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用腦脊液、血清學(xué)標(biāo)記物、基因?qū)W等相關(guān)指標(biāo)可提高PD認(rèn)知障礙診斷的正確率[33]，但費用較為昂貴。近年來，雖然越來越多的學(xué)者致力于PD認(rèn)知障礙的預(yù)測指標(biāo)的研究，且研究已經(jīng)涉及多個領(lǐng)域，但迄今為止仍然未發(fā)現(xiàn)特異性高及經(jīng)濟效益佳的預(yù)測指標(biāo)，仍需進(jìn)一步研究，以期早期診斷，早期治療，改善預(yù)后。

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(本文編輯：時秋寬)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.03.014

基金項目：云南省衛(wèi)生科技計劃項目(2012WS0009)

通訊作者：楊昆勝，Email：yksy121@aliyun.com

中圖分類號：R742.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2963(2016)03-0214-04

(收稿日期：2015-10-21)