?

青少年抑郁的研究進(jìn)展

張曉席1)賽慶志2)王運(yùn)良1)

1)解放軍第148中心醫(yī)院淄博2553002)71345部隊(duì)醫(yī)院淄博255000

【關(guān)鍵詞】青少年；抑郁

青少年抑郁是一種常見(jiàn)的社會(huì)問(wèn)題，也是青少年自殺的主要危險(xiǎn)因素，位列該年齡段第二、三位死亡原因。抑郁也引起嚴(yán)重的社會(huì)和教育問(wèn)題，導(dǎo)致吸煙、物質(zhì)濫用和肥胖的比例增加，因此對(duì)該病的認(rèn)識(shí)尤為重要。本文就青少年抑郁的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1青少年抑郁的概述

抑郁是一組以情緒低落、思維遲緩和意志活動(dòng)減退為主的癥狀。青少年抑郁的臨床和診斷特點(diǎn)與成人抑郁相似，國(guó)際疾病分類(lèi)(ICD-10)和美國(guó)精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM-Ⅳ)對(duì)兒童和青少年抑郁有一個(gè)例外，主要是煩躁而不是情緒低落為最核心癥狀[1]。由于青少年煩躁、情緒反應(yīng)和波動(dòng)性癥狀突出常容易漏診，也可能表現(xiàn)軀體癥狀、飲食失調(diào)、焦慮、逃學(xué)、不做作業(yè)或行為問(wèn)題而忽略抑郁的存在。青少年抑郁的某些方面也可以看作成年抑郁早期發(fā)作的從屬形式，與后期生活中的復(fù)發(fā)息息相關(guān)。不同點(diǎn)在于青少年抑郁常有家族史，治療反應(yīng)和預(yù)后特點(diǎn)與成人相比存在差異。

2流行病學(xué)

兒童抑郁的患病率較低，多數(shù)研究報(bào)道<1%而無(wú)性別差異。青少年抑郁明顯升高，對(duì)青春期后患病率增高有多種解釋?zhuān)捎谇嗌倌晏幱诿黠@的生物和社會(huì)變化的特定發(fā)育期，青春期大腦與認(rèn)知成熟，包括社會(huì)理解力和自我意識(shí)增強(qiáng)，應(yīng)激水平尤其在女性增高[2]。青少年抑郁的每年發(fā)病率4%～5%，雖然某些研究提示低收入和中等收入國(guó)家青少年抑郁的發(fā)病比例較高，但缺乏明顯證據(jù)，因?yàn)榈?、中收入?guó)家青少年人口基數(shù)大于高收入國(guó)家。流行病學(xué)研究最明顯的發(fā)現(xiàn)是青春期后女性抑郁的患病率顯著增多，但對(duì)其機(jī)制還缺乏了解，可能與青少年女性體內(nèi)激素改變有關(guān)，而與青春期后實(shí)足年齡無(wú)關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)單純激素變化很少產(chǎn)生抑郁行為或神經(jīng)體征，更可能是大腦對(duì)應(yīng)激性傷害反應(yīng)的敏感性增加所致。動(dòng)物研究證實(shí)應(yīng)激反應(yīng)時(shí)前額葉皮層雌激素升高，因此青春期后抑郁的性別差異部分屬于女性對(duì)應(yīng)激的暴露增加，激素增多加重相關(guān)的應(yīng)激敏感性所致。雖然女性抑郁多見(jiàn)，但男性抑郁對(duì)家庭和社會(huì)的影響更大[3]。某些研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，伴醫(yī)學(xué)疾病的青少年抑郁的性別差異明顯減弱。青少年抑郁能預(yù)測(cè)成年精神衛(wèi)生疾病的范疇，如焦慮障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙和雙相障礙、自殺行為、失業(yè)和軀體健康問(wèn)題，因此，青少年抑郁常為慢性或復(fù)發(fā)性疾病的先兆，預(yù)示廣泛的社會(huì)心理障礙和疾病。

