董　銘，　黃　朔，　王永紅，　張亞倩綜述，　于　澎審校

?

多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎

董銘1，黃朔1，王永紅1，張亞倩1綜述，于澎2審校

視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)是泛指累及視神經(jīng)的各種炎性病變，是青中年人最易罹患的致盲性視神經(jīng)疾病。目前國(guó)際上較為通用的分類方法是按照病因來(lái)分型，包括特發(fā)性視神經(jīng)炎、感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)炎、自身免疫性視神經(jīng)炎和其他無(wú)法歸類的視神經(jīng)炎。本文著重討論特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎(idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON)，這是一種與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)高度相關(guān)、可導(dǎo)致急性視力喪失的炎癥性脫髓鞘疾病，亦稱經(jīng)典多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎(multiple sclerosis related optic neuritis，MS-ON)，屬于特發(fā)性視神經(jīng)炎。大約15%～20%的MS患者以視神經(jīng)炎起病，在病程中約50%的患者會(huì)發(fā)生視神經(jīng)炎[1，2]。

1　流行病學(xué)

約有70%的急性脫髓鞘性視神經(jīng)炎病例見(jiàn)于20～40歲的女性[3]。視神經(jīng)炎在靠近赤道地區(qū)發(fā)病率最低，而在高緯度地區(qū)的人群中發(fā)病率最高。在亞洲的發(fā)病率比美國(guó)和西歐更高[4]。

2　病理生理學(xué)

視神經(jīng)炎最常見(jiàn)的病理改變是視神經(jīng)的炎癥性脫髓鞘。與急性MS斑塊類似，其改變包括“血管袖套”(血管周圍白細(xì)胞聚集)形成、神經(jīng)髓鞘水腫和崩解。Roed等認(rèn)為視神經(jīng)炎的脫髓鞘是免疫介導(dǎo)的，但具體機(jī)制和靶抗原尚不明確。起病時(shí)可發(fā)現(xiàn)全身性T細(xì)胞活化，且該變化早于腦脊液的改變，也比中樞性改變恢復(fù)更快(2～4 w內(nèi))[5]。T細(xì)胞活化可引起細(xì)胞因子和其他炎性物質(zhì)釋放，在視神經(jīng)炎患者的腦脊液中可檢測(cè)到活化的抗髓鞘堿性蛋白B細(xì)胞[6]。某些人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)類型在視神經(jīng)炎患者中呈現(xiàn)過(guò)度表達(dá)，說(shuō)明視神經(jīng)炎與MS相似，具有遺傳易感性[7]。

3　臨床特征

3.1急性期視神經(jīng)炎通常影響到患者單眼。約10%的病例中雙眼出現(xiàn)癥狀，雙眼可同時(shí)或相繼出現(xiàn)癥狀。雙側(cè)視神經(jīng)炎更常見(jiàn)于12～15歲以下兒童、也更常見(jiàn)于亞洲及南非黑人患者[8]。有名的ONTT(Optic Neuritis Treatment Trial)臨床試驗(yàn)系統(tǒng)地描述了視神經(jīng)炎的其他臨床特征，該試驗(yàn)納入了457例年齡在18～46歲、有急性單側(cè)視神經(jīng)炎的患者[3]。

(1)視力減退和眼痛：最常見(jiàn)的視神經(jīng)炎癥狀是視力減退和眼痛。視力減退通常在數(shù)小時(shí)至數(shù)日內(nèi)發(fā)生，1～2 w內(nèi)達(dá)到高峰。之后若持續(xù)惡化，則提示其他診斷[1，2]。在ONTT試驗(yàn)中，90%以上的患者中心視力顯著下降。在ONTT試驗(yàn)中，92%的患者發(fā)生眼痛，并常常隨眼球運(yùn)動(dòng)而加重[3]。疼痛程度通常與視力受損相一致，并隨視力一起改善。

