710032 西安，第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院呼吸科

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肺瘢痕癌的診治現(xiàn)狀及進展

李超方圓李志奎

710032 西安，第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院呼吸科

【關(guān)鍵詞】肺瘢痕癌；腺癌；靶向藥物

肺瘢痕癌(pulmonary scar cancer, PSC)是一種繼發(fā)于肺基礎(chǔ)性疾病的惡性腫瘤，是瘢痕組織內(nèi)及其周圍的細支氣管-肺泡上皮異型增生和癌變的一種特殊類型的周圍型肺癌。本病臨床上少見，可起源于肺結(jié)核、肺部慢性炎癥(慢性支氣管炎、肺膿腫、支氣管擴張)、肺梗死、機化性肺炎、塵肺、矽肺、外傷或其他病變遺留的瘢痕[1-5]。其中以陳舊性肺結(jié)核瘢痕灶基礎(chǔ)上的癌變最為常見，達16.3%～33%，約占惡性腫瘤發(fā)病率的8‰[6-10]。本病在20世紀40年代被德國最早記載為肺癌的一種類型，早期即可侵入淋巴液和血液，即使癌腫很小，也可遠處轉(zhuǎn)移，預后差[11]。由于患者常有明確的原發(fā)病史，病灶與原有瘢痕組織位置重疊，且臨床表現(xiàn)無明顯特征性，故臨床醫(yī)生易滿足于陳舊性病變的診斷，而漏診或延誤患者治療，因此早期診斷非常重要[2]。

一、病因

PSC的病因尚不清楚，可能與年齡、吸煙、基礎(chǔ)性肺部疾病均有關(guān)系。有專家提出是由瘢痕組織引起的淋巴管阻塞，使致癌物質(zhì)滯留并聚集于瘢痕區(qū)，進而導致癌變，或是在上述疾病導致的肺部瘢痕基礎(chǔ)上，長期反復的損傷和修復過程刺激局部的支氣管及肺泡上皮，終致局部組織發(fā)生不典型增生或癌變[9, 12-13]。

二、病理

1. 病理表現(xiàn): 肉眼見病灶多位于肺周邊部臟層胸膜下，伴胸膜增厚、臍樣(或楔形)凹陷或瘢痕皺縮；鏡檢見由致密結(jié)締組織構(gòu)成的大小不等、形態(tài)不一的瘢痕結(jié)節(jié)，內(nèi)有異常彈力纖維增生、大量碳末沉著、致密的膠原纖維、閉塞或機化的血管，瘢痕結(jié)節(jié)內(nèi)或其周圍可見細支氣管上皮細胞或肺泡細胞發(fā)生異常增生或癌變。表現(xiàn)為肺癌合并中心區(qū)纖維灶或瘢痕灶(玻璃樣變)，組織學類型以腺癌多見，占瘢痕癌的80%，占所有肺腺癌的10%, 鱗癌少見，小細胞癌罕見[3,8,14-16]。PSC的常見組織學特征：①癌腫多位于臟層胸膜下1 cm內(nèi)，一般直徑不超過3 cm；②臟層胸膜常表現(xiàn)為“兔耳征”，有時與陳舊性肺結(jié)核的胸膜增厚不易區(qū)分[17]；③由于瘢痕纖維組織及癌腫生長不均，常導致形態(tài)不規(guī)則；④瘢痕周圍組織平滑肌增生，這對癌變的發(fā)生有一定的作用。潘偉等[18]通過對9例陳舊性肺結(jié)核致PSC病例的分析認為病灶以雙上肺多見，多為單發(fā)，形態(tài)不規(guī)則，呈索條、斑片狀，密度較高，不均勻，邊緣銳利，部分模糊。內(nèi)為不規(guī)則的團塊影，可見分葉、毛刺、空泡征和胸膜凹陷征等，還可見原有陳舊病變的不規(guī)則鈣化。

2. 病理分型: Yoneda[19]將PSC分為兩型，Ⅰ型-黏膜型和Ⅱ型-Clara細胞型。I型呈三角形或不等邊四邊形，伴有胸膜增厚和皺縮，顯微鏡下顯示為按結(jié)節(jié)樣形式排列的含大量粘液和網(wǎng)狀纖維的高柱狀上皮細胞，膠原含量豐富。Ⅱ型鏡下顯示為癌腫由富含乳頭狀結(jié)構(gòu)的高柱狀細胞和網(wǎng)鏈狀纖維組成，不含黏液，但含有Clara細胞。

三、臨床表現(xiàn)

1. 臨床癥狀： PSC患者臨床癥狀輕微或無癥狀，可表現(xiàn)為刺激性咳嗽呈進行性加劇、痰中帶血、胸悶、胸痛、發(fā)熱、消瘦、淺表淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、骨關(guān)節(jié)痛、聲嘶、上腔靜脈綜合征、腹痛等[1-3,20-22]。有時亦可無明顯臨床癥狀[23]。

