高葉萌，　張　立，　高　瀟綜述，　鄭春雨審校

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缺血性腦白質(zhì)病變的研究進展

高葉萌，張立，高瀟綜述，鄭春雨審校

隨著人口老齡化和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腦白質(zhì)病變的檢出率越來越高。其中，缺血性腦白質(zhì)病變(white matter ischemic lesions，WMIL)引起患者、臨床醫(yī)師及醫(yī)學(xué)研究者高度重視。這種由缺血引起神經(jīng)軸突脫髓鞘改變，稱為缺血性腦白質(zhì)病變。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變形成機制較復(fù)雜，高血壓、糖尿病、高血脂等引起一系列病理學(xué)變化均可對腦白質(zhì)產(chǎn)生損傷，其中造成中老年腦白質(zhì)病變最多的原因是腦慢性缺血。因此，本文就缺血性腦白質(zhì)病變的研究進展進行綜述，為血管性癡呆的預(yù)防、早期診斷和治療提供理論依據(jù)。

1　影像學(xué)表現(xiàn)

WMIL影像學(xué)上表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA). 由加拿大神經(jīng)學(xué)家Hachinski在1987年首次提出[1]，用以描述腦室周圍及半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)的彌漫性對稱性斑點狀或斑片狀改變。在CT上顯示為低密度，頭部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)的T2加權(quán)像(T2weight imaging，T2WI)為長T2信號。WMIL被認為是腦的小血管病變，常常在老年人的頭部磁共振檢查中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，逐漸加重。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)：它可增加卒中、認知障礙、癡呆、死亡發(fā)生的風(fēng)險。

2　流行病學(xué)現(xiàn)狀

自從1987年LA的概念被提出，其發(fā)生率報道差別較大。目前被學(xué)術(shù)界公認的是隨著年齡的增長，WMIL的發(fā)病率逐年增高，歐洲一項基于9個國家1805例65～75歲的老年人的大樣本研究[2]發(fā)現(xiàn)，92%的受試者頭部影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)不同程度LA。此外還有一些研究結(jié)果顯示[3]，隨著年齡的增長，腦白質(zhì)疏松的風(fēng)險成倍增長，到80歲時，其發(fā)病率幾乎100%。

3　危險因素

3.1年齡隨著年齡的增長，腦灌注量明顯下降，可導(dǎo)致腦白質(zhì)低灌注發(fā)生缺血損傷。

3.2高血壓目前認為高血壓為WMIL最重要的危險因素，大量研究[4，5]顯示高血壓與WMIL的發(fā)病成正相關(guān)。規(guī)范合理地控制血壓是預(yù)防和延緩腦白質(zhì)病變發(fā)生、發(fā)展的重要措施。

3.3動脈狹窄顱內(nèi)外大動脈狹窄程度是腦白質(zhì)病變的獨立危險因素，Demirtas等[6]的研究，從腦白質(zhì)區(qū)血流動力學(xué)變化角度，證實顱外動脈狹窄與腦血流的灌注直接相關(guān)，腦白質(zhì)受損部位與顱外動脈狹窄程度存在差異性改變。

3.4糖尿病眾所周知，糖尿病是腦血管病的危險因素。Murray等[7]研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白與腦白質(zhì)病變體積有關(guān)。合理控制血糖是防止缺血性腦白質(zhì)病變的重要舉措。

3.5高同型半胱氨酸越來越多的證據(jù)表明，高血同型半胱氨酸(Hyperhomocyteine，Hcy)可能是WMIL的危險因素，甚至有人研究發(fā)現(xiàn)HHcy可能與認知障礙有關(guān)[8]。

3.6血脂關(guān)于血脂對于WMIL的影響研究相對較少。部分研究結(jié)果表明血液中甘油三酷、膽固醇等成分升高可能與WMIL發(fā)病相關(guān)[9]。