(2)視野缺損：視神經(jīng)炎視野缺損的典型特征是中心暗點(diǎn)[1，9]。在ONTT試驗(yàn)中，觀察到了幾乎所有類型的視野缺損，包括全盲、象限盲、偏盲、中心暗點(diǎn)。全盲或偏盲常提示壓迫性病變，而象限盲，特別是下象限盲，在前部缺血性視神經(jīng)病變中更常見(jiàn)。視野缺損通常能消退，在ONTT試驗(yàn)中，56%的患者在1 y時(shí)已恢復(fù)正常，73%在10 y時(shí)恢復(fù)正常[1，9]。

(3)視乳頭炎：1/3的視神經(jīng)炎患者可發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)乳頭炎，表現(xiàn)為視盤充血和腫脹、視盤邊緣模糊、靜脈擴(kuò)張[3]。2/3患者有球后視神經(jīng)炎，眼底鏡檢查正常。視神經(jīng)乳頭炎多見(jiàn)于14歲以下兒童和特定種族人群，包括南非黑人和東南亞人[4，10～12]。前部缺血性視神經(jīng)病變引起的視神經(jīng)乳頭炎偶爾可伴發(fā)視乳頭周圍出血[1]。30%的患者往往在眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)誘發(fā)閃光感[3]。

(4)色覺(jué)喪失：視神經(jīng)病變的特點(diǎn)是色覺(jué)喪失與視力喪失常常不成比例。在ONTT試驗(yàn)中，使用Ishihara板檢查發(fā)現(xiàn)88%的受累眼色覺(jué)異常，用更敏感的Farnsworth-Munsell 100色相試驗(yàn)檢查發(fā)現(xiàn)這一數(shù)值可上升到94%[3]。

眼科醫(yī)生通過(guò)眼底鏡或裂隙燈檢查可能觀察到眼部炎癥的其他體征。大約12%的視神經(jīng)炎患者有靜脈周圍鞘或視網(wǎng)膜靜脈周圍炎，提示MS的高風(fēng)險(xiǎn)[13]。葡萄膜炎、前房細(xì)胞和(或)睫狀體扁平部炎在視神經(jīng)炎中不常見(jiàn)，更常見(jiàn)于感染性和其他自身免疫性疾病。

3.2慢性期臨床痊愈后，視神經(jīng)炎的體征可能還會(huì)持續(xù)存在。如果發(fā)現(xiàn)這些體征，盡管患者沒(méi)有視神經(jīng)炎病史，仍提示先前可能有過(guò)亞臨床發(fā)作。當(dāng)一個(gè)患者因可能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位MS首次發(fā)作而就診時(shí)，醫(yī)生要尋找這些體征，因?yàn)樵凇皶r(shí)間和空間”上間隔開(kāi)的其他脫髓鞘證據(jù)可以影響預(yù)后和治療決策。視神經(jīng)炎的慢性體征：

(1)持久的視力喪失：大多數(shù)視神經(jīng)炎患者在1 y內(nèi)恢復(fù)功能性視力。但是，在長(zhǎng)達(dá)2 y的時(shí)間里，大多數(shù)患者在檢查時(shí)仍可發(fā)現(xiàn)有色覺(jué)、對(duì)比敏感度、立體視覺(jué)和光亮度的損害[14]。

(2)色彩飽和度降低：是指一種對(duì)顏色感知的眼間定性差異，通過(guò)比較雙眼對(duì)紅色視標(biāo)的視力進(jìn)行檢測(cè)。單眼“紅色飽和度降低”的患者，可能將紅色描述為“褪色”、粉紅或橘黃色而不是紅色。熱水浴和運(yùn)動(dòng)可使體溫升高，患者會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)的視覺(jué)惡化。

(3)視神經(jīng)萎縮：視神經(jīng)炎發(fā)作后幾乎總會(huì)出現(xiàn)一定程度的視神經(jīng)萎縮[15]。檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)視盤萎縮、蒼白，尤其是顳側(cè)蒼白，視盤蒼白延伸可超過(guò)視盤邊緣并延伸至視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層。