2. X線表現(xiàn)： PSC的X線表現(xiàn)：①大多發(fā)生于臟層胸膜附近或胸膜下的外周肺組織，好發(fā)于兩肺上葉及下葉背段，易形成臍樣凹陷；②癌腫內(nèi)可見陳舊性病灶，短時間內(nèi)病灶內(nèi)陰影逐漸增大、邊緣模糊，先有一個或多個結(jié)節(jié)，進而形成團塊狀陰影，形態(tài)多不規(guī)則，密度不均勻，有短毛刺，周圍可形成鈣化斑；③PSC中心和周圍可見纖維增生和瘢痕皺縮，形成阻塞性病變(如肺氣腫)或支氣管擴張[20]。

3. CT征象: PSC的CT征象，包括：病灶多以兩肺上葉、下葉背段，周邊好發(fā)，右側(cè)多于左側(cè)，少數(shù)位于肺門；大多成團塊狀，邊緣模糊或銳利，密度不均勻，分葉征、短毛刺、空泡征、胸膜凹陷征、肺門及縱隔淋巴結(jié)增大等較為常見，同時也可見良性腫塊常見的征象，如長毛刺、鈣化、衛(wèi)星灶等，與肺瘢痕灶鑒別較困難。原有瘢痕灶亦可見鈣化并引起胸膜牽拉；病灶強化后CT值可增加30HU-40HU；如遇肺門區(qū)不規(guī)則瘢痕組織伴局限性肺氣腫，亦應(yīng)高度警惕此病[24-25]。

4. 影像學動態(tài)改變: PSC病灶在長期動態(tài)隨訪中的影像學變化[26]：①X線胸片、CT、MRI顯示索條或斑片狀病灶逐漸增大，邊緣模糊；②CT顯示病變密度逐漸均勻呈實質(zhì)性，原發(fā)病灶旁鈣化斑被包繞或受壓移位；③MRI T1WI像顯示原發(fā)病灶呈不均勻等信號或高信號，逐漸變?yōu)榫鶆蚋咝盘柊檫吘壞：?；④瘢痕組織皺縮引起胸膜臍樣凹陷；⑤若癌腫鄰近縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大，應(yīng)警惕腫瘤轉(zhuǎn)移；⑥對診斷為肺結(jié)核復發(fā)患者，經(jīng)抗結(jié)核治療后復查X線胸片或CT，病灶無縮小者應(yīng)警惕PSC。

四、診斷及鑒別

目前PSC診斷標準尚不完善，高連增等[15]通過對11例PSC的分析認為應(yīng)具備：①具有基礎(chǔ)性肺部疾病的既往史和相關(guān)的臨床癥狀，特別是呼吸系統(tǒng)的癥狀。即肺部有各種慢性炎癥或其它損傷導致的肺瘢痕形成；②病理切片上，瘢痕或纖維組織甚為致密，可見透明樣變性，為淋巴淤滯的結(jié)果。瘢痕組織中有大量炭沫沉著和多少不等的膽固醇結(jié)晶[27]，尚有殘存的小支氣管或肺泡上皮樣增生或癌變。周邊圍繞大量瘤細胞或瘢痕中有散在瘤細胞團；③癌腫多位于胸膜下或靠近胸膜附近，鄰近胸膜增厚和皺縮，而胸膜凹陷也顯示為PSC的特征性改變。癌腫輪廓不同程度凹陷或呈“V”形切跡，密度不均等則是PSC在X線上的特征性表現(xiàn)[28]。

PSC與肺瘢痕病灶的影像學鑒別有時極為困難[6, 9]，需要長時間隨訪觀察和動態(tài)影像學資料對病灶形態(tài)、大小、密度和位置變化的對比。在放射學方面的以下特點有助于診斷[29]：①胸部X線片中發(fā)現(xiàn)肺上葉周邊較小團塊影時，注意胸膜凹陷征、集束征、尾巴征或兔耳征；②陳舊性結(jié)核病灶出現(xiàn)模糊影時，勿簡單斷定結(jié)核復發(fā)，應(yīng)警惕PSC；③CT斷層片發(fā)現(xiàn)血管影伸入腫塊時，PSC的可能性大。

