劉曉霞，陳　林，胡慧玲綜述，孫　莉?qū)徯?/p>

?

尿酸對認(rèn)知功能的影響

劉曉霞，陳林，胡慧玲綜述，孫莉?qū)徯?/p>

隨著人口老齡化問題越來越明顯，老年人認(rèn)知功能障礙問題也越來越突出，其給家庭和社會造成極大的負(fù)擔(dān)。阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)及血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是造成老年人認(rèn)知功能障礙的兩大主要原因，帕金森病(Parkinson’s disease，PD)早期亦可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[1，2]。一些研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激[3～5]及血管損傷[6]是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的主要因素。目前很多學(xué)者開始尋找與認(rèn)知功能相關(guān)的血清生物學(xué)標(biāo)志物，血尿酸(uric acid)因其具有抗氧化性，同時臨床檢測較為便捷，越來越受到研究者的重視，其與認(rèn)知功能的關(guān)系近年來開始引起人們的關(guān)注，下面從以下幾個方面進(jìn)行綜述。

1　尿酸的代謝與作用

尿酸是機(jī)體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，嘌呤由核酸分解代謝生產(chǎn)。體內(nèi)每天都有一定量的核酸分解生成尿酸，為內(nèi)源性尿酸，約占80%，外源性嘌呤代謝產(chǎn)生的尿酸占20%。體內(nèi)合成的尿酸20%～30%經(jīng)腸道排泄，70%～80%經(jīng)腎臟排泄。尿酸水平的穩(wěn)定涉及尿酸生成、吸收和排泄、分解之間的平衡。一旦上述過程中任何一個方面發(fā)生紊亂，就會導(dǎo)致尿酸生成增多或排出減少，引起高尿酸血癥。

尿酸是人體內(nèi)特有的天然水溶性抗氧化劑[7]。正常生理水平血清中的尿酸是機(jī)體抗氧化作用的主要成份，能抑制過氧亞硝酸鹽介導(dǎo)的硝化反應(yīng)[8，9]。尿酸具有清除氧自由基和其他活性自由基的作用[9]，比維生素C有更顯著的增強(qiáng)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)抗氧化、防止細(xì)胞凋亡的作用。尿酸還可以增強(qiáng)過氧化物歧化酶(SOD)的活性，阻止SOD降解，防止細(xì)胞過氧化，延長SOD的半衰期[10，11]。Fe2+能夠促使更多的活性氧自由基產(chǎn)生，加重氧化損傷，而尿酸可以鰲合鐵離子并降低鐵依賴的維生素C所導(dǎo)致的氧化損傷[12～14]。

血尿酸在一定范圍內(nèi)具有抗氧化特性，對人體具有保護(hù)作用。但研究表明[15]在一定條件下，尿酸能增加脂質(zhì)氧化及誘導(dǎo)不同的親氧化劑作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有促氧化特性，成為致病因素。而且在體內(nèi)由嘌呤合成尿酸的過程產(chǎn)生氧自由基及過氧化氫，可以增加或者啟動氧化應(yīng)激反應(yīng)，因此盡管尿酸本身具有抗氧化性，但是其在活體內(nèi)的產(chǎn)生與氧化應(yīng)激有關(guān)[16]。

2　尿酸與認(rèn)知功能障礙

2.1尿酸與ADAD是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以進(jìn)行性短期記憶喪失、語言功能受損、情感功能障礙、執(zhí)行功能障礙及癡呆為特點(diǎn)[17，18]。研究表明[19]到2050年，全世界AD患者將會超過1億。已有研究表明[3～5]氧化應(yīng)激在AD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。尿酸是體內(nèi)天然的抗氧化劑，但是尿酸同時具備促氧化性的特點(diǎn)。已有學(xué)者開始探討尿酸與AD之間的關(guān)系，但尚未得到統(tǒng)一的結(jié)果。

