徐立靜 張 瀾 呼 和 王永軍 豐 波(通訊作者)

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 包頭 014010

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·綜述與講座·

周圍神經(jīng)損傷修復(fù)方式的研究進(jìn)展

徐立靜 張 瀾 呼 和 王永軍 豐 波(通訊作者)

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 包頭 014010

周圍神經(jīng)損傷后，重新建立神經(jīng)的連續(xù)性是修復(fù)神經(jīng)損傷的唯一方式，傳統(tǒng)的神經(jīng)修復(fù)方式及后續(xù)發(fā)展的多種神經(jīng)修復(fù)方式，在其術(shù)后神經(jīng)的恢復(fù)一直不盡人意，小間隙橋接吻合法技術(shù)使在受損傷神經(jīng)斷端，重新塑造了一個(gè)密閉的神經(jīng)自我選擇、生長(zhǎng)的空間。隨著神經(jīng)生長(zhǎng)微環(huán)境及生物工程的進(jìn)一步研究，可吸收的神經(jīng)修復(fù)生物套管結(jié)合促神經(jīng)生長(zhǎng)因子的小間隙吻合法在神經(jīng)損傷修復(fù)中已明顯表現(xiàn)出其特有的優(yōu)越性。在神經(jīng)損傷修復(fù)的研究進(jìn)展方面，有著很好的發(fā)展前景。

周圍神經(jīng)損傷修復(fù) 生物套管 小間隙 神經(jīng)因子

目前我國(guó)依然是世界上最大的發(fā)展中國(guó)家，隨著現(xiàn)代工業(yè)化的快速持續(xù)發(fā)展，周圍神經(jīng)損傷在生活中屢見(jiàn)不鮮，通常是因機(jī)械牽拉、擠壓、絞毀或刀具、玻璃等銳器切割等造成神經(jīng)直接離斷、毀損或結(jié)構(gòu)改變等損傷，繼而導(dǎo)致神經(jīng)支配區(qū)域產(chǎn)生一系列相應(yīng)的功能及感覺(jué)障礙，甚至導(dǎo)致終生殘疾，給患者帶來(lái)終生痛苦[1]。而修復(fù)神經(jīng)損傷的唯一方式就是重新構(gòu)建神經(jīng)的連續(xù)性，影響修復(fù)神經(jīng)連續(xù)性的眾多因素中，最關(guān)鍵的就是受損神經(jīng)是否能夠得到良好的再生修復(fù)[2]。傳統(tǒng)的端端吻合修復(fù)神經(jīng)，術(shù)后恢復(fù)一直不盡人意[3-4]，部分患者終生帶有受損神經(jīng)支配區(qū)感覺(jué)的喪失，甚至功能的障礙，還有部分患者形成神經(jīng)瘤，需要二次手術(shù)解決問(wèn)題[5-6]。所以臨床醫(yī)生一直在尋找能夠更加有效的神經(jīng)修復(fù)方式。隨著神經(jīng)再生理論的提出，與其他神經(jīng)修復(fù)方式相比，可降解的生物套管結(jié)合促神經(jīng)生長(zhǎng)因子及小間隙吻合法修復(fù)受損傷神經(jīng)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已明顯表現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)越性。