3.7性別有研究表明，WMIL患者中，女性多于男性[10]，這可能與女性絕經(jīng)后雌激素水平下降有關(guān)。

4　發(fā)病機制

4.1解剖學(xué)機制大腦重要結(jié)構(gòu)是雙重或三重血供，豐富的血管間吻合支可以保證在低灌注時不受損傷[11]。而腦白質(zhì)的血供特點是：動脈走行較長，且為終末動脈，很少或完全沒有側(cè)支循環(huán)，特別是距離腦室壁3～10 mm范圍內(nèi)的白質(zhì)，恰好處于動脈供血的分水嶺區(qū)，這些區(qū)域的血管缺乏側(cè)支循環(huán)，動脈的供血量和供氧量顯著低于灰質(zhì)供血動脈，因此對大腦低灌注非常敏感，易發(fā)生缺血改變。Moody等[12]對21例尸體解剖腦組織病理分析，在用MRI定位的CWML區(qū)域內(nèi)腦白質(zhì)有典型的海綿樣改變及脫髓鞘、星形膠質(zhì)細胞增生。

4.2血腦屏障破壞血腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細血管壁及膠質(zhì)膜組成，起到隔離保護腦組織免受血液內(nèi)病原侵害的作用。血管內(nèi)皮損傷時可致血腦屏障破壞血液中有害物質(zhì)直接進入腦實質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞損害，也是形成腦白質(zhì)病變的另一重要機制。高血壓導(dǎo)致腦內(nèi)細小動脈痙攣和硬化，局部組織缺血，酸性代謝聚集，毛細血管通透性增高、內(nèi)皮細胞受損引起血腦屏障破壞，最終導(dǎo)致LA[13]。說明腦白質(zhì)病患者可能存在血腦屏障的破壞，但是血腦屏障破壞是否能引起腦白質(zhì)病尚未被縱向研究證實。

4.3炎癥腦白質(zhì)由神經(jīng)纖維和膠質(zhì)細胞組成，膠質(zhì)細胞占腦細胞總數(shù)的90%，膠質(zhì)細胞具有營養(yǎng)和支持神經(jīng)元細胞、信息傳遞、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、維持內(nèi)環(huán)境的作用。小膠質(zhì)細胞持續(xù)性活化、增生，產(chǎn)生促炎因子損傷腦白質(zhì)損傷，還可產(chǎn)生神經(jīng)毒性介質(zhì)、炎性介質(zhì)，直接損傷神經(jīng)元。少突膠質(zhì)細胞缺乏抗炎癥反應(yīng)的白細胞黏附因子，容易受炎癥損傷；卻含較多可誘導(dǎo)細胞凋亡的神經(jīng)鞘磷脂和?；拾贝糩14]。星形膠質(zhì)細胞活化、增生、肥大，具有兩面性，一方面，星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的NO，介導(dǎo)少突膠質(zhì)細胞凋亡，可產(chǎn)生炎性質(zhì)、促進瘢痕形成阻礙神經(jīng)軸突的修復(fù)。另一方面，活化、增生的星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的胰島素樣生長因子對神經(jīng)細胞具有營養(yǎng)作用和穩(wěn)定其內(nèi)環(huán)境促進神經(jīng)細胞存活和修復(fù)的作用。小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞均可參與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)軸突髓鞘的脫失，腦白質(zhì)病變形成。

4.4基因遺傳學(xué)在Szolnoki等[15]的研究中，發(fā)現(xiàn)慢性灌注不足或血管內(nèi)皮功能障礙可能會導(dǎo)致基因突變，如甲基四氫葉酸還原酶變異和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶多態(tài)性，這有可能間接導(dǎo)致少突膠質(zhì)細胞的細胞核與線粒體之間的分子傳遞障礙，使其能量產(chǎn)生減少，導(dǎo)致白質(zhì)脫髓鞘改變從而導(dǎo)致腦白質(zhì)病變。有Meta分析結(jié)果顯示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與腦白質(zhì)病相關(guān)，但亞甲基四氫葉酸還原酶基因及血管緊張素原基因與腦白質(zhì)病無明顯相關(guān)[16]。

5　臨床表現(xiàn)

5.1認知障礙腦白質(zhì)病變嚴重程度與認知障礙嚴重程度呈正相關(guān)關(guān)系，腦白質(zhì)病變程度越重，認知障礙越重，而且呈明顯線性相關(guān)。腦室旁腦白質(zhì)病變較深部腦白質(zhì)病變更容易引起認知功能障礙[17]，可能原因是腦室旁腦白質(zhì)病變損傷了起到認知功能聯(lián)絡(luò)作用的長聯(lián)合纖維。其中膽堿能纖維聯(lián)系中斷，與智能障礙密切相關(guān)。乙酰膽堿是記憶形成和維持的重要遞質(zhì)，皮質(zhì)、海馬等神經(jīng)細胞萎縮，膽堿能傳導(dǎo)通路受損，可引起記憶力下降。