4　輔助檢查

4.1磁共振成像應(yīng)用釓對(duì)比劑增強(qiáng)的大腦和眼眶MRI檢查可以顯示95%視神經(jīng)炎患者的視神經(jīng)炎癥，可為急性脫髓鞘性視神經(jīng)炎確定診斷，也提供關(guān)于發(fā)生MS風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)后信息。MRI上可見(jiàn)的視神經(jīng)縱向受累的范圍與就診時(shí)的視力障礙和視力預(yù)后相關(guān)[16]。

一些患者視力恢復(fù)后仍可見(jiàn)視神經(jīng)異常信號(hào)，也見(jiàn)于多達(dá)60%無(wú)視神經(jīng)炎臨床病史的MS患者[17]。腦MRI顯示的MS特征性的腦白質(zhì)異常，其典型病變呈卵圓形，直徑大于3 mm，多垂直于側(cè)腦室周圍。一些小型的系列研究報(bào)道了MRI腦部病灶和視神經(jīng)炎的一致性[18]，但總體上已經(jīng)報(bào)道的視神經(jīng)炎患者伴發(fā)腦白質(zhì)異常的發(fā)生率差異很大(23%～75%)[19]。腦白質(zhì)異常的患者發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)更高，在ONTT試驗(yàn)中，幾乎有40%的患者有MRI病灶。視神經(jīng)炎合并脊髓病變的成像檢出率低，在因視神經(jīng)炎就診的115例患者中，腦MRI正常的患者只有4例脊髓MRI發(fā)現(xiàn)異常[19]。

4.2腰穿腰穿常用于非典型視神經(jīng)炎病例中(例如雙眼受累、年齡小于15歲或提示有感染癥狀的患者)[20，21]。大約60%～80%的急性視神經(jīng)炎患者有非特異性腦脊液異常，包括淋巴細(xì)胞和蛋白質(zhì)升高[18]、出現(xiàn)髓鞘堿性蛋白升高(比率約為20%)、IgG合成增加(比率為20%～36%)、發(fā)現(xiàn)寡克隆帶(Oligo clonal bands，OCB)(比率為56%～69%)[22]，OCB的存在意味著發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)更高。但是，由于OCB也與其他腦白質(zhì)病變有關(guān)，所以O(shè)CB的存在并非具有獨(dú)立的預(yù)后參考價(jià)值[22]。

水通道蛋白-4(AQP-4)特異性血清自身抗體-復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎患者罹患視神經(jīng)脊髓炎(NMO或Devic病)的風(fēng)險(xiǎn)很大，對(duì)腦MRI正常的患者和連續(xù)發(fā)生急性視神經(jīng)炎的患者尤需注意[23]。在一項(xiàng)研究中，AQP-4特異性血清自身抗體陽(yáng)性可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎患者隨后發(fā)生的NMO[24]。對(duì)復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎患者，尤其是MRI陰性時(shí)，建議做AQP-4特異性血清自身抗體檢測(cè)[25]。

4.3眼科檢查(1)瞳孔改變：?jiǎn)蝹?cè)或兩次以上發(fā)作后雙側(cè)病變程度不對(duì)稱的視神經(jīng)炎患者可見(jiàn)相對(duì)性傳入性瞳孔功能障礙(relativeafferentpapillarydefect，RAPD)。(2)視野：視野損害類型多樣，表現(xiàn)為各種形式的神經(jīng)纖維束型視野缺損。(3)視覺(jué)誘發(fā)電位：P100延遲是視神經(jīng)軸突脫髓鞘導(dǎo)致傳導(dǎo)速度減慢的一種電生理表現(xiàn)[26]。這個(gè)試驗(yàn)通常在懷疑視力喪失是功能性的時(shí)候，其對(duì)急性視神經(jīng)炎的診斷幫助有限。全部視力恢復(fù)之后VEP異?？沙掷m(xù)存在，1 y時(shí)80%～90%異常，2 y時(shí)35%將恢復(fù)正常。VEP常用于發(fā)現(xiàn)過(guò)去無(wú)癥狀的視神經(jīng)炎發(fā)作的證據(jù)，但其敏感性和特異性并不十分特異[1]。多焦VEP能更敏感且更特異地發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)炎，但這種技術(shù)應(yīng)用尚不普遍。(4)眼底熒光造影：在評(píng)估視神經(jīng)炎時(shí)一般不常規(guī)進(jìn)行眼底熒光素血管造影術(shù)，因其結(jié)果往往是正常的。(5)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)：OCT掃描測(cè)量視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度，且可檢測(cè)到85%視神經(jīng)炎患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄[26]。但是，作為判斷預(yù)后的手段其作用有限，因?yàn)橹钡皆缙谀[脹消失后才會(huì)出現(xiàn)異常值。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，OCT檢測(cè)亞臨床視神經(jīng)炎的敏感性不如VEP[27]。