1 神經(jīng)再生理論

1．1 神經(jīng)接觸性引導(dǎo) 周圍神經(jīng)損傷后的再生過(guò)程：周圍神經(jīng)受損后，受損神經(jīng)周圍的髓鞘發(fā)生變性，形成無(wú)活性的神經(jīng)碎屑，而單核-巨噬細(xì)胞的主要作用就是清除這些碎屑，而損傷初期，雪旺細(xì)胞幫助巨噬細(xì)胞清除受損局部退變的髓鞘碎屑。周圍神經(jīng)損傷后，雪旺細(xì)胞發(fā)生多種形式的改變，包括崩解、增生、遷移、誘導(dǎo)等。雪旺細(xì)胞的增生和遷移都在神經(jīng)接觸性再生的過(guò)程中起主要作用，周圍神經(jīng)損傷后的再生軸突一般先于雪旺細(xì)胞長(zhǎng)出，但由于部分雪旺細(xì)胞遷移速度快，后來(lái)超過(guò)軸突的再生速度，同時(shí)雪旺細(xì)胞分泌的基膜素形成基膜，在神經(jīng)再生過(guò)程中起促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和導(dǎo)向作用[7-8]。快速形成的基膜所包繞的髓鞘碎片被巨噬細(xì)胞清除，而形成的基膜管內(nèi)，增殖的雪旺細(xì)胞排列形成細(xì)胞索(Bungner氏帶)，這種細(xì)胞索能夠很好的誘導(dǎo)再生軸索的向內(nèi)生長(zhǎng)。神經(jīng)損傷后，近端軸突隨即再生出芽，芽?jī)?nèi)充滿微管伴以線粒體、神經(jīng)絲和管泡結(jié)構(gòu)。再生的軸索一旦與基膜管內(nèi)側(cè)接觸，就快速的生長(zhǎng)、延長(zhǎng)再生。可見(jiàn)快速形成的基膜為軸索再生提供了支架的作用，形成了接觸性再生的微環(huán)境，這種環(huán)境還可防止結(jié)締組織的侵入[7，9]。此微環(huán)境中，受損傷的神經(jīng)呈階梯式定向的朝著另一斷端生長(zhǎng)。

1．2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)趨化 神經(jīng)趨化再生理論認(rèn)為，在周圍神經(jīng)損傷后，巨噬細(xì)胞被激活，并大量聚集在神經(jīng)受損處，激活的巨噬細(xì)胞在微環(huán)境的作用下分泌多種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性的介子，如白介素1(IL-1)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等，其中IL-1能夠通過(guò)刺激雪旺細(xì)胞分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子而促進(jìn)神經(jīng)再生[9]，周圍神經(jīng)損傷后雪旺細(xì)胞分泌巨噬細(xì)胞游走抑制因子[10]，該因子能夠高效激活巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在巨噬細(xì)胞游走抑制因子的作用下，巨噬細(xì)胞大量聚集受損神經(jīng)周圍，而聚集的巨噬細(xì)胞同時(shí)又分泌各種促進(jìn)細(xì)胞增殖的因子，這些因子又會(huì)反過(guò)來(lái)作用于雪旺細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)其增殖。雪旺細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的基膜形成的基膜管構(gòu)建成的神經(jīng)再生微環(huán)境提供了再生軸索所需要各種營(yíng)養(yǎng)因素。二者作用，共同促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)再生。

2 傳統(tǒng)神經(jīng)修補(bǔ)方式

傳統(tǒng)的神經(jīng)損傷后的修復(fù)方式，包括神經(jīng)外膜原位吻合、神經(jīng)束膜端端吻合及神經(jīng)外膜-束膜的吻合等[11]。這些修復(fù)方式經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)束間的錯(cuò)對(duì)、端端吻合口處的瘢痕形成、軸突錯(cuò)亂生長(zhǎng)，從而影響了神經(jīng)功能的恢復(fù)，甚至?xí)又鼗颊咄纯?。傳統(tǒng)的損傷神經(jīng)斷端原位縫合很難達(dá)到很好的功能束對(duì)接，很難保持神經(jīng)細(xì)胞體的原有活性，難以避免神經(jīng)束的錯(cuò)對(duì)、神經(jīng)束的遺漏(斷端的逃逸)及吻合口的結(jié)締組織增生，從而影響神經(jīng)的功能恢復(fù)[12]。傳統(tǒng)神經(jīng)吻合方法發(fā)生的錯(cuò)對(duì)、吻合口瘢痕形成等都將會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)斷端的膨脹，形成神經(jīng)瘤或者逃逸到神經(jīng)外膜的周圍組織中，在體表有明顯的觸摸痛點(diǎn)，常常需要二次手術(shù)切除神經(jīng)瘤[13]。

