程　欣，　林志堅綜述，　吳　軍審校

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西洛他唑預(yù)防腦梗死的研究進展

程欣，林志堅綜述，吳軍審校

近30年來，腦血管疾病發(fā)病率持續(xù)偏高，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的特點，其中以腦梗死更為常見。而腦神經(jīng)細胞難以再生性，因此腦梗死防治中，應(yīng)以“防”為主。預(yù)防腦梗死主要包括抗血小板聚集、抑制并逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化、控制血壓、血糖和血脂等。西洛他唑作為選擇性PDE III抑制劑，距1980年大冢在日本申請專利以來，至今已有25年研究歷史，既往主要應(yīng)用于周圍動脈病變(Peripheral arterial disease，PAD)導致的間歇性跛行，近年來人們發(fā)現(xiàn)西洛他唑具有良好的抗血小板聚集和舒張血管等功能，逐漸將其應(yīng)用于腦梗死的預(yù)防?，F(xiàn)將西洛他唑在腦梗死的危險因素及主要病變方面的應(yīng)用進展作一簡要綜述。

1　對腦梗死的相關(guān)危險因素的影響

腦梗死已知的主要危險因素包括高血壓病、動脈粥樣硬化、高脂血癥、糖尿病、心臟病、血液動力學紊亂、吸煙、酗酒等，且多種危險因素之間均存在相關(guān)性，而西洛他唑可通過控制相關(guān)疾病及其導致的病理過程進而預(yù)防腦梗死。

1.1高血壓及其導致的血管損傷雖然，現(xiàn)有臨床研究并未發(fā)現(xiàn)西洛他唑可以降低血壓，但西洛他唑可能在高血壓病導致血管炎方面發(fā)揮重要作用，同時可以保護神經(jīng)、促進血管生長。

一項動物實驗[1]顯示西洛他唑可保護高血壓卒中大鼠的神經(jīng)血管單位、減輕高血壓導致的血管炎性反應(yīng)、減輕動脈粥樣硬化。給予具有卒中易感性的自發(fā)性高血壓大鼠模型口服西洛他唑可通過避免膠質(zhì)細胞終足和周皮細胞病理性分離、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)的活性及表達進而保護神經(jīng)血管單位。在梗死周圍，西洛他唑通過增加血管內(nèi)皮生長因子受體-2表達及周皮細胞增殖促進血管生長；通過抗氧化作用減少自發(fā)梗死體積，保護運動和認知功能。并且，西洛他唑可幾乎徹底抑制醛固酮誘導的高血壓大鼠一系列上調(diào)炎癥因子表達的基因，如細胞間粘附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1、血小板源性生長因子A、基質(zhì)金屬蛋白酶-2等，進而減輕血管炎和血管損傷，而不影響血壓，即西洛他唑具有抗炎作用與血壓高低無關(guān)[2]。但目前尚缺乏人體試驗的研究進一步證實。

1.2高脂血癥腦梗死發(fā)生主要與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相關(guān)，而西洛他唑在早期用于治療周圍動脈粥樣硬化--間歇性跛行時，人們便已發(fā)現(xiàn)它的降脂作用。西洛他唑可明顯減少載脂蛋白B和降低載脂蛋白B/A1的比率、增加高密度脂蛋白[3]。而載脂蛋白B與各種類型的動脈粥樣硬化的產(chǎn)生有關(guān)，載脂蛋白B/A1的比率是心血管事件的獨立危險因子[4]。但在血脂的降低情況中不同研究又有不同的研究結(jié)果，如有研究顯示其可降低血漿甘油三脂平均水平約15%左右，增加高密度脂蛋白膽固醇平均水平約10%左右[5，6]。但也有研究[7]顯示西洛他唑僅可導致總膽固醇和LDL-C降低，而對總甘油三脂僅有降低的趨勢。現(xiàn)有研究均提示它可降低LDL-C，但目前西洛他唑?qū)ρ绊懙木唧w機制尚不能明確，有研究推測可能與肝細胞LDL受體相關(guān)蛋白1表達增強有關(guān)[8]，但仍待進一步研究。

1.3動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是腦梗死最常見的病因，因此防治動脈粥樣硬化是預(yù)防腦梗死最重要的一項措施，臨床研究中主要分為顱外段和顱內(nèi)段動脈粥樣硬化進行研究。