3原因和發(fā)病機(jī)制

由于臨床和發(fā)病原因不同，對(duì)青少年抑郁的發(fā)病機(jī)制還缺乏真正了解。與多數(shù)常見(jiàn)疾病一樣，某些相互作用的危險(xiǎn)因素以概率的方式增加抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。單個(gè)危險(xiǎn)因素的評(píng)估證實(shí)青少年抑郁癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素相當(dāng)困難，許多發(fā)病個(gè)體與家庭、社會(huì)危險(xiǎn)因素及后來(lái)的不幸事件明顯相關(guān)。

遠(yuǎn)端風(fēng)險(xiǎn)如遺傳因素和早期不幸的生活事件可能直接或間接地促發(fā)抑郁，這些風(fēng)險(xiǎn)通過(guò)氣質(zhì)和性格屬性如負(fù)性情緒、注意力下降、性格抑制和神經(jīng)質(zhì)發(fā)生作用，但對(duì)性格屬性是屬于危險(xiǎn)因素，還是屬于抑郁媒介或抑郁的結(jié)果還沒(méi)有定論。遠(yuǎn)端因素與體內(nèi)激素、個(gè)體發(fā)育的變化也能改變對(duì)應(yīng)激的敏感性，這些危險(xiǎn)因素反過(guò)來(lái)影響近端生物學(xué)的危險(xiǎn)機(jī)制，如改變神經(jīng)內(nèi)分泌、大腦結(jié)構(gòu)和功能等[4]。雖然還沒(méi)有證實(shí)何種通路為致病原因，但針對(duì)早期和晚期不幸事件的干預(yù)和治療，改變思維方式以及通過(guò)藥物改變生物學(xué)通路可減少抑郁的核心癥狀。

3.1家族和遺傳風(fēng)險(xiǎn)抑郁病人的后代較健康人群后患代抑郁的風(fēng)險(xiǎn)增加3～5倍，可能受基因和非遺傳因素的影響。雖然母體在圍生期抑郁相當(dāng)重要，但縱向研究發(fā)現(xiàn)，兒童抑郁與處于這一關(guān)鍵時(shí)期的母體無(wú)明顯關(guān)系，臨床研究提示母體抑郁對(duì)后代的影響是通過(guò)晚期暴露、持續(xù)的母體癥狀或相關(guān)不幸的社會(huì)生活事件引起，但對(duì)青少年抑郁的長(zhǎng)期影響還不清楚[5]。雙胞胎研究證實(shí)抑郁受部分遺傳因素的影響，這種遺傳傾向具有不同的方式和時(shí)間，家族和雙胞胎研究提示焦慮和抑郁具有共同的遺傳傾向，兒童焦慮較青少年抑郁發(fā)生早。某些研究者提示青少年抑郁與其他疾病的早期發(fā)作形式一樣，代表一種明顯的遺傳屬性，但缺乏相關(guān)證據(jù)。也有研究致力于發(fā)現(xiàn)單相抑郁敏感性增加的特殊基因，但迄今沒(méi)有成功，可能由于單項(xiàng)抑郁的隱性表現(xiàn)與精神分裂癥和雙向情感障礙不同，其發(fā)病機(jī)制較我們了解的基因調(diào)控方式更加復(fù)雜，或者沒(méi)有應(yīng)用最佳的遺傳研究方法。

3.2精神社會(huì)危險(xiǎn)因素許多研究致力于抑郁與環(huán)境因素，如暴露于急性應(yīng)激事件-人身傷害，喪親之痛和慢性不幸事件-虐待、家庭不和諧、同行欺凌、貧困、軀體疾病等之間的關(guān)系，但這種暴露并非總是導(dǎo)致青少年發(fā)生抑郁，雖然這些較高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)似乎對(duì)應(yīng)激物質(zhì)有特殊易感性，但應(yīng)激性生活事件與第1次發(fā)作抑郁有更強(qiáng)的相關(guān)性而不是抑郁的復(fù)發(fā)。認(rèn)為女性受這些風(fēng)險(xiǎn)的影響更大，長(zhǎng)期的嚴(yán)重應(yīng)激對(duì)這種關(guān)系的影響更重要。某些創(chuàng)傷性生活事件如戰(zhàn)爭(zhēng)、遷徙、孤兒或HIV感染可能與精神疾病相關(guān)，尤其是伴有家族史或暴露于多重創(chuàng)傷著。雖然認(rèn)為社會(huì)心理應(yīng)激與抑郁的關(guān)系受多種混雜因素的影響，但研究認(rèn)為上述風(fēng)險(xiǎn)與抑郁大發(fā)生具有因果作用[6]。

