呂文文，段　磊，蔣善群綜述，劉大海審校

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RAAS通路上候選基因與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究進(jìn)展

呂文文1，段磊2，蔣善群1綜述，劉大海1審校

腦卒中具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率和高并發(fā)癥發(fā)生率等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害著人類健康，已成為人類特別是老年人的的主要“殺手”之一。全球每年約有1500萬(wàn)腦卒中患者，其中1/3死亡，存活的1/3遺留有長(zhǎng)期的神經(jīng)功能障礙[1]，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。在中國(guó)，每年新增腦卒中患者100～200萬(wàn)[2]。腦卒中的發(fā)生由于涉及遺傳和環(huán)境因素有關(guān)的諸多因素的共同作用，因而發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。國(guó)際多中心的病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、吸煙、過(guò)量飲酒、不良飲食習(xí)慣、缺乏體育鍛煉等因素都可以影響腦卒中的發(fā)病率[3]。因此，有關(guān)腦卒中發(fā)病原因、治療措施和預(yù)后等方面的研究多年來(lái)一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，使得研究人員發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的證據(jù)，表明遺傳因素在個(gè)體腦卒中的易感性上發(fā)揮著重要作用。高血壓是腦卒中發(fā)病的過(guò)程中的首要因素，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在人體血壓調(diào)節(jié)及高血壓患者發(fā)病過(guò)程中具有重要作用，因此我們推測(cè)RAAS基因的多態(tài)性可能會(huì)對(duì)以高血壓為病理生理學(xué)基礎(chǔ)的腦卒中的影響更明顯?，F(xiàn)就目前研究比較廣泛的RAAS通路上的候選基因與腦卒中的相關(guān)性的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1　RAAS簡(jiǎn)介

RAAS作為人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在機(jī)體的水鹽代謝平衡和血管的張力調(diào)節(jié)中有重要的作用。在RAAS通路中，血管緊張素原(AGT)在腎素(REN)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)等催化酶的作用下水解產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ、Ⅱ，在與相應(yīng)的受體結(jié)合后除了會(huì)產(chǎn)生如血管收縮、水鈉滯留、血管通透性增加及醛固酮釋放等生理作用外，也可以增加自由基的生成，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生、前列腺素釋放，引起血管的損傷，并可能誘導(dǎo)一系列的心腦血管疾病的發(fā)生[4，5]。

2　RAAS相關(guān)基因與腦卒中的關(guān)系

2.1AGT基因與腦卒中AGT是血管緊張素的前體，在腎素的作用下分解而產(chǎn)生血管緊張素I，再經(jīng)ACE的作用，形成血管緊張素II(Ang II)[6]。Ang II可以刺激血管的平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞的外基質(zhì)增生，提高腦血管壁局部超氧化物歧化酶和氧化酶的活性。影響Ang II形成的主要限速因子是血漿中的AGT濃度，AGT也是影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的活性的一個(gè)重要的決定因素。

AGT是一個(gè)單拷貝基因，位于染色體的1q42-43，全長(zhǎng)12kb的基因組DNA由5個(gè)外顯子及4個(gè)內(nèi)含子組成。AGT基因的結(jié)構(gòu)上至少存在著16個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，從而表現(xiàn)為多種分子變異：M235T、G-793A、C-776T、C-532T、A-20C、T174M等。上述幾種突變中發(fā)生在第二個(gè)外顯子的+704位核苷酸T→C轉(zhuǎn)換和+521位核苷酸C→T兩種錯(cuò)義突變，由于分別造成造成第235位氨基酸M(甲硫氨酸)→T(蘇氨酸)和第174位氨基酸T(蘇氨酸)→M(蛋氨酸)的置換而受到人們的關(guān)注：即M235T突變和T174M突變[7]。