大量研究已發(fā)現(xiàn)，OCT上可見(jiàn)的更嚴(yán)重的視神經(jīng)損傷提示視神經(jīng)脊髓炎(neuro myelitis optica，NMO)，而不是MS相關(guān)的視神經(jīng)炎[28]。

4.4其他檢查當(dāng)有相關(guān)線索提示為其他診斷時(shí)，應(yīng)該獲得血沉、抗核抗體和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶水平檢測(cè)以及Lyme病和梅毒的血清試驗(yàn)和CSF的檢查信息[20，21]。

5　診斷及鑒別診斷

視神經(jīng)炎是基于病史和檢查結(jié)果的臨床診斷。眼底檢查的重要發(fā)現(xiàn)有助于鑒別典型和不典型視神經(jīng)炎病例，因此眼科檢查應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是臨床評(píng)估中最基本的方法。兒童患者，應(yīng)考慮視神經(jīng)損傷的感染性和感染后原因；年齡較大的患者(>50歲)，更有可能的診斷是缺血性視神經(jīng)病變(例如由糖尿病或巨細(xì)胞動(dòng)脈炎引起)。

6　治療

IDON有自愈性，但1/3甚至半數(shù)以上的IDON患者會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，特別是伴腦白質(zhì)脫髓鞘病灶的IDON患者轉(zhuǎn)化為MS的幾率更高，所以，IDON又稱為MS-ON。糖皮質(zhì)激素是非感染性視神經(jīng)炎急性期治療的首選藥物，同時(shí)針對(duì)病因治療，并且進(jìn)行相關(guān)疾病，如MS的相關(guān)?？频娜硐到y(tǒng)治療。

[1]Balcer LJ. Clinical practice. Optic neuritis[J]. New England J Med，2006，354(12)：1273-1280.

[2]Foroozan R，Buono LM，Savino PJ，et al. Acute demyelinating optic neuritis[J]. Current Opin Ophthal，2002，13(6)：375-380.

[3]Optic Neuritis Study Group. The clinical profile of optic neuritis. Experience of the Optic Neuritis Treatment Trial [J]. Archiv Ophthal，1991，109(12)：1673-1678.

[4]Wakakura M，Minei-Higa R，Oono S，et al. Baseline features of idiopathic optic neuritis as determined by a multicenter treatment trial in Japan. Optic Neuritis Treatment Trial Multicenter Cooperative Research Group (ONMRG)[J]. Japanese J Ophthal，1999，43(2)：127-132.

[5]Roed H，F(xiàn)rederiksen J，Langkilde A，et al. Systemic T-cell activation in acute clinically isolated optic neuritis[J]. J Neuroimmunol，2005，162(1/2)：165-172.

[6]Soderstrom M，Link H，Xu Z，et al. Optic neuritis and multiple sclerosis：anti-MBP and anti-MBP peptide antibody-secreting cells are accumulated in CSF[J]. Neurology，1993，43(6)：1215-1222.

[7]Frederiksen JL，Madsen HO，Ryder LP，et al. HLA typing in acute optic neuritis. Relation to multiple sclerosis and magnetic resonance imaging findings[J]. Arch Neurol，1997，54(1)：76-80.

[8]de la Cruz J，Kupersmith MJ. Clinical profile of simultaneous bilateral optic neuritis in adults[J]. Brit J Ophthal，2006，90(5)：551-554.