3.3基因-環(huán)境相互作用遺傳因素不直接引起青少年發(fā)生抑郁，而是間接通過(guò)基因環(huán)境的相互作用，尤其增加對(duì)不幸事件的敏感性-基因-環(huán)境相互作用和增加暴露危險(xiǎn)環(huán)境的可能性-基因-環(huán)境相關(guān)性導(dǎo)致抑郁。對(duì)雙胞胎和家族史的研究發(fā)現(xiàn)，青少年-尤其女性抑郁有較高的遺傳和家族風(fēng)險(xiǎn)，提示精神社會(huì)危險(xiǎn)因素的敏感性增加，增強(qiáng)基因環(huán)境的相互作用[7]。基因變異可影響大腦功能，研究報(bào)道5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(5-HTTLPR)變異可增加抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，但這種影響僅在青少年受不良事件刺激時(shí)出現(xiàn)，表現(xiàn)女性多于男性。對(duì)這種基因變異影響恐懼或危險(xiǎn)也有相關(guān)報(bào)道，尤其健康個(gè)體看到恐懼面容時(shí)杏仁核活性增加，但這種與抑郁和抑郁相關(guān)的腦機(jī)制變化不僅依賴(lài)于表型，且與年齡、性別、癥狀嚴(yán)重性有關(guān)。

3.4腦與神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制遺傳因素與精神應(yīng)激為遠(yuǎn)端危險(xiǎn)因素，通過(guò)改變近端的生物學(xué)機(jī)制來(lái)確定抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，如激活潛在的神經(jīng)回路和內(nèi)分泌系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)成人和青少年抑郁有相似生物學(xué)特征。動(dòng)物研究證實(shí)，幼鼠較成年大鼠腦組織更易受遺傳和環(huán)境作用的影響，而且也發(fā)現(xiàn)腦回路改變。人類(lèi)影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似特點(diǎn)，神經(jīng)回路和相關(guān)調(diào)節(jié)系統(tǒng)與成人和青少年抑郁有密切聯(lián)系，在處于危險(xiǎn)和獎(jiǎng)勵(lì)反應(yīng)時(shí)激活這些回路，一是杏仁核與海馬及前額葉皮層(PFC)腹側(cè)面構(gòu)成回路，與與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)活性發(fā)生聯(lián)系，抑郁病人該回路活性增加。另一回路是紋狀體和PFC以及腹側(cè)多巴胺系統(tǒng)的聯(lián)系，嚴(yán)重抑郁或父母有抑郁的病人紋狀體和PFC活性降低[8]。

4檢查診斷

青少年抑郁是一連貫的過(guò)程，亞臨床抑郁與抑郁障礙診斷的閾值不一致，預(yù)測(cè)未來(lái)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)難度較大。青少年亞臨床癥狀抑郁的縱向研究顯示，成年后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)關(guān)注臨床癥狀的抑郁與原因，并針對(duì)發(fā)病個(gè)體進(jìn)行早期介入、降低危險(xiǎn)因素和改變生活方式進(jìn)行預(yù)防。由于對(duì)青少年抑郁診斷不足，尤其對(duì)高危組需要意識(shí)到亞臨床抑郁的可能性，WHO建議青少年抑郁的診斷性篩查，目標(biāo)是針對(duì)高危人群，但對(duì)不同人群篩查的價(jià)值需認(rèn)真評(píng)估。目前的健康問(wèn)卷(PHQ-2)廣泛用于成人和青少年抑郁初級(jí)保健篩查，另一包括25項(xiàng)調(diào)查問(wèn)卷問(wèn)卷(SDQ)用于注意缺陷的多動(dòng)障礙和破壞性行為的額外篩查[9-10]。對(duì)評(píng)分高于截?cái)嘀档膫€(gè)體，應(yīng)進(jìn)行全面的臨床評(píng)估以對(duì)抑郁作出可靠的診斷。評(píng)估包括發(fā)病時(shí)間、癥狀嚴(yán)重性和相關(guān)損害。父母或監(jiān)護(hù)人提供的信息非常重要，能增加診斷的可靠性和有效性。應(yīng)對(duì)青少年的自殺風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，某些預(yù)警信號(hào)如學(xué)習(xí)能力下降、貪玩、與同學(xué)或家庭關(guān)系緊張以及社會(huì)行為退縮等能為診斷提供參考。

5鑒別診斷

ICD-10和DSM-Ⅳ分類(lèi)系統(tǒng)的特點(diǎn)是具有明顯抑郁和相關(guān)損害癥狀的病人，但對(duì)不符合重癥抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)整障礙和情緒障礙病人則缺乏研究。調(diào)整障礙在應(yīng)激后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，存在時(shí)間短，中斷應(yīng)激原后6個(gè)月內(nèi)消失。情緒障礙屬于慢性抑郁類(lèi)型，癥狀持續(xù)存1 a以上。雖然青少年雙相情感障礙和精神分裂癥較單項(xiàng)抑郁少見(jiàn)，但兩者之間的鑒別至關(guān)重要，雙相情感障礙和精神分裂癥可在抑郁發(fā)生前、發(fā)生后或伴隨抑郁出現(xiàn)，但不會(huì)發(fā)生重癥抑郁。

2/3的青少年抑郁至少伴有一項(xiàng)精神障礙，有兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上占10%～15%。與非抑郁青少年相比，焦慮增加6～12倍，破壞性行為增加4～11倍，物質(zhì)濫用增加3～6倍。近20%青少年抑郁符合焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，終生的比例是50%～70%[11]。抑郁也伴有飲食失調(diào)、自閉癥和注意力缺失多動(dòng)癥。伴多種癥狀嚴(yán)重抑郁的青少年較難治療和預(yù)后不良，可能是多種疾病有共同危險(xiǎn)因素，也可能是抑郁的危險(xiǎn)或最終結(jié)果。在抑郁障礙病人伴其他精神障礙時(shí)，治療抑郁的同時(shí)需要了解其他疾病的原因和干預(yù)措施。雖然對(duì)區(qū)別原發(fā)或繼發(fā)性抑郁的價(jià)值還不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)醫(yī)學(xué)疾病和抑郁之間的關(guān)系通常是雙向性，需要個(gè)體化治療。

6治療

青少年抑郁的治療有3個(gè)問(wèn)題。首先，青少年和成人有不同的治療選擇。其次，由于不同國(guó)家的治療指南存在差異，最佳治療策略存有爭(zhēng)議。如推薦對(duì)18歲以下病人應(yīng)用抗抑郁藥治療主要根據(jù)共識(shí)而不是證據(jù)。第三，心理和醫(yī)學(xué)治療有短期療效的證據(jù)，但缺乏長(zhǎng)期治療的益處、復(fù)發(fā)的比例以及非特異性干預(yù)治療的有效證據(jù)。

目前認(rèn)為最佳的心理治療研究是認(rèn)知行為治療(CBT)和人際心理治療(IPT)，但Meta分析發(fā)現(xiàn)是一種低限度的有效治療。雖然一項(xiàng)大樣本研究顯示，CBT加抗抑郁藥物對(duì)難治性抑郁癥有益，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中度和嚴(yán)重抑郁青少年對(duì)CBT和安慰劑治療有類(lèi)似的反應(yīng)，僅對(duì)輕度青少年抑郁有效[12]。某些研究提出IPT是有用的治療，但多數(shù)國(guó)家沒(méi)有足夠的訓(xùn)練有素的治療師開(kāi)展這項(xiàng)治療。與成人不同，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥對(duì)青少年