5.2情感障礙研究表明[18]，深部及額葉、顳葉部位的腦白質(zhì)病變與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)。腦白質(zhì)病變不僅引起認知障礙、步態(tài)異常，還可出現(xiàn)以思維遲緩、興趣減退、罪惡感等為主要表現(xiàn)的抑郁癥狀。腦血管病可加重抑郁癥狀，認知功能障礙也可導(dǎo)致和加重抑郁嚴重程度，抑郁也可進一步加重認知功能障礙甚至發(fā)展為癡呆[19]。

5.3步態(tài)不穩(wěn)腦白質(zhì)病變患者經(jīng)過站立平衡試驗、起坐試驗及行走試驗表明，步態(tài)方面主要表現(xiàn)為雙下肢乏力，協(xié)調(diào)性差，走路緩慢，步距小，易跌倒。相關(guān)研究表明胼胝體萎縮與腦白質(zhì)病變患者步態(tài)障礙有明顯相關(guān)性，可能原因有胼胝體萎縮是聯(lián)絡(luò)纖維變性的標志，聯(lián)絡(luò)纖維損傷可引起步態(tài)障礙，還有可能是胼胝體萎縮代表腦部其他部位如腦皮質(zhì)也有一定程度的萎縮。

5.4尿失禁排尿障礙主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁。腦白質(zhì)病變患者出現(xiàn)尿失禁可能與損傷參與逼尿肌收縮的額葉皮質(zhì)下纖維有關(guān)。

5.5假性延髓性麻痹假性延髓性麻痹主要表現(xiàn)為飲水嗆咳、吞咽困難、發(fā)聲困難三大常規(guī)癥狀。假性延髓性麻痹可能與皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路連接受損有關(guān)，而且左側(cè)腦室旁病灶較右側(cè)腦室旁病灶吞咽困難更明顯，更嚴重。

6　治　療

迄今為止，腦白質(zhì)病尚無特異性治療方法。主要是從改變生活習(xí)慣和控制危險因素方面進行預(yù)防。生活習(xí)慣：低鹽低脂飲食、戒煙、限酒、進行有氧運動?？刂莆ｋU因素：己經(jīng)明確的危險因素有：高血壓、高血同型半膚氨酸等，需要嚴格控制。降血壓目標值為：130/80 mmHg。高同型半膚氨酸血癥則可通過口服維生素B6、甲鉆胺、葉酸片等方法控制。目前尚有爭議的因素有：糖尿病、血脂異常、冠心病等，一部分研究表明這些因素是WMIL的危險因素，另一部分研究則認為諸因素與WMIL無關(guān)。國外相關(guān)研究結(jié)果表明降脂藥物在預(yù)防腦白質(zhì)損害方面起到一定作用。Yamada等[20]關(guān)于頸動脈狹窄與腦白質(zhì)病變的關(guān)系研究表明：解除頸動脈狹窄可改善已發(fā)生腦白質(zhì)病變的嚴重程度。最新研究顯示，Rho激酶抑制劑(如法舒地爾)可增加腦組織血流量，改善大鼠的缺血性白質(zhì)損害，促進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)修復(fù)、重建及功能的恢復(fù)[21]。

7　結(jié)　語

大量研究表明，血管性癡呆患者的腦白質(zhì)缺血區(qū)域存在缺氧誘導(dǎo)因子的表達以及缺氧誘導(dǎo)相關(guān)基因的表達，提示其存在長期、慢性缺氧；通過對高危人群的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者在癡呆發(fā)生前就有腦白質(zhì)血流量減少現(xiàn)象發(fā)生；上述危險因素都使白質(zhì)易受損且提示白質(zhì)受損與認知障礙間的關(guān)系日漸密切。眾多結(jié)果都提示早期、長期、慢性的白質(zhì)受損可能是血管性癡呆發(fā)生的主要原因，且與灰質(zhì)共同作用。因缺血性腦白質(zhì)病變尚無較明確的治療方法，所以早期控制相關(guān)危險因素，利用新興的影像學(xué)技術(shù)早期發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變以及探討其發(fā)病機制，探索干預(yù)措施，提高患者及臨床工作者的重視顯得極為重要。

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1003-2754(2016)09-0857-02

R744.5

2016-03-15；

2016-08-31

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150000)

張立，E-mail：13704884351@163.com