杜文婷，劉　萍

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從虛論治動脈粥樣硬化

杜文婷，劉萍

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院(上海 200032)

摘要：動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病發(fā)病率居高不下，嚴重威脅著病人的生命安全。其基本病機為本虛標實，臟腑氣血陰陽虧虛為本，痰瘀熱毒之邪兼夾為標。其中，尤以腎虛、氣虛、脾虛、陰虛等為關鍵，因此，臨床治療中應注重補腎健脾、益氣養(yǎng)陰等補虛法的運用?，F(xiàn)代研究及臨床實踐亦表明采用補虛治法方藥治療動脈粥樣硬化可取得較好療效。

關鍵詞：動脈粥樣硬化；腎虛；氣虛；脾虛；眩暈；胸痹

隨著人口老齡化程度的不斷增加，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS) 特別是頸動脈粥樣硬化(coronary atherosclerosis，CAS)所引起的心腦血管病發(fā)病率居高不下且逐年遞增。解剖發(fā)現(xiàn)CAS常與冠狀動脈血管受累同時存在，可作為反映全身AS的窗口，并且CAS的嚴重程度可以作為冠心病嚴重程度的預測因子[1]，目前研究表明頸動脈不穩(wěn)定斑塊破裂、脫落可引起腦梗死[2-3]，嚴重威脅著AS病人的生命安全，因此，如何有效防治AS，預防腦血管疾病的發(fā)生成為目前的研究熱點。

循證醫(yī)學研究表明他汀類藥物在治療AS上有很大優(yōu)勢，可降低血脂，縮小斑塊體積，改善血管內皮功能，減少泡沫細胞形成。但近年來發(fā)現(xiàn)長期使用他汀類藥物可產生肌損傷、肝腎損害等不良反應，在中老年病人、大劑量使用病人中尤為明顯。研究開發(fā)對AS有良好治療效果且安全性高的藥物已成為當今科研重點，中醫(yī)藥治療多選用可食用動植物及礦物，具有較好療效，同時其安全性也優(yōu)于西藥治療，在防治AS方面已凸顯優(yōu)勢。本研究就從“虛”入手論治AS的中醫(yī)名家經驗、科研論著等文獻綜述如下。

1中醫(yī)對AS的認識

傳統(tǒng)中醫(yī)古籍沒有“動脈粥樣硬化”的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，近代理論將其歸屬于“眩暈”“胸痹”“中風”“偏枯”“脈痹”等范疇，其發(fā)生多與飲食失調、情志失節(jié)、勞倦內傷、年邁體虛等因素有關，多在中年以后發(fā)生，病位在全身血脈，涉及心、肝、脾、腎等臟[4]。中醫(yī)認為AS 屬于本虛標實，由于痰濁、血瘀、濕熱、外邪等引起臟腑虧虛，脾失健運，肝郁氣滯，直至腎精虧虛，血脈失養(yǎng)導致AS 產生。陳明荃等[5]通過因子分析綜合聚類分析，認為AS 最主要的證型為：腎虛精虧證、痰濁氣滯證、陰虛內熱證、陽虛血瘀證。流行病學調查顯示[6]，AS病人最為常見的證型以虛證為主，尤以肝腎陰虛突出，實證則以痰瘀為主，提示本病的病機為本虛標實，虛實夾雜，本虛為動脈粥樣硬化的根本，與其他研究結果一致。

2從虛論治AS

“虛”是頸動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要病機，其中與之關系最為密切的是腎虛、脾虛、氣虛、陰虛等。