荷蘭一項(xiàng)納入4618例55歲以上人群的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在校正多個心血管病危險(xiǎn)因素后，較高血尿酸水平的人群AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降，并且對診斷的1724例AD患者平均隨訪約11.1 y后分析發(fā)現(xiàn)，在開始納入研究時，血尿酸水平較高的患者認(rèn)知功能較好，提示較高的血尿酸水平能夠降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，延緩AD患者認(rèn)知功能下降的速度[20]。Al-khateeb等[21]通過研究41例AD患者及40例健康對照者發(fā)現(xiàn)健康對照者體內(nèi)尿酸水平高于AD患者，可能是因?yàn)槟蛩崴礁哒吣芨玫拿獬踝杂苫膿p害，從而抑制炎癥的產(chǎn)生與組織的損傷，得出尿酸可能在AD的發(fā)病機(jī)制中起保護(hù)性作用。同樣最近的一項(xiàng)包括271例健康對照組、596例輕度認(rèn)知功能障礙患者及197例AD患者的研究表明血尿酸水平越高認(rèn)知功能下降速度越慢，這在女性參與者中更為突出[22]。此外高尿酸也可以緩解腦脊液Aβ1-42不利影響，同樣針對女性參與者，在tau蛋白方面也得到了相同的結(jié)論[22]，因此高水平的血尿酸能延緩認(rèn)知功能下降的速度，其與腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物(Aβ1-42和tau蛋白)既相互獨(dú)立又相互聯(lián)系。但是一個涵蓋11項(xiàng)研究包括2708人的Meta分析[23]表明與對照組相比AD患者尿酸水平變化不大，同樣Lai及Ahlskog等[24，25]的研究也得到了相似的結(jié)果。

2.2尿酸與VCIVCI是指由腦血管病危險(xiǎn)因素(如高血壓病、糖尿病和高脂血癥等)、顯性(如腦梗死和腦出血等)或非顯性腦血管病(如白質(zhì)疏松和慢性腦缺血)引起的從輕度認(rèn)知損害到癡呆的一大類綜合征，是導(dǎo)致癡呆的第二大原因。血管性認(rèn)知功能障礙是目前唯一可以預(yù)防的認(rèn)知功能障礙，如果能早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防，患者的某些癥狀是可逆的。腦卒中是導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙的主要因素。2014的一篇Meta分析表明在矯正了其他腦血管病的危險(xiǎn)因素以外，高尿酸能夠增加腦卒中的發(fā)生率及卒中后死亡的風(fēng)險(xiǎn)[26]，且為腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。研究表明高尿酸與高血壓[28]、慢性腎臟病[29]、代謝綜合征及糖尿病[30]、腦缺血[31]和腦動脈粥樣硬化[32]有關(guān)，上述疾病既為腦血管病的高危因素，同時也促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。但是尿酸與血管性認(rèn)知功能障礙確切關(guān)系仍各執(zhí)一方。Schretlen等[33]研究發(fā)現(xiàn)血管性認(rèn)知功能障礙患者血尿酸水平增加，而老年人血尿酸水平的增高增加了血管性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率；Vannorsdall等[34]研究顯示，尿酸水平增高與腦白質(zhì)缺血及其導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙有關(guān)系；Rotterdam市的一橫斷性研究[35]表明高尿酸與腦萎縮及認(rèn)知功能下降有關(guān)。但是最近的一項(xiàng)Meta分析[36]表明，在既往存在心血管疾病的患者(表明血管負(fù)荷高)，較低的尿酸水平與10 y后更低的認(rèn)知功能水平有關(guān)。臺灣的一項(xiàng)納入143511例(包括28769例痛風(fēng)患者和114742例正常對照組)50歲以上人群的全國性隊(duì)列研究[37]發(fā)現(xiàn)，對上述研究對象隨訪7 y得出痛風(fēng)患者患癡呆(包括血管性及非血管性癡呆)的風(fēng)險(xiǎn)更低這一結(jié)論。Polidori等[38]通過研究血抗氧化劑(尿酸、維生素C、維生素E等)發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比血管性認(rèn)知功能障礙患者體內(nèi)尿酸水平更低。