1.3.1顱外段頸動脈粥樣硬化顱外段頸動脈粥樣硬化的嚴重程度和進展主要靠頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)和踝臂指數(shù)(Ankle Brachial Index，ABI)進行評估，這也是預(yù)測未來心腦血管事件發(fā)生的重要的預(yù)測因子[9]。對動脈粥樣硬化的預(yù)防及治療的研究表明[10]，CIMT增加時患者發(fā)生卒中的危險增加73%。

CIMT增加會導致卒中復(fù)發(fā)的機率升高，現(xiàn)有多項研究均證實西洛他唑在延緩CIMT進展中具有良好作用。一項包含698例患者的meta分析[7]顯示，與對照組、僅服用阿司匹林組和服用標準雙抗(阿司匹林+氯吡格雷)組相比，僅服用西洛他唑組或西洛他唑聯(lián)合標準雙抗組的患者CIMT進展速度被明顯延緩。一項在東亞國家進行的多中心的隨機雙盲試驗TOSS-2(Trial of Cilostazol in Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis-2)的一個亞組分析[11]發(fā)現(xiàn)，對比西洛他唑、氯吡格雷對缺血性卒中患者CIMT的影響，西洛他唑組CIMT明顯降低，而氯吡格雷組有增加。其中，女性、糖尿病、吸煙是CIMT進展的獨立危險因素。Huh等人[12]隨訪2年發(fā)現(xiàn)對于無腦血管疾病史的2型糖尿病患者服用西洛他唑治療與服用其他抗血小板藥物及空白對照組相比，可明顯抑制CIMT進展。結(jié)合Uchikawa等[13]多位學者對西洛他唑治療糖尿病周圍血管病變效果的研究，西洛他唑?qū)μ悄虿е碌难懿∽兛赡苡歇毺丿熜?。西洛他唑降低CIMT的機制主要有兩方面：降低可以導致動脈粥樣硬化的血脂水平及與其相關(guān)的炎性因子反應(yīng)[14]，如白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，C反應(yīng)蛋白(CRP)和脂聯(lián)素等。

而ABI是識別患者是否有高危心血管病風險的重要指標，因其操作計算簡便，在臨床廣泛應(yīng)用。ABI正常范圍為0.9～1.4，當ABI<0.9時，高度提示患者有發(fā)生心腦血管疾病的風險，可作為心血管疾病的有力獨立標志物，而ABI增加同樣也預(yù)示心腦血管疾病風險增加?，F(xiàn)已有學者證實西洛他唑可減低ABI指數(shù)[15]。

1.3.2顱內(nèi)動脈粥樣硬化(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS) ICAS是導致缺血性腦卒中的最直接的病因，其中癥狀性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄相較于無癥狀的患者更容易發(fā)生缺血性卒中并導致卒中復(fù)發(fā)，很早就有學者提出可將其作為卒中復(fù)發(fā)的一項預(yù)測指標[16]。在治療方面，抗凝對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄并沒有明確的效果[17]，血管成形術(shù)、支架植入術(shù)的效果也仍需進一步臨床研究的支持，目前抗血小板治療仍是最常用的治療方法。TOSS-2[3]通過比較有癥狀的大腦中動脈M1段或基底動脈嚴重狹窄、年齡不低于35歲的患者在發(fā)病后2 w內(nèi)用藥(西洛他唑組：西洛他唑聯(lián)合阿司匹林，氯吡格雷組：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林)，7 m后通過MRA對比治療前后狹窄程度，發(fā)現(xiàn)西洛他唑組較氯吡格雷組在減少動脈粥樣硬化進展上雖然沒有明顯差別，但有減少粥樣硬化進展、促進斑塊消退的趨勢，這可能與西洛他唑改善血脂狀況有關(guān)；而氯吡格雷組有減少新發(fā)缺血損傷的趨勢。Kim等人進行薈萃分析[18]發(fā)現(xiàn)對于有癥狀的顱內(nèi)動脈狹窄的患者服用西洛他唑、提高HDL水平可促使斑塊退化、血管重塑，達到良好治療效果；而對于無癥狀的顱內(nèi)動脈狹窄患者則使用血管緊張素受體激動劑及降低空腹血糖可達到良好治療效果。也有研究稱西洛他唑雖然在減少冠脈支架植入術(shù)后[19]及頸動脈支架植入術(shù)后[20]預(yù)防再狹窄中有明顯效果，卻不能減少心血管事件的發(fā)生[19]。這也是西洛他唑的缺陷，雖然西洛他唑可延緩顱內(nèi)動脈粥樣硬化的進展、促進斑塊的退化，但對心腦血管發(fā)病的風險及死亡率可能并無明顯影響。