3 小間隙神經(jīng)吻合方式的發(fā)展

3．1 自體組織神經(jīng)套管小間隙橋接方式 醫(yī)學(xué)界一直在不斷的探索、研究更好的手術(shù)方式替代傳統(tǒng)的神經(jīng)修復(fù)方式。隨著神經(jīng)的再生理論被重復(fù)和論證，各種神經(jīng)導(dǎo)管應(yīng)用于修復(fù)周圍神經(jīng)損傷成為現(xiàn)階段一種新的治療方法，也就是在神經(jīng)斷端之間形成一個(gè)適當(dāng)?shù)莫M小間隙，應(yīng)用一定長(zhǎng)度的神經(jīng)導(dǎo)管橋接受損神經(jīng)的遠(yuǎn)端和近端，形成一密閉的、有利于神經(jīng)自我修復(fù)的微環(huán)境，該微環(huán)境構(gòu)建了神經(jīng)生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)誘導(dǎo)空間，進(jìn)而能夠更好的恢復(fù)損傷的神經(jīng)功能[14]。學(xué)者們開(kāi)始嘗試著用自體組織橋接周圍神經(jīng)的斷端，如自體動(dòng)、靜脈、羊膜、神經(jīng)外膜等。動(dòng)、靜脈作為橋接物在修復(fù)周圍神經(jīng)損傷方面已得到了諸多證實(shí)[15]。眾多學(xué)者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，利用靜脈做為神經(jīng)導(dǎo)管橋接受損傷的神經(jīng)，神經(jīng)大致正常生長(zhǎng)，且能夠得到較為完整的神經(jīng)干，相對(duì)于傳統(tǒng)神經(jīng)修復(fù)方式，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較快，最重要的是明顯減少了周圍結(jié)締組織增生所帶來(lái)的影響，神經(jīng)纖維恢復(fù)到有序位置，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的神經(jīng)修復(fù)方式[16]。而應(yīng)用動(dòng)脈做為神經(jīng)導(dǎo)管橋接吻合大鼠腓總神經(jīng)的實(shí)驗(yàn)與傳統(tǒng)神經(jīng)外膜原位吻合縫合法進(jìn)行對(duì)比研究，通過(guò)免疫組織化學(xué)觀察表明，動(dòng)脈做為神經(jīng)導(dǎo)管修復(fù)損傷的周圍神經(jīng)，也明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的神經(jīng)修復(fù)方式[17]。雖然利用自體組織構(gòu)成神經(jīng)修復(fù)套管橋接修復(fù)損傷的周圍神經(jīng)取得很好效果，但靜脈做為套管存在其自身的缺陷，管壁薄，無(wú)明顯肌力支撐，極易塌陷，無(wú)法完好的形成神經(jīng)生長(zhǎng)所需的微環(huán)境結(jié)構(gòu)，很難形成有效的管橋支撐，甚至阻礙神經(jīng)的自我修復(fù)生長(zhǎng)；動(dòng)脈做為神經(jīng)套管修復(fù)周圍神經(jīng)損傷相對(duì)于靜脈具有很好的優(yōu)越性，但動(dòng)脈在機(jī)體內(nèi)為供血管道，破壞動(dòng)脈有著不可預(yù)期的后果，可能增加機(jī)體的損傷，故其不可能廣泛應(yīng)用于臨床[18]。

3．2 自體神經(jīng)外膜小間隙吻合方式 應(yīng)用小間隙方式吻合受損傷的神經(jīng)，對(duì)神經(jīng)的愈合是十分有利的[19]。應(yīng)用大鼠腓總神經(jīng)實(shí)驗(yàn)得到結(jié)論為，在神經(jīng)離斷間隙為1～4 mm時(shí)，在神經(jīng)愈合上有明顯的趨勢(shì)。而大鼠的坐骨神經(jīng)這一間隙為2～5 mm時(shí)為最佳有利于神經(jīng)再生，這一數(shù)值對(duì)小間隙神經(jīng)修復(fù)實(shí)驗(yàn)的研究有著重大意義[20]?，F(xiàn)階段較成熟的技術(shù)是應(yīng)用受損傷神經(jīng)斷端外膜自體翻轉(zhuǎn)，去除部分壞死變性的或者正常的神經(jīng)組織，然后復(fù)位翻轉(zhuǎn)的外膜行端端吻合，及形成神經(jīng)斷端的小間隙微環(huán)境。應(yīng)用損傷的神經(jīng)斷端外膜小間隙吻合橋接，對(duì)受損傷的神經(jīng)斷端有很好的誘導(dǎo)性，但其自身有一定的的缺陷，不能支撐起小間隙的構(gòu)架，也無(wú)法很好的保護(hù)已受損傷了的神經(jīng)斷端。尤其是切除部分神經(jīng)后增加的神經(jīng)損傷的長(zhǎng)度，使得需要較長(zhǎng)的神經(jīng)再生修復(fù)，增加了損傷修復(fù)時(shí)間。上述無(wú)論是自體組織神經(jīng)套管小間隙橋接方式還是自體神經(jīng)外膜小間隙吻合方式來(lái)修復(fù)受損的神經(jīng)，這些方法在一定程度上都需要選取部分自體組織來(lái)取代受損傷了的神經(jīng)外膜，損傷了機(jī)體自身組織。采用動(dòng)、靜脈或者其他神經(jīng)組織等將嚴(yán)重影響機(jī)體組織血運(yùn)及感覺(jué)甚至功能變化．尤其是血管、神經(jīng)的選取很難選擇，使得自體神經(jīng)外膜小間隙吻合方式在臨床上的應(yīng)用有很大阻礙[21-23]。