2.3尿酸與PDPD是僅次于AD的第二大神經(jīng)退行性疾病，是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)功能受損所致多巴胺與乙酰膽堿平衡失調(diào)的一種慢性疾病。PD認(rèn)知功能障礙是PD最常見的非運(yùn)動癥狀之一[39]，PD認(rèn)知功能障礙參照PD分型方法[40～42]，劃分為PD輕度認(rèn)知功能障礙(PD-MCI)和PD癡呆(PDD)兩類。橫斷面研究[43]顯示，PD-MCI患病率約為26.7%，而PD-MCI患者容易進(jìn)展為PDD。已有研究表明氧化應(yīng)激是PD的致病機(jī)制，作為體內(nèi)最主要的生理性抗氧化劑尿酸，其水平降低可能是PD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但血尿酸水平是否與PD認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)，目前尚不清楚。

Annanmaki等[44]最早對尿酸與PD認(rèn)知障礙的關(guān)系進(jìn)行了研究，經(jīng)過多元線性回歸分析后發(fā)現(xiàn)尿酸水平降低與PD患者執(zhí)行功能(主要是填圖測驗(yàn)、規(guī)則轉(zhuǎn)換卡測試和找相似性方面)障礙有關(guān)。對上述患者隨訪3 y，體內(nèi)尿酸水平保持穩(wěn)定的PD患者其認(rèn)知功能下降速度較慢，他們由此推測體內(nèi)尿酸具有潛在的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，能延緩PD患者的進(jìn)程[45]；Wang等[46]研究發(fā)現(xiàn)與無認(rèn)知功能障礙的PD患者相比，存在認(rèn)知功能障礙的PD患者其體內(nèi)尿酸水平更低。然而González-Aramburu等[47]通過研究343例PD患者(其中72例存在認(rèn)知功能障礙)，發(fā)現(xiàn)這些患者無論是否存在認(rèn)知功能障礙，其體內(nèi)血尿酸的濃度是相似的，從而認(rèn)為血尿酸與PD認(rèn)知功能障礙無明確的相關(guān)性；張玉虎等[48]研究得出血尿酸濃度降低與PD可能有關(guān)，與PD認(rèn)知障礙可能無關(guān)。

3　展　望

綜上，尿酸與認(rèn)知功能障礙的研究有利于認(rèn)知功能障礙患者的早期診斷與治療，但是由于尿酸本身具有抗氧化性及促氧化性的雙重特點(diǎn)，尿酸與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系尚無一致結(jié)論。分析結(jié)論不一的可能原因可能為為研究周期不夠長、尿酸與其他物質(zhì)在體內(nèi)的相互作用和實(shí)驗(yàn)方法不一等。尿酸對認(rèn)知功能障礙是否具有保護(hù)因素或者兩者之間無相關(guān)性，尚需大量的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)。

[1]Caballol N，Martí MJ，Tolosa E. Cognitive dysfunction and dementia in Parkinson disease[J]. Movement Dis，2007，22 (17)：358-366.

[2]Slawek J，Derejko M. Depression and dementia：the most frequent non-motor symptoms of Parkinson disease[J]. Neurol Neurochir Pol，2003，37(5)：103-115.

[3]Cervellati C，Romani A，Seripa D，et al. Oxidative balance，homocysteine，and uric acid levels in older patients with Late Onset Alzheimer’s Disease or Vascular Dementia[J]. J Neurol Sci，2014，337(1/2)：156-161.

[4]Kim GH，Kim JE，Rhie SJ，et al. The role of oxidative stress in neurodegenerative diseases[J]. Exp Neurobiol，2015，24(4)：325-340.

[5]Bowman GL，Shannon J，F(xiàn)rei B，et al. Uric acid as a CNS antioxidant[J]. J Alzheimers Dis，2010，19(4)：1331-1336.

[6]Janota C，Lemere CA，Brito MA. Dissecting the contribution of vascular alterations and aging to Alzheimer’s disease[J]. Mol Neurobiol，2015，53(6)：3793-3811.

[7]Ames BN，Cathcart R，Schwiers E，et al. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant-and radical-caused aging and cancer：a hypothesis[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1981，78(11)：6858-6862.

[8]Hooper DC，Spitsin S，Kean RB，et al. Uric acid，a natural scavenger of peroxynitrite，in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1998，95(2)：675-680.