有學者[21]探討了CIMT和ICAS反應(yīng)之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)CIMT在ICAS進展組增加，而在ICAS減退組中減少，有序logistic回歸分析顯示CIMT-max與ICAS反應(yīng)之間獨立的，但是反過來，在調(diào)整混雜因素后使用協(xié)方差分析(ANCOVA )ICAS反應(yīng)和CIMT之間并不是獨立相關(guān)的。

1.4糖尿病西洛他唑?qū)μ悄虿』颊叩难强刂茻o明顯影響，有研究[22]顯示西洛他唑可逆轉(zhuǎn)過氧化氫(H2O2)有誘導的氧化應(yīng)激反應(yīng)導致的胰島損傷、改善β細胞功能，但目前尚無關(guān)于大面積腦梗死導致的應(yīng)激性一過性血糖升高的影響的研究。而西洛他唑主要通過改善糖尿病導致的動脈粥樣硬化狀況，對腦梗死起預(yù)防作用[7，23]。且近期有動物實驗研究[24，25]顯示西洛他唑可有效改善糖尿病引起的血管性癡呆患者的癥狀，提示西洛他唑可能對預(yù)防糖尿病導致的顱內(nèi)小血管病有良好作用。

1.5腦血管痙攣腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)是繼發(fā)于腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的常見腦梗死病因，對此類患者除傳統(tǒng)使用尼莫地平舒張顱內(nèi)動脈外，近期有學者[26]提出新的方法，即西洛他唑聯(lián)合腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)防治動脈瘤破裂導致的SAH患者手術(shù)后血管痙攣，較傳統(tǒng)治療組、癥狀性及血管造影發(fā)現(xiàn)的血管痙攣發(fā)生率明顯降低，相應(yīng)腦梗死發(fā)生率也顯著下降，臨床預(yù)后得到顯著改善。通過多因素回歸分析[27]顯示服用西洛他唑是血管痙攣的獨立影響因子，可明顯改善預(yù)后，且整個治療期間無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，但在住院時間長度上無明顯差異。

1.6吸煙、飲酒吸煙、飲酒可導致血管炎、動脈硬化進而引起腦梗死，西洛他唑等藥物可減緩其進展[28]，主要是通過抑制活性氧自由基(Reactive Oxygen Species，ROS)介導的MMP-9的活化，進而保護酒精誘導的內(nèi)皮細胞損傷[29]。但長期吸煙、飲酒，即使使用藥物及手術(shù)治療效果亦不佳。尤其對于合并有其他危險因素的患者而言，戒煙、戒酒改善生活習慣是最好的預(yù)防方法。

2　腦梗死二級預(yù)防

腦梗死主要由動脈粥樣硬化等血管損傷導致，因此對血管有改善作用的西洛他唑被推薦用于腦梗死的二級預(yù)防，相關(guān)的大型臨床隨機試驗也較多。其中一項[30]關(guān)于亞洲血統(tǒng)患者對缺血性卒中二級預(yù)防中服用西洛他唑的有效性及可接受性的meta分析顯示，對于缺血性卒中患者慢性期(卒中后1～6 m)服用西洛他唑可使腦梗死復(fù)發(fā)(recurrence of cerebral infarction，ROCI)率減少47%，出血性卒中或蛛網(wǎng)膜下腔出血(hemorrhage sroke or subarachnoid hemorrhage，HSSH)、各種原因?qū)е碌乃劳?all-cause death，ACD)較對照組無明顯差異；西洛他唑組與服用阿司匹林相比HSSH發(fā)生率減少71%，但對ROCI和ACD無明顯影響。阿司匹林聯(lián)合西洛他唑應(yīng)用于非心源性栓塞的缺血性卒中的二級預(yù)防中較僅服用阿司匹林可減少神經(jīng)功能惡化[31]?？傊?，西洛他唑與傳統(tǒng)抗血小板聚集藥物-阿司匹林相比，有類似的預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)效果，但西洛他唑可明顯減少顱內(nèi)出血風險?，F(xiàn)在日本正在進行一項針對非心源性腦梗死患者二級預(yù)防的大規(guī)模隨機非盲的平行試驗-CSPS.com[32]，通過對比服用阿司匹林及氯吡格雷及分別聯(lián)用西洛他唑的使用效果，待結(jié)果確定后可進一步明確西洛他唑的二級預(yù)防的臨床效果及安全性。