2.1腎虛中醫(yī)對AS多責于心、脾、腎三臟，其中尤以腎虛為主。腎為先天之本，人到中年，氣血虛弱，陰氣自半，先天腎氣衰竭，《素問·陰陽應象大論》曰：“年六十，陰痿，氣大衰，九竅不利，下虛上實”，《素問·臟氣法時論》曰：“腎虛者，虛則胸中痛?！蹦I中精氣虧耗可至其他臟腑發(fā)生病變而致AS發(fā)生。因此，雖然五臟皆虛為AS之本，但是腎虛為其根本。腎精虧虛則水不涵木，肝失所養(yǎng)致疏泄失司，氣血運行不暢，停而為痰為瘀；肝腎虧虛、疏泄失司均可影響脾胃功能，脾胃虛則氣血乏源，運化失常則飲食不歸正化，留為痰濁膏脂，進一步影響氣血運行，痰瘀互結更甚；陰精虧虛、肝氣郁滯更易致火熱內生，煉液為痰，凝血成瘀，且灼傷血脈，加重AS進程。從遺傳角度來講，AS是一種多基因遺傳病，而中醫(yī)學認為腎藏精，主生殖發(fā)育，腎為先天之本?！鹅`樞·決氣》篇指出：“兩神相搏，合而成形，是謂精?！彼阅I精與遺傳有直接的關系，也可說明腎與AS 有關。

流行病學調查顯示[7]，AS病人各常見證型均兼有腎虛證候，以補腎為主要治則的復方在防治AS方面的現(xiàn)代研究亦頗多。陳文強等[8]研究表明，補腎活血化痰中藥(制首烏、熟地黃、三七、菖蒲等)可顯著改善中醫(yī)證候，降低頸動脈內膜-中層厚度、頸動脈不穩(wěn)定斑塊的數(shù)目、斑塊Crouse積分，并能改善頸總動脈收縮期最大血流速度、舒張期最小血流速度、搏動指數(shù)，降低總膽固醇和低密度脂蛋白水平。申定珠等[9]研究顯示，首參顆粒(何首烏、枸杞子、參三七、山楂)可降低三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)/高密度脂蛋白(HDL-C)比值，升高高HDL-C，降低C反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、踝臂脈搏波速度(baPWV)和內膜-中層厚度(IMT)，進而有效干預治療AS病變。樓丹飛等[10]認為，調控AS病人外周血端粒長度及端粒酶活性可能是其有效作用機制之一。曾娟等[11]研究表明，補腎活血方(熟地黃、山萸肉、山藥、茯苓、澤瀉、女貞子、首烏、牛膝、丹參、雞血藤、郁金、赤芍、莪術、柴胡)可能通過血小板膜糖蛋白途徑發(fā)揮其抗AS作用。張光銀等[12]等研究認為，補腎抗衰片(丹參、桑寄生、龜板、淫羊藿、何首烏、茯苓、石菖蒲、夏枯草)可能通過調控p38MAPK mRNA，iNOS mRNA基因的表達以及影響iNOS/NO-COX-2通路中相關酶的活性發(fā)揮抗AS作用，同時補腎抗衰片可能通過對抗硝基化反應穩(wěn)定AS斑塊。嚴士海等[13]實驗表明，腦絡通顆粒(制何首烏、黃精、海藻、水蛭、川芎)能調控ApoE-/-小鼠AS模型核轉錄因子-κB(NF-κB)與PPAR-γ的平衡，可能是其抗AS的機制之一。大量研究表明補腎中藥具有改善AS功效，何首烏具有降血脂、抗動脈硬化，抗自由基，增強機體免疫等作用[14]；淫羊藿總黃酮具有降低總膽固醇、TG，升高一氧化氮和cNOS 的水平的作用[15]，淫羊藿苷對AS兔動脈內皮細胞損傷有顯著的保護作用[16]；杜仲葉醇提取物可以通過降血脂、抗氧化損傷、促進一氧化氮(NO)釋放和抑制細胞間黏附分子(ICAM-1)蛋白的表達，維持NO/內皮素(ET)和血栓素A2/前列環(huán)素(TXA2/PGI2)平衡、保護血管內皮細胞結構和功能而發(fā)揮抗AS作用[17]。