[9]Squadrito GL，Cueto R，Splenser AE，et al. Reaction of uric acid with peroxynitrite and implications for the mechanism of neuroprotection by uric acid[J]. Arch Biochem Biophys，2000，376(2)：333-337.

[10]Zhu TG，Wang XX，Luo WF，et al. Protective effects of urate against 6-OHDA-induced cell injury in PC12 cells through antioxidant action[J]. Neurosci Lett，2012，506(2)：175-179.

[11]Gong L，Zhang QL，Zhang N，et al. Neuroprotection by urate on 6-OHDA-lesioned rat model of Parkinson’s disease：linking to Akt/GSK3beta signaling pathway[J]. J Neurochem，2012，123(5)：876-885.

[12]Waugh WH. Inhibition of iron-catalyzed oxidations by attainable uric acid and ascorbic acid levels：therapeutic implications for Alzheimer’s disease and late cognitive impairment[J]. Gerontology，2008，54(4)：238-243.

[13]Sevanian A，Davies KJ，Hochstein P. Serum urate as an antioxidant for ascorbic acid[J]. Am J Clin Nutr，1991，54(6)：1129-1134.

[14]Davies KJ，Sevanian A，Muakkassah-Kelly SF，et al. Uric acid-iron ion complexes. A new aspect of the antioxidant functions of uric acid[J]. Biochem J，1986，235(3)：747-754.

[15]Kanellis J，Kang DH. Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction，inflammation，and vascular disease[J]. Semin Nephrol，2005，25(1)：39-42.

[16]Dawson J，Walters M. Uric acid and xanthine oxidase：future therapeutic targets in the prevention of cardiovascular disease[J]. Br J Clin Pharmacol，2006，62(6)：633-644.

[17]Stern Y. Cognitive reserve in ageing and Alzheimer’s disease[J]. Lancet Neurol，2012，11(11)：1006-1012.

[18]Barnes DE，Yaffe K. The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer’s disease prevalence[J]. Lancet Neurol，2011，10(9)：819-828.

[19]Brookmeyer R，Johnson E，Ziegler-Graham K，et al. Forecasting the global burden of Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Dement，2007，3(3)：186-191.

[20]Euser SM，Hofman A，Westendorp RG，et al. Serum uric acid and cognitive function and dementia[J]. Brain，2009，132(Pt 2)：377-382.

[21]Al-khateeb E，Althaher A，Al-khateeb M，et al. Relation between uric acid and Alzheimer’s disease in elderly Jordanians[J]. J Alzheimers Dis，2015，44(3)：859-865.

[22]Ye BS，Lee WW，Ham JH，et al. Does serum uric acid act as a modulator of cerebrospinal fluid Alzheimer’s disease biomarker related cognitive decline?[J]. Eur J Neurol，2016，23(5)：948-957.

[23]Chen X，Guo X，Huang R，et al. Serum uric acid levels in patients with Alzheimer’s disease：a meta-analysis[J]. PLoS One，2014，9(4)：e94084.

[24]Lai SW，Lin CL，Liao KF. No association between gout and Alzheimer’s disease：results of a case-control study in older people in Taiwan[J]. Int J Geriatr Psychiatry，2013，28(11)：1205-1206.

[25]Ahlskog JE，Uitti RJ，Low PA，et al. No evidence for systemic oxidant stress in Parkinson’s or Alzheimer’s disease[J]. Mov Disorders，1995，10(5)：566-573.

[26]Li M，Hou W，Zhang X，et al. Hyperuricemia and risk of stroke：a systematic review and meta-analysis of prospective studies[J]. Atherosclerosis，2014，232(2)：265-270.

[27]Weir CJ，Muir SW，Walters MR，et al. Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke[J]. Stroke，2003，34(8)：1951-1956.

[28]Wang J，Qin TI，Chen J，et al. Hyperuricemia and risk of incident hypertension：a systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. PLoS One，2014，9(12)：e114259.

[29]Hsieh YP，Chang CC，Yang Y，et al. The role of uric acid in chronic kidney disease patients[J]. Nephrology (Carlton)，2015.