4 人造神經(jīng)套管

4．1 不可降解神經(jīng)套管 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在神經(jīng)修復(fù)工程方面的進(jìn)一步研究，生物材料制作神經(jīng)導(dǎo)管得到廣泛應(yīng)用。其中硅膠管作為橋接物應(yīng)用于受損傷的神經(jīng)組織，并被廣泛的接受一時(shí)，但其效果明顯差于應(yīng)用自體組織修復(fù)受損神經(jīng)，同時(shí)硅膠管做為神經(jīng)導(dǎo)管存在不可降解性，對(duì)大分子物質(zhì)也不可滲透，對(duì)神經(jīng)易形成壓迫、崁頓，且有并發(fā)炎癥的風(fēng)險(xiǎn)，常常需要再次手術(shù)取出這些不可降解材料制作的神經(jīng)套管[24]。其他的非降解的材料，同樣存在著這些缺陷，甚至引起機(jī)體自身對(duì)其的免疫反應(yīng)[25]。不可降解材料神經(jīng)套管，其材質(zhì)與神經(jīng)外膜也有明顯差異，在吻合方式上無(wú)法達(dá)到穩(wěn)定的固定，應(yīng)用前景仍然不容樂(lè)觀。

4．2 可降解神經(jīng)生物套管 為了不斷解決各種神經(jīng)修復(fù)方法的缺陷，出現(xiàn)了可以降解的神經(jīng)生物套管，在材質(zhì)質(zhì)地上與自體組織有高度的相似性。應(yīng)用機(jī)體可以自我吸收的生物材料制成的神經(jīng)導(dǎo)管能夠被自身自我吸收，且又可減小手術(shù)取出導(dǎo)管再次損傷神經(jīng)的幾率；同時(shí)也避免了使用非生物降解導(dǎo)管時(shí)可能出現(xiàn)的神經(jīng)壓迫、崁頓、炎癥化等問(wèn)題，越來(lái)越體現(xiàn)出明顯的實(shí)用性[26]。膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，有促進(jìn)細(xì)胞增殖和組織修復(fù)的能力，而且與神經(jīng)組織有很好的相容性[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)，膠原做為修復(fù)周圍神經(jīng)的生物導(dǎo)管材料，在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)再生過(guò)程中有著其自身特有的生物學(xué)特性[29-30]?？山到馍锊牧系慕到獬潭扰c小間隙的空間大小和對(duì)分子物質(zhì)的滲透性緊密相關(guān)，小間隙的微環(huán)境空間越小和分子物質(zhì)滲透的越差，其降解速度越快。同時(shí)應(yīng)用可吸收的生物套管橋接修復(fù)受損傷了的周圍神經(jīng)，相對(duì)于其他傳統(tǒng)的修復(fù)方式，能夠明顯較少受損神經(jīng)在修復(fù)過(guò)程中的疼痛，顯著提高了疼痛閾值[5，13]。