補腎中藥或者復方可以通過改善血脂水平、抗炎抗氧化、調節(jié)免疫及基因的表達等多途徑來預防、逆轉AS的發(fā)生發(fā)展。

2.2氣虛 劉發(fā)益等[18]根據(jù)中醫(yī)氣血理論，對本病提出氣虛為本，血瘀是標。氣是津液在體內正常輸布運行的動力，津液的輸布、排泄等代謝活動都離不開氣的推動作用。氣虛推動作用減弱，氣化無力進行，引起津液的輸布、排泄障礙，導致“氣不行水”，形成痰、飲等病理產物?！夺t(yī)林改錯》云：“元氣既虛，必不能達于脈管，血管無氣，必停留而瘀，”致瘀阻脈道。痰瘀又可阻礙氣血運行，進一步加重血液的瘀滯。營氣虛弱，生血不足則致機體局部的供血不足以及血液循環(huán)障礙如腦動脈供血不足。衛(wèi)氣虛則溫煦功能下降，加之外邪易侵襲脈管彈性降低即出現(xiàn)血管硬化，血管硬化則運化血液功能減退，容易形成血瘀；兩者相兼為病，加之外環(huán)境中的寒暑濕毒等邪氣乘虛而入與內在的痰濕同氣相求，共同為患，進而表現(xiàn)出不同的病證，如眩暈、胸痹、心痛、心悸等。因而，補氣在AS的治療中是關鍵。

采用益氣法防治AS的研究頗多，如大量研究顯示以益氣活血、化痰降濁為主要功效的復方冠心康(黃芪、丹參、瓜蔞、薤白、半夏、益母草等)具有調節(jié)血脂、抑制血小板活化、抑制(MCP-1)、NF-κB的表達、抑制炎癥標志物水平、抑制血液中PAC-1和CXCR4在血小板表面的表達量作用，抑制主動脈粥樣斑塊中的SDF-1、CXCR4及SDF-1 mRNA、CXCR4 mRNA表達，下調主動脈ABCA1通路相關基因PPARγ、LXRα、ABCA1 mRNA與基因表達的作用，從而發(fā)揮抗AS功效[19-20]。吳限等[21-22]針對AS氣虛血瘀、痰濁痹阻的病機特點，采用益氣活血中藥復方心腦通絡液(黃芪、當歸、太子參、菟絲子、水蛭、地龍、紅花、川芎、赤芍等)治療腹主動脈粥樣硬化家兔模型，結果顯示心腦通絡液能顯降低AS兔模型血漿內皮素-1(ET-1)水平，升高血清NO水平，調控bcl-2及Caspase-3蛋白表達的調控而降低動脈斑塊內過度凋亡的平滑肌細胞，從而達到保護血管內皮細胞、抗AS形成的作用。張路等[23]研究表明，益氣活血化痰通脈調脂中藥(黃芪、當歸、地龍、三七、決明子、生山楂、澤瀉)可以降低AS兔模型IL-6、CRP、白介素-17(IL-17)，修復受損血管內皮細胞結構和功能，減少動脈壁內膜脂質沉積。多項研究表明[24-25]，益氣活血復方(黃芪、當歸、大黃、三七、甘草、黨參、白術、金纓子、丹皮、赤芍、丹參)具有良好的調脂作用，能夠降低ET-1含量，下調PDGFmRNA基因表達，阻斷Toll樣受體4(TLR4) 高表達，同時阻斷TLR4胞內信號轉導的MyD88依賴性途徑，抑制下游NF-κB以及各種相關基因表達，這可能是其抗AS的作用機制之一。

益氣中藥黃芪、當歸、人參等均有防治動脈粥樣硬化作用。如黃芪、當歸均能抑制巨噬細胞的生長、促進凋亡，且對泡沫細胞有降解作用[26-27]。人參皂甙通過降低高脂大鼠血清低密度脂蛋白和總膽固醇水平，提升血清NO水平、血清超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)含量，增強抗脂質過氧化功能和清除氧自由基，穩(wěn)定細胞膜，保護內皮細胞而發(fā)揮抗AS作用[28]。