[30]Nejatinamini S，Ataie-Jafari A，Qorbani M，et al. Association between serum uric acid level and metabolic syndrome components[J]. J Diabetes Metab Disord，2015，14：70.

[31]Schretlen DJ，Inscore AB，Vannorsdall TD，et al. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults[J]. Neurology，2007，69(14)：1418-1423.

[32]Neogi T，Ellison RC，Hunt S，et al. Serum uric acid is associated with carotid plaques：the National Heart，Lung，and Blood Institute Family Heart Study[J]. J Rheumatol，2009，36(2)：378-384.

[33]Schretlen DJ，Inscore AB，Jinnah HA，et al. Serum uric acid and cognitive function in community-dwelling older adults[J]. Neuropsychology，2007，21(1)：136-140.

[34]Vannorsdall TD，Jinnah HA，Gordon B，et al. Cerebral ischemia mediates the effect of serum uric acid on cognitive function[J]. Stroke，2008，39(12)：3418-3420.

[35]Verhaaren BF，Vernooij MW，Dehghan A，et al. The relation of uric acid to brain atrophy and cognition：the Rotterdam Scan Study[J]. Neuroepidemiology，2013，41(1)：29-34.

[36]Molshatzki N，Weinstein G，Streifler JY，et al. Serum uric acid and subsequent cognitive performance in patients with pre-existing cardiovascular disease[J]. PLoS One，2015，10(3)：e0120862.

[37]Hong JY，Lan TY，Tang GJ，et al. Gout and the risk of dementia：a nationwide population-based cohort study[J]. Arthritis Res Ther，2015，17：139.

[38]Polidori MC，Mattioli P，Aldred S，et al. Plasma antioxidant status，immunoglobulin g oxidation and lipid peroxidation in demented patients：relevance to Alzheimer disease and vascular dementia[J]. Dement Geriatr Cogn Disord，2004，18(3/4)：265-270.

[39]Winter Y，von Campenhausen S，Arend M，et al. Health-related quality of life and its determinants in Parkinson’s disease：results of an Italian cohort study[J]. Parkinsonism Relat Disord，2011，17(4)：265-269.

[40]Aarsland D，Zaccai J，Brayne C. A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson’s disease[J]. Mov Disord，2005，20(10)：1255-1263.

[41]Janvin CC，Larsen JP，Aarsland D，et al. Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson’s disease：progression to dementia[J]. Mov Disord，2006，21(9)：1343-1349.

[42]Galtier I，Nieto A，Lorenzo JN，et al. Mild cognitive impairment in Parkinson’s disease：Diagnosis and progression to dementia[J]. J Clin Exp Neuropsychol，2016，38(1)：40-50.

[43]Litvan I，Aarsland D，Adler CH，et al. MDS Task Force on mild cognitive impairment in Parkinson’s disease：critical review of PD-MCI[J]. Mov Disord，2011，26(10)：1814-1824.

[44]Annanmaki T，Pessala-Driver A，Hokkanen L，et al. Uric acid associates with cognition in Parkinson’s disease[J]. Parkinsonism Relat Disord，2008，14(7)：576-578.

[45]Annanmaki T，Pohja M，Parviainen T，et al. Uric acid and cognition in Parkinson’s disease：a follow-up study[J]. Parkinsonism Relat Disord，2011，17(5)：333-337.

[46]Wang XJ，Luo WF，Wang LJ，et al. Study on uric acid and the related factors associated with cognition in the patients with Parkinson’s disease[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2009，89(23)：1633-1635.

[47]González-Aramburu I，Sánchez-Juan P，Sierra M，et al. Serum uric acid and risk of dementia in Parkinson’s disease[J]. Parkinsonism Relat Disord，2014，20(6)：637-639.

[48]張玉虎，甘蓉，聶坤，等. 帕金森病認(rèn)知障礙與血尿酸水平的相關(guān)性分析[J]. 國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2013，40(3)：216-219.

1003-2754(2016)07-0666-03

R749.1

2016-05-15；

2016-07-15

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長春130021)

孫莉，E-mail：sjnksunli@163.com