西洛他唑可抑制ADP和膠原誘導的血小板聚集和因血流湍急而導致的聚集，在療效方面，有學者認為西洛他唑的作用優(yōu)于阿司匹林、潘生丁或噻氯匹定[33]?，F(xiàn)缺血性腦卒中二級預(yù)防的應(yīng)用研究(CASISP)中提出，在我國缺血性腦卒中患者服用西洛他唑進行二級預(yù)防可能有效和安全，并可能代替阿司匹林在二級預(yù)防中的應(yīng)用，但仍需更大規(guī)模的3期臨床試驗進一步驗證[34]。

3　腦小血管疾病中的應(yīng)用

目前，腦小血管疾病發(fā)生機制上仍存在爭議，臨床主要包括小穿支動脈閉塞導致的腔隙性腦梗死、長期慢性低灌注導致的腦白質(zhì)病，臨床表現(xiàn)為認知功能障礙、運動障礙等。而西洛他唑?qū)ρ苎装Y反應(yīng)、舒張血管、抑制血小板聚集等方面有良好作用，因此近年來也有學者提出西洛他唑可能對預(yù)防腦小血管疾病也有良好作用。如有研究[35]發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死患者服用西洛他唑90 d后，當腦白質(zhì)低密度(white matter hyperintensities，WMH)容量<4.9 cm3時，TCD提示搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)明顯下降，提示西洛他唑可能對小血管疾病具有獨特效果。常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and Leukoencephalopathy，CADASL)是一種典型的小動脈血管病，黃立等人[36]研究發(fā)現(xiàn)服用西洛他唑(25mg bid)能有效提高CADASIL患者腦血流量和腦血管舒縮反應(yīng)性，干預(yù)缺血性卒中的發(fā)生和發(fā)展，并且在治療期間監(jiān)測凝血時間均未延長，未見顱內(nèi)出血、消化道出血、皮下出血、心衰等證據(jù)。

動脈粥樣硬化是小穿通動脈閉塞的主要原因，而西洛他唑改善小動脈粥樣硬化的作用可能也與血管的部位有關(guān)。日本一項研究[37]豆狀核紋狀體(lenticulostriate，LSA)及前腦橋動脈區(qū)(anterior pontine arteries，APA)的穿通動脈疾病患者評估運動功能缺損進展(progressive motor deficits，PMD)的預(yù)測因子發(fā)現(xiàn)：男性、糖尿病、顱內(nèi)動脈粥樣硬化在APA組明顯高于LSA組，女性、初期運動功能缺損嚴重程度是兩組的共同預(yù)測因子，在LSA組，沒有伴隨無癥狀性腔梗和腔隙性TIA的單個梗死是PMD的對立預(yù)測因子，在APA組，糖尿病是獨立預(yù)測因子，包括達比加群、西洛他唑、依達拉奉在內(nèi)的聯(lián)合治療方式可明顯提高由分支動脈硬化疾病(branch atheromatous disease，BAD)患者的神經(jīng)功能。

4　探索與展望

腦梗死近年來已逐漸趨于年輕化，作為高致殘率的疾病，將給個人和家庭、社會帶來更大的負擔和壓力，且一旦發(fā)病，幾乎不可逆轉(zhuǎn)，因此，腦梗死防大于治。在腦梗死預(yù)防措施中，抗血小板聚集為其重要一環(huán)，而西洛他唑作為選擇性PDE-III抑制劑，藥物效果穩(wěn)定，無明顯蓄積作用，不僅可抑制第一次和第二次血小板聚集，同時可保護血管、改善動脈硬化作用，也有降血脂、舒張血管、抗炎、抗氧化、增加顱內(nèi)血流量、神經(jīng)保護等多種作用。因此，近年來西洛他唑在腦梗死預(yù)防中的研究越來越多，現(xiàn)有研究均為良性結(jié)果，但仍有需進一步研究的方向：(1)通過全國多中心前瞻性隨機對照研究進一步評估西洛他唑與阿司匹林等其他抗血小板藥物的預(yù)防腦梗死的效果差異；(2)西洛他唑出現(xiàn)副作用的幾率相比其他抗血小板聚集藥物較多，尤其是頭痛的發(fā)生率偏高，因此，減少藥物副作用也是以后研究的一項課題；(3)阿司匹林、氯吡格雷等藥物有藥物抵抗現(xiàn)象，西洛他唑是否存在藥物抵抗及其相關(guān)危險因素也需進一步研究；(4)西洛他唑預(yù)防腦梗死是否與梗死位置有關(guān)也需進一步驗證。

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