2.3脾虛《素問·痹論》云“飲食自倍，腸胃乃傷”，現(xiàn)今生活條件改善，若嗜食肥甘、飲酒過度、飲食所傷，導致脾之運化功能失常，或清氣不升，濁陰獨留而為痰濁；或脾不散精，精微不布，聚濕為痰，正如《證治匯補》所言“脾虛不運清濁，停滯津液而痰生”，或情志失調，致肝脾不和，脾失健運，運化失常，水谷精微不化反成脂濁，潴留體內，侵及血脈，導致脾的“內運化”功能減弱，散精不利，陰陽失衡，使原本為水谷精微化生為痰濁，痰濁停滯于血脈，形成痰瘀膠結。脾失健運可致痰濁內生，痰濁又可阻礙脾胃的運化功能，使脾虛更甚，加快加重痰濁的生成?？梢?，脾失健運是痰濁形成的基礎?，F(xiàn)代研究表明中醫(yī)學的“痰濁”與血脂水平密切相關，而血脂異常是AS的主要危險因素之一。故可知，脾虛為AS重要病機。

現(xiàn)代研究亦表明健脾復方具有良好的調脂抗AS作用，如理脾化痰方能阻抑早期AS的形成，能夠降低主動脈內膜相對厚度，下調VSMDski267的表達率和凋亡的VSMDs陽性率[29]。健脾補腎、祛瘀解毒復方貞術調脂膠囊(白術、女貞子、黃連、三七、丹參等)[30]能有效調節(jié)AS家兔的脂代謝異常。相關健脾中藥亦有研究顯示具有良好的抗AS功效，如山楂葉總黃酮對家兔AS具有一定的拮抗作用，提高抗氧化酶的活性、抑制炎性因子的生成可能是其抗家兔AS的作用機制[31]，山楂提取物與虎杖提取物配伍具有較好的抗AS、穩(wěn)定AS斑塊的作用，其機制可能與抗炎和抑制細胞外基質降解有關[32]；茯苓配合有氧運動可有效延緩大鼠動脈粥樣硬化的發(fā)展[33]。

2.4陰虛、心虛黃興[34]認為陰虛是AS主要病理因素，是病之本；熱毒和瘀血是疾病發(fā)展的病理基礎，是病之標。陰虛則熱，日久則熱聚成毒，熱毒日久則會耗傷陰液，加重陰虛；陰虛則血液黏稠，血流不暢，易于成瘀；熱甚傷血，熱與血結，亦可致瘀，瘀血日久不散，可致新血不生，陰津難復，蘊積成毒，從而瘀結于經脈而形成AS?！靶闹餮}”，“心為君主之官”，許多血脈相關的疾病都可以從心論治。張艷等[35]認為AS的病機以心虛為主，為本虛標實之證。AS病人年老體虛或先天稟賦不足，心主血脈功能失調，血脈不充，心脈失養(yǎng)而致心虛，心虛則氣血運行不暢，痰、瘀互結于脈絡而成標實之狀。正如《內經》云：“手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流”。 臨床實踐中注意到，滋陰養(yǎng)心藥可以通過補充陰津潤滑脈道、行水行血，陰津是血液的組成部分，具有潤養(yǎng)和補充血脈的作用。同時，部分滋陰養(yǎng)心藥本身也具有活血和促血行的作用。心陰虧虛，虛火內旺，可煎血成塊，故滋陰降濁活血藥亦能增加陰津，以陰制陽，清除虛火，阻斷生痰致瘀之源。滋陰扶正，增強正氣，從而達到“扶正祛邪、邪去正自安”的目的。么明玉等[36]實驗發(fā)現(xiàn)成方養(yǎng)陰清熱活血方 (石斛、玄參、連翹、金銀花、牛膝、當歸、生甘草)不但能提高血清脂聯(lián)素水平，更能顯著降低TC、TG及低密度脂蛋白(LDL-C)水平。滋陰潛陽軟堅化痰益氣通脈成藥心脈康片(鱉甲、三棱、莪術、枳實、制膽星、石斛)被認為可通過降脂、抗炎等達到干預斑塊的作用從而防治AS。益氣養(yǎng)陰方(麥冬、五味子、黃芪、黨參、枸杞、桑寄生)對AS大鼠治療前后免疫炎癥因子IL-6、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、NF-κB、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、血管黏附分子-1、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的變化水平有明顯改善作用[37]?，F(xiàn)代藥理研究表明滋陰中藥具有防治AS功效，如麥門冬多糖具有降低高同型半胱氨酸(HHcy)大鼠血清同型半胱氨酸(Hcy)作用，而Hcy是引發(fā)AS的非傳統(tǒng)病因之一[38]；北五味子提取液具有TC、TG和載脂蛋白B(Apo-B)，升高HDL-C作用[39]。鐵皮石斛能有效降低ApoE-/-小鼠血清中有關脂質含量，降低血清和主動脈內腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6的表達，降低炎癥反應的發(fā)生，緩解AS損傷[40]。