Liang等通過(guò)對(duì)AGT基因的M235T多態(tài)性進(jìn)行Meta分析，認(rèn)為AGT基因的M235T多態(tài)性是亞洲人群中腦卒中發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素(OR=1.368，95%CI：1.070～1.749，P<0.001)[8]。另一項(xiàng)1636例缺血性腦卒中患者和1433例健康者的包含AGT基因的M235T多態(tài)性及726例缺血性腦卒中患者和495例健康者的AGT基因T174M多態(tài)性的Meta分析研究表明，AGT基因的多態(tài)性(M235T，T174M)同中國(guó)人群患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的相關(guān)性(OR=2.60，95%CI1.77～3.83；OR=3.66，95%CI1.89～7.08)[9]。然而魏相龍等[10]通過(guò)對(duì)上海地區(qū)腦卒中患者的進(jìn)一步研究并未發(fā)現(xiàn)AGT基因的M235T多態(tài)性與腦卒中發(fā)生的有關(guān)。不同研究報(bào)道的AGT基因多態(tài)性與腦卒中之間的相關(guān)性不同的結(jié)論，可能是因?yàn)榉N族和人群的差異不同，從而對(duì)基因變異的發(fā)生有影響導(dǎo)致。

2.2REN基因與腦卒中REN屬于天門冬酰蛋白類，它的主要作用是催化AGT轉(zhuǎn)變?yōu)锳ng I，從而激活RAS，在心腦血管疾病的遺傳基礎(chǔ)的研究中起到關(guān)鍵的作用。

人類REN基因全長(zhǎng)約12.5 kb，由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子組成，位于染色體1q32。REN基因G10631A多態(tài)性是其第9內(nèi)含子的DNA鏈第10631位的G→A堿基突變，由于該堿基突變，導(dǎo)致限制性內(nèi)切酶Mbo I的切割位點(diǎn)改變，所以又稱Mbo I多態(tài)性。

目前，國(guó)內(nèi)外很少有針對(duì)REN基因G10631A多態(tài)性與腦卒中的關(guān)系的研究的報(bào)道。Frossard等[11]研究發(fā)現(xiàn)白種人的REN基因G10631A多態(tài)性中AA基因型以及A等位基因的頻率均高于正常對(duì)照組，認(rèn)為該基因G10631A的A等位基因和AA基因型與缺血性腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(P<0.05)。孫洪英等[12]的研究結(jié)果得出，REN基因的10631AA位點(diǎn)的基因型和A等位基因可能是腦梗死的易患因素(OR=2.798，95%CI1.090～7.184，P<0.05)，并且不依賴于是否患有高血壓。

2.3ACE基因與腦卒中ACE又稱為激肽酶II，它在Ang II的產(chǎn)生以及緩激肽的分解代謝中起著關(guān)鍵性的作用，ACE參與維持血管結(jié)構(gòu)、調(diào)控血管重構(gòu)以及動(dòng)脈粥樣硬化的形成，是RAS中的限速酶、。人體血漿中的ACE水平與其基因型有關(guān)，并且基因分子的變異可以導(dǎo)致ACE活性和水平的升高或降低。一般說(shuō)來(lái)，ACE基因DD型者血漿中ACE活性最高，ID型稍低，II型最低。提示了血清中的ACE活性與ACE基因得多態(tài)性是密切相關(guān)的[13]。

ACE基因是由26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子組成的全長(zhǎng)21kb的單拷貝基因，位于人類17q23。研究發(fā)現(xiàn)，ACE基因存在數(shù)種多態(tài)性標(biāo)志，如T5941C、A240T、T93C、T1237C、D/I和4656(CT)2/3等，ACE基因的第16內(nèi)含子當(dāng)中存在著一個(gè)287bp的Alu序列的插入/缺失(I/D)的多態(tài)性，由此形成I和D2種等位基因和3種基因型：II 、ID、DD[14]。這一多態(tài)性可以直接利用PCR技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，目前已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用。在不同種族間ACE等位基因頻率存在著明顯的差異，以D等位基因?yàn)槔诜N人、白種人和亞洲人頻率為60.36%、56.2%和39.0%，其中我國(guó)漢族人ACE基因D等位基因的頻率和DD基因型的頻率(分別為38.0%和14.9%)與韓國(guó)和日本報(bào)道的結(jié)果基本相近(分別為41.66%、20.0%、39.9%、19.2%)[15～18]。