[9]Gerling J，Meyer JH，Kommerell G. Visual field defects in optic neuritis and anterior ischemic optic neuropathy：distinctive features[J]. Graef Arch Clin Exp Ophthal，1998，236(3)：188-192.

[10]Pokroy R，Modi G，Saffer D. Optic neuritis in an urban black African community[J]. Eye，2001，15(4)：469-473.

[11]Hwang JM，Lee YJ，Kim MK. Optic neuritis in Asian children[J]. J Pediat Ophthal Strabis，2002，39(1)：26-32.

[12]Wang JC，Tow S，Aung T，et al. The presentation，aetiology，management and outcome of optic neuritis in an Asian population[J]. Clinic Experiment Ophthal，2001，29(5)：312-315.

[13]Lightman S，McDonald WI，Bird AC，et al. Retinal venous sheathing in optic neuritis. Its significance for the pathogenesis of multiple sclerosis[J]. Brain，1987，110(2)：405-414.

[14]Brusa A，Jones SJ，Plant GT. Long-term remyelination after optic neuritis：a 2-year visual evoked potential and psychophysical serial study[J]. Brain，2001，124(3)：468-479.

[15]Cleary PA，Beck RW，Bourque LB，et al. Visual symptoms after optic neuritis. Results from the Optic Neuritis Treatment Trial[J]. J Neuro-ophthalmol，1997，17(1)：18-23.

[16]Rizzo JF，Andreoli CM，Rabinov JD. Use of magnetic resonance imaging to differentiate optic neuritis and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy[J]. Ophthalmology，2002，109(9)：1679-1684.

[17]Davies MB，Williams R，Haq N，et al. MRI of optic nerve and postchiasmal visual pathways and visual evoked potentials in secondary progressive multiple sclerosis[J]. Neuroradiology，1998，40(12)：765-770.

[18]Jacobs LD，Kaba SE，Miller CM，et al. Correlation of clinical，magnetic resonance imaging，and cerebrospinal fluid findings in optic neuritis[J]. Ann Neurol，1997，41(3)：392-398.

[19]Dalton CM，Brex PA，Miszkiel KA，et al. Spinal cord MRI in clinically isolated optic neuritis[J]. J Neurol Neurosurg，Psychiat，2003，74(11)：1577-1580.

[20]Boomer JA，Siatkowski RM. Optic neuritis in adults and children[J]. Semin Ophthal，2003，18(4)：174-180.

[21]Beck RW，Trobe JD. What we have learned from the Optic Neuritis Treatment Trial[J]. Ophthalmology，1995，102(10)：1504-1508.

[22]Nilsson P，Larsson EM，Maly-Sundgren P，et al. Predicting the outcome of optic neuritis：evaluation of risk factors after 30 years of follow-up[J]. J Neurol，2005，252(4)：396-402.

[23]Pirko I，Blauwet LA，Lesnick TG，et al. The natural history of recurrent optic neuritis[J]. Arch Neurol，2004，61(9)：1401-1405.

[24]Matiello M，Lennon VA，Jacob A，et al. NMO-IgG predicts the outcome of recurrent optic neuritis[J]. Neurology，2008，70(23)：2197-2200.

[25]Petzold A，Pittock S，Lennon V，et al. Neuromyelitis optica-IgG (aquaporin-4) autoantibodies in immune mediated optic neuritis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiat，2010，81(1)：109-111.

[26]Klistorner A，Arvind H，Nguyen T，et al. Axonal loss and myelin in early ON loss in postacute optic neuritis[J]. Ann Neurol，2008，64(3)：325-331.

[27]Naismith RT，Tutlam NT，Xu J，et al. Optical coherence tomography is less sensitive than visual evoked potentials in optic neuritis[J]. Neurol，2009，73(1)：46-52.

[28]Green AJ，Cree BA. Distinctive retinal nerve fibre layer and vascular changes in neuromyelitis optica following optic neuritis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiat，2009，80(9)：1002-1005.

1003-2754(2016)09-0862-03

R744.5

2016-07-10；

2016-09-01

(1.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科中心，吉林 長(zhǎng)春 130041)

于澎，E-mail：895222700@qq.com