五、治療

目前尚缺乏特異性的治療方案，仍根據(jù)肺癌的TNM分期行相應(yīng)的治療，不過隨著現(xiàn)代臨床治療技術(shù)的不斷發(fā)展，分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用，為患者提供了可供選擇的治療方案，更使腫瘤患者的中位生存時間有所延長。以往針對PSC主要采取手術(shù)切除為主的綜合治療，但因其惡性程度較高，易發(fā)生淋巴或血行轉(zhuǎn)移，預后較差。近年來，化療藥物(培美曲塞、多西他賽、吉西他濱、依托泊苷與順鉑、卡鉑的聯(lián)合應(yīng)用)不斷更新和放療技術(shù)不斷發(fā)展，目前在基因檢測，如表皮生長因子受體(epiermal growth factor receptor, EGFR)突變，淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因重排，KRAS突變的基礎(chǔ)上，更有分子靶向藥物(如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、克唑替尼、西妥西單抗)廣泛應(yīng)用于臨床，新藥AZD9291更是為分子靶向藥物耐藥患者提供了另一種治療選擇。臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者個體化要求提供上述多種治療方案，如陳舊性肺結(jié)核合并PSC的治療可根據(jù)病理學類型，分期，病變部位，大小，范圍、基因檢測結(jié)果及全身情況來制定治療方案，及早手術(shù)，輔助放化療、分子靶向藥物治療均可提高患者生存時間[5]，并與患者共同完成治療選擇。

六、預防

既然早期診斷會使PSC患者獲益，就必須在高危因素人群中做好預防和教育[3]。①本病年齡>6O歲的老年患者居多，男性多于女性，吸煙者占75%左右，1O年以上陳舊性肺結(jié)核、慢性支氣管炎病史者居多。因此須加強對45歲以上的肺結(jié)核及慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病患者尤其是近幾年同一肺野反復出現(xiàn)炎癥者的追蹤隨訪，并強調(diào)煙草控制；②PSC患者發(fā)病常以肺癌的癥狀為主要表現(xiàn)，如刺激性干咳進行性加劇，反復咳痰帶血，持續(xù)性胸痛，呼吸困難，消瘦乏力，淋巴結(jié)腫大，聲音嘶啞等等。如患者在基礎(chǔ)性肺疾病后出現(xiàn)上述癥狀需及時就診；③對肺結(jié)核患者的癥狀、體征或X線檢查結(jié)果有疑點，如陳舊性肺結(jié)核患者出現(xiàn)咳嗽或伴痰中帶血，復查抗酸桿菌陰性，用結(jié)核病不易解釋者要高度懷疑PSC的可能；④查痰中結(jié)核菌，結(jié)核菌素試驗及T-spot試驗，痰脫落細胞學檢查，腫瘤篩查試驗，如癌胚抗原(carcino embryonie antigen, CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)、鱗狀細胞癌抗原(squmaous cell carcinoma antigen, SCCAg)等；⑤通常在原發(fā)肺病的基礎(chǔ)上有新發(fā)的具有PSC特點的影像學改變。胸片中陳舊性結(jié)核病灶中出現(xiàn)模糊片狀陰影時，應(yīng)注意系列胸片對比，警惕PSC；⑥定期復查肺CT，必要時行增強CT、PET、類PET[30]、纖維支氣管鏡(或超聲內(nèi)鏡引導)活檢及支氣管細針穿刺、肺泡灌洗液檢測，若有胸水者必須行胸腔穿刺術(shù)抽取積液進行脫落細胞學檢查以及胸水ADA、TB-DNA檢測，同時胸膜穿刺活檢做組織學檢查；⑦對肺部病灶鑒別困難時及時行影像引導下的經(jīng)胸廓細針穿刺活檢，必要時行縱隔鏡檢查、電視胸腔鏡外科和開放外科活檢，以明確病理學診斷；⑧在有效的抗結(jié)核治療過程中肺部病灶繼續(xù)增大，或出現(xiàn)新病灶，或發(fā)展較快的肺不張，或反復阻塞性肺炎，胸水增長迅速等均提示病情加劇，應(yīng)高度警惕本病的可能[12]。

七、小結(jié)

PSC是一種臨床少見疾病，常繼發(fā)于肺部基礎(chǔ)性疾病，其病因、病理機制尚不確定，隨著現(xiàn)代床診療技術(shù)的不斷發(fā)展、檢查手段不斷豐富，為對其預防和及早診斷提供了可能，另外腫瘤標記物的特異性檢測，分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用，不但為臨床醫(yī)生和患者提供了可供選擇的治療方案，更使腫瘤患者的中位生存時間有所延長，但治療上仍缺乏特異性，本文綜述通過分析PSC的病因、病理、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預防，為臨床上對PSC的進一步研究提供理論依據(jù)。

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(本文編輯：張大春)

李超，方圓，李志奎. 肺瘢痕癌的診治現(xiàn)狀及進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 9(1)： 86-88.

(收稿日期：2015-05-21)

中圖法分類號：R734

文獻標識碼：A

通訊作者：李志奎，Email: lizhikui@fmmu.edu.cn

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.024