目前國(guó)內(nèi)對(duì)ACE 基因多態(tài)性與腦卒中發(fā)生之間關(guān)系的研究結(jié)論爭(zhēng)議較多，甚至有結(jié)論剛好相反的報(bào)道。在一項(xiàng)包了18，258例缺血性腦卒中患者和28，768 例健康者研究中，提供Meta分析發(fā)現(xiàn)，DD基因型是缺血性的腦卒中的危險(xiǎn)因素，亞組分析表明它在亞洲人群中更能增加患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.755，95%CI1.561～1.973，P<0.001)[19]。最近一項(xiàng)針對(duì)200例缺血性的腦卒中患者及與200例健康者進(jìn)行ACE基因的插入/缺失多態(tài)性的研究表明，ACE基因的DD基因型是腦卒中發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，攜帶有該基因型的患者更傾向于患出血性腦卒中(OR=0.5，95%CI0.27～0.93，P=0.03)[20]。而Sharma等[21]研究卻發(fā)現(xiàn)ACE基因的多態(tài)性或許與腦血管病的發(fā)生無(wú)密切關(guān)系(P>0.05)，其對(duì)亞洲人群進(jìn)行的Meta分析也發(fā)現(xiàn)該基因的多態(tài)與腦卒中的發(fā)生并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)[1]。大量的研究表明，ACE與腦梗死發(fā)生的關(guān)系存在著差異。引起差異的原因可能包含樣本的大小及實(shí)驗(yàn)的方法，以及種族、環(huán)境和地理等各因素的不同。此外，Meta分析屬于描述性的二次分析，除了分析方法本身的一些缺點(diǎn)外，還存在文獻(xiàn)報(bào)道和混雜偏倚等缺陷。在醫(yī)學(xué)實(shí)踐和科研中應(yīng)該正確認(rèn)識(shí)和合理應(yīng)用Meta分析方法[9]。

2.4AT1R基因與腦卒中AT1R廣泛分布于血管壁、肺、腎等各種組織中，它介導(dǎo)Ang II的生物學(xué)效應(yīng)，如刺激血管平滑肌的增殖與肥厚，收縮血管平滑肌，刺激醛固酮釋放等一系列與血壓維持以及靶器官的損害有關(guān)的作用[22]。

人AT1R基因大約5kb，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成的單拷貝基因，定位于染色體3q21-25[23]。AT1R基因編碼區(qū)只含有1個(gè)外顯子，無(wú)內(nèi)含子結(jié)構(gòu)，全長(zhǎng)1kb，編碼一個(gè)359個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)[24]。至今已發(fā)現(xiàn)的AT1R基因的多態(tài)性標(biāo)志有A1062G，A1166C，T573C，A1878G和G1517T，其中前三種最常見。這5種多態(tài)性都不會(huì)導(dǎo)致其編碼的氨基酸序列及AT1R功能的改變，可能參與轉(zhuǎn)錄與翻譯的調(diào)控，與臨床關(guān)系最密切的是A1166C。AT1R基因3’-非翻譯區(qū)第1166位點(diǎn)A→C，產(chǎn)生AT1R A1166C基因多態(tài)(簡(jiǎn)稱AT1R基因多態(tài))，產(chǎn)生3種基因型：AA、AC和CC。

元小冬等[25]對(duì)開灤礦業(yè)集團(tuán)職工1351人進(jìn)行AT1R基因多態(tài)性研究，發(fā)現(xiàn)AT1R基因多態(tài)性是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；AT1R基因AA基因型個(gè)體是腦梗死疾病的易感人群(OR=3.0，P=0.03)，具有更易發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素。而患有高血壓病的AT1R基因AA基因型人群則是發(fā)生腦梗死的高危人群(P=0.001)。Szolnoki等[26]對(duì)匈牙利人群進(jìn)行了AT1R基因A1166C多態(tài)性的研究，發(fā)現(xiàn)AT1R基因的A1166C多態(tài)性能夠增加高血壓吸煙人群患有缺血性腦中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)(OR=22.3，95%CI：5.8～110.2，P<0.001)。同時(shí)他們的研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)ACE基因DD基因型與AT1R基因1166CC基因型相互作用影響了小血管腦卒中的發(fā)病率(OR=3.44，95%CI1.9～6.24，P<0.0005)[27]。一項(xiàng)土耳其的最新研究結(jié)果并未顯示AT1R基因的A1166C多態(tài)性與急性缺血性卒中的發(fā)病相關(guān)(P>0.05)[28]。但AT1R基因多態(tài)性有可能與Fabry病患者發(fā)生缺血性卒中相關(guān)(P<0.001)[29]。

2.5CYP11B2基因與腦卒中醛固酮作為RAAS的重要成員，在調(diào)節(jié)水鹽代謝、維持血壓和電解質(zhì)平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近來(lái)研究顯示，其與內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥[29]和心腦血管疾病[30]的發(fā)生密切相關(guān)，以上因素的異?？梢蚤g接增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。醛固酮合成酶(CYPl1B2)是調(diào)控醛固酮生物合成最后一步反應(yīng)的關(guān)鍵酶，主要在腎上腺皮質(zhì)球狀帶中合成，該酶編碼的基因CYPllB2與血漿中的醛固酮水平相關(guān)，從而推測(cè)其可能和高血壓及腦卒中有關(guān)。

人類CYP11B2 基因總長(zhǎng)約7kb，由8個(gè)內(nèi)含子和9個(gè)外顯子組成，位于染色體8q21-22區(qū)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該基因的啟動(dòng)子區(qū)域除目前研究較多的-344C/T多態(tài)外還存在另外12種多態(tài)性，CYP11B2 基因啟動(dòng)子區(qū)第344位存在C→T的置換，而形成三種基因型：CC，CT和TT。第二內(nèi)含子(1w/Ic)CYP11B2基因與其鄰近的CYP11B1基因發(fā)生片段互換的多態(tài)性研究較少，此位點(diǎn)變異可引起CYPllB2基因過(guò)表達(dá)導(dǎo)致血漿醛固酮水平改變。有關(guān)研究并未顯示CYPlIB2基因第二內(nèi)含子轉(zhuǎn)換基因突變與腦卒中的發(fā)病相關(guān)[31]。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于CYP11B2基因的-344T/C多態(tài)性與腦卒中的發(fā)病的關(guān)系研究較少并且仍然存在爭(zhēng)議，而且種族之間的差異很明顯。土耳其一項(xiàng)研究表明與CYP11B2-344CC基因型相比，CT基因型和TT基因型與腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)為獨(dú)立相關(guān)(OR=2.86，95%CI：2.03～4.04；OR=5.81，95%CI：3.75～8.98)[32]。最近的一項(xiàng) Meta 分析[33]表明，在東亞及南亞人群中，CYP11B2基因-344T/C多態(tài)性與腦卒中存在顯著相關(guān)性(OR=2.04，95%CI：1.21～3.45)，而這種相關(guān)性卻并不存在于高加索人群中。但日本的Suita[34]通過(guò)對(duì)1535例高血壓病患者和2514例對(duì)照組患者的CYP11B2基因-344C/T的多態(tài)進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)CYP11B2基因-344C/T 多態(tài)性與腦梗死的發(fā)生并不相關(guān)。

3　RAAS 基因多態(tài)性與腦卒中發(fā)生相關(guān)性的可能機(jī)制

血管緊張素原(AGT) 在高血壓病和相關(guān)疾病如腦卒中的發(fā)生、發(fā)展中可能起著關(guān)鍵的作用，它是RAS唯一的初始反應(yīng)底物。一項(xiàng)Meta研究發(fā)現(xiàn)[35]，在白種人群中，攜帶 MT 基因型的個(gè)體與攜帶AGT MM 基因型的個(gè)體相比，能夠顯著地提高血漿AGT 水平(95%CI2%～8%；P=0.0004)，而攜帶 TT 基因型的個(gè)體則更能夠顯著地提高血漿中的AGT 水平(95%CI7%～15%；P<0.00001)。而血漿中的 AGT 的水平與 Ang Ⅱ的生成密切相關(guān)。關(guān)于AGT基因的具體致病機(jī)制目前還沒有定論，推測(cè) AGT 基因的多態(tài)性可能是通過(guò)其對(duì)血漿中 AGT 濃度的影響進(jìn)而對(duì) Ang Ⅱ的生成發(fā)揮作用，有研究表明[36]，Ang Ⅱ濃度增加可以導(dǎo)致粘附因子的表達(dá)和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定，推測(cè)這可能增加發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

ACE參與血管重構(gòu)、維持血管結(jié)構(gòu)和動(dòng)脈粥樣硬化的形成，是RAS中的限速酶。ACE 的不同基因型是導(dǎo)致血漿和組織中ACE 水平差異的關(guān)鍵因素。ACE 活性的增高促 AngⅡ的形成增加，引起血管收縮，刺激細(xì)胞外基質(zhì)增加和平滑肌細(xì)胞增生，最后導(dǎo)致血栓的形成[37]。

CYP11B2 是醛固酮合成過(guò)程的限速酶，與原發(fā)性醛固酮增多癥、皮質(zhì)酮甲基氧化酶缺乏癥及心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。順式作用元件類固醇生產(chǎn)轉(zhuǎn)錄因子-Ⅰ(SF-1)的結(jié)合部存在于CYP11B2 基因-344C/T 的多態(tài)位點(diǎn)上，因而-344C/T 的多態(tài)可影響CYP11B2 基因的啟動(dòng)子與 SF-1 因子的結(jié)合，進(jìn)而影響醛固酮合成酶 mRNA 的轉(zhuǎn)錄和醛固酮的合成。Barbato等[38]研究證明 CYP11B2 基因-344C/T 的多態(tài)性與血漿醛固酮水平顯著相關(guān)。而醛固酮通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的水鈉平衡對(duì)機(jī)體的血壓的調(diào)節(jié)起重要作用，從而間接地影響缺血性腦卒中的發(fā)生。

AGTRl與血管緊張素Ⅱ結(jié)合可以促進(jìn)醛固酮合成，引起血管收縮，它是RAS的重要受體。研究表明[39]，AGIT基因的A1166C 多態(tài)性可以導(dǎo)致血管對(duì)于 AngⅡ的反應(yīng)性增強(qiáng)，推測(cè)可能與腦卒中發(fā)病相關(guān)。然而目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)REN基因該在位點(diǎn)多態(tài)性與腦卒中的研究極少，Renin 基因 G10631A 多態(tài)性增加腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制也暫無(wú)報(bào)道。

4　展望

許多研究表明RAAS通路上的候選基因的多態(tài)性在腦卒中的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，而一些研究也得出了與之相矛盾的結(jié)論。事實(shí)證明，不同的人群即使存在同一基因多態(tài)也不一定全部發(fā)病。并且腦卒中的發(fā)生作為一種復(fù)雜的表型和結(jié)果，可能有多基因調(diào)控，并且環(huán)境因素和個(gè)人生活習(xí)慣都會(huì)在遺傳基礎(chǔ)上產(chǎn)生一定的作用。如今，腦卒中的基因組學(xué)研究將進(jìn)一步加速發(fā)展，揭示其發(fā)病機(jī)理仍然需要大量的腦卒中及其中間表型的GWAS研究，同時(shí)靶標(biāo)區(qū)域性測(cè)序技術(shù)和外顯子富集測(cè)序技術(shù)作為將來(lái)的基因組學(xué)研究的重點(diǎn)也將發(fā)揮重要作用?；蛩幚韺W(xué)是腦卒中致病機(jī)理基因?qū)W研究的另一個(gè)重要領(lǐng)域。在腦卒中的臨床治療方面，如何識(shí)別并定位那些與溶栓治療療效和安全性密切相關(guān)的基因依然是目前研究的熱點(diǎn)方向之一。我們研究的最終目標(biāo)是將遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)真正轉(zhuǎn)化為提高患者診斷、治療的有效措施。相信在不久的將來(lái)，基因?qū)W研究的進(jìn)展將為腦卒中的防治帶來(lái)重大的突破，并對(duì)今后腦卒中的個(gè)體化治療發(fā)揮指導(dǎo)性作用。

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1003-2754(2016)07-0669-04

R743

2016-01-15；

2016-04-30

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：81141116)

(1.安徽大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，安徽 合肥 230601；2.上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，上海 200240)

劉大海，E-mail：seansean2014@126.com