5 神經(jīng)修復(fù)的微環(huán)境

周圍神經(jīng)受損后，神經(jīng)損傷處的遠(yuǎn)端纖維軸突等組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變性，而神經(jīng)纖維的外側(cè)基膜仍存在未被破壞，同時(shí)出現(xiàn)大量血旺細(xì)胞，部分雪旺細(xì)胞快速增生，分泌多種因子構(gòu)建基膜管，形成的基膜管能夠很好的誘導(dǎo)神經(jīng)再生軸索的向內(nèi)生長(zhǎng)，對(duì)促進(jìn)周圍神經(jīng)再生有重要的作用。而基膜管內(nèi)的細(xì)胞排列成索狀，形成細(xì)胞橋并橋接兩斷端，從而構(gòu)成神經(jīng)再生微環(huán)境，同時(shí)分泌多種活性物質(zhì)，如細(xì)胞基質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等[31]。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有很多種，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)及堿性纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)，具有誘導(dǎo)雪旺細(xì)胞分化、促進(jìn)再生軸索，進(jìn)而促進(jìn)周圍神經(jīng)進(jìn)行自我再生的作用。在神經(jīng)微環(huán)境再生室內(nèi)遠(yuǎn)端斷端神經(jīng)分泌各種活性因子誘導(dǎo)近端神經(jīng)斷端向遠(yuǎn)端神經(jīng)內(nèi)膜管內(nèi)有選擇性的長(zhǎng)入。在這個(gè)神經(jīng)微環(huán)境再生室內(nèi)，能夠防止再生的神經(jīng)軸突盲目生長(zhǎng)，也防止了瘢痕壓迫再生神經(jīng)，同時(shí)能有效阻止周圍組織崁頓進(jìn)入到再生室阻礙神經(jīng)再生。神經(jīng)再生微環(huán)境室的構(gòu)建，明顯有利于再生神經(jīng)的功能恢復(fù)，也更加有利于病損神經(jīng)支配區(qū)域的功能及感覺(jué)恢復(fù)[32-33]。

6 討論

綜合學(xué)者們的經(jīng)驗(yàn)結(jié)果分析，在修復(fù)周圍神經(jīng)損傷的研究進(jìn)展過(guò)程中，不同的修復(fù)方式有各自的特點(diǎn)，無(wú)論是利用自體組織、人工材料還是復(fù)合材料來(lái)修復(fù)外周神經(jīng)的斷裂損傷，都較傳統(tǒng)的端端吻合更加有利于神經(jīng)的修復(fù)，在神經(jīng)生長(zhǎng)微環(huán)境的進(jìn)一步研究基礎(chǔ)上，結(jié)合微環(huán)境與多種吻合方式修復(fù)神經(jīng)損傷已成為一種新的技術(shù)，其理論依據(jù)是神經(jīng)生長(zhǎng)因子及神經(jīng)自體碎片都有促進(jìn)神經(jīng)自我修復(fù)的功能，及生物套管修復(fù)周圍神經(jīng)損傷理論的提出和學(xué)者對(duì)其研究的成果，其共同點(diǎn)是形成供神經(jīng)生長(zhǎng)的小間隙神經(jīng)生長(zhǎng)腔室，結(jié)合促神經(jīng)生長(zhǎng)因子，構(gòu)成穩(wěn)定的密閉微環(huán)境。在此微環(huán)境下遠(yuǎn)端神經(jīng)誘導(dǎo)近端神經(jīng)再生。促神經(jīng)生長(zhǎng)因子與神經(jīng)碎片結(jié)合可吸收生物套管以小間隙吻合受損神經(jīng)不僅提供了神經(jīng)自我修復(fù)的空間，還提供了神經(jīng)自我恢復(fù)的各種因子，彌補(bǔ)了單一方式修復(fù)周圍神經(jīng)損傷的不足，但在修復(fù)大范圍的周圍神經(jīng)損傷及中樞神經(jīng)損傷時(shí)還存在一定的困難。隨著科技的發(fā)展、技術(shù)的不斷成熟、微環(huán)境的進(jìn)一步探索研究，相信促神經(jīng)生長(zhǎng)因子與神經(jīng)碎片結(jié)合可吸收生物套管以小間隙吻合法修復(fù)周圍神經(jīng)損傷的前景更加廣闊，能夠在臨床中進(jìn)一步應(yīng)用而減輕因神經(jīng)受損給患者帶來(lái)的痛苦。

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(收稿2016-05-16)

內(nèi)蒙古自然基金(編號(hào)：2014MS0822)

R651.3

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