3結語

AS是一種慢性進行性疾病，致病因素非常復雜，臨床癥狀反復發(fā)作，頑固難愈。其以內中膜增厚或斑塊形成為特點，是動脈硬化性腦梗死最重要的病因之一。隨著人民生活水平的提高和飲食結構的改善，AS的發(fā)病率逐年上升[41]。CAS可反映全身主要血管區(qū)域的狀況及發(fā)展趨勢，故尋找良好的防治策略尤為重要。通過對其危險因素進行分析并積極干預，對預測高危人群及亞臨床人群發(fā)生心腦血管事件具有重要意義。目前西醫(yī)針對其防治主要采取他汀類藥物進行治療，但病人往往因副反應而依從性較差，不能堅持長期服藥。祖國醫(yī)學通過辨證論治可以改善血脂水平，抑制炎癥反應、抗氧化以及保護血管內皮功能等等，因而掌握好中醫(yī)藥對CAS的正確使用具有重要的臨床意義。

既往文獻顯示活血化痰祛濁方藥對AS具有較好的療效，但筆者認為AS的本質是本虛標實，應當在治療痰、瘀等標實的同時注重補虛，因為只有抓住疾病的主要矛盾，祛除病因，扶正祛邪，暢通脈絡，使氣血調達，才是最有效的解決辦法。

無論是從腎虛、氣虛還是脾虛等虛證角度出發(fā)辨證論治AS均具有意義，并且已經得到大量的臨床試驗和動物實驗的驗證。采用益氣補腎健脾等補虛中藥、治法在AS的防治中療效顯著，將有助于開闊干預AS疾病的思路，對于闡明AS的發(fā)病機制，臨床防治AS及尋找有效的干預藥物均具有重要意義。但目前也存在一些不足，例如缺乏多中心大樣本量的流行病學調查證實采用補虛類中藥干預AS是否能降低病人心腦血管疾病的發(fā)生率、提高其生存率，是否能改善病人的遠期生存質量等等；缺乏虛證診斷的客觀性較強的金標準；目前有關研究多集中在傳統(tǒng)藥物降低血脂、保護大中血管內皮、抑制中膜平滑肌細胞增殖和抑制血小板聚集、改善微循環(huán)障礙、調節(jié)纖溶系統(tǒng)功能等方面，缺乏腎虛與遺傳、基因之間的相關研究。

在未來的研究中，應從多方面、多層次上闡明各種虛證的科學本質及有效方藥的現(xiàn)代藥學作用機制，探討研究各類虛證的本質及其在AS中的作用。此外，是否能從補虛入手將中醫(yī)的“治未病”思想融入于該病的防治，更早期地預防AS的發(fā)生，從而降低心腦血管疾病的發(fā)生率，尚待探索。

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(本文編輯王雅潔)

基金項目：國家自然科學基金項目(No.81573739)；上海市三年行動計劃項目(No.ZY3-CCCX-3-3039)；上海市科學技術委員會科研計劃項目(No.14401972505)

通訊作者：劉萍，E-mail：liuping23@sina.com

中圖分類號：R541.1R256.2

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.13.019

文章編號：1672-1349(2016)13-1500-04

(收稿日期：2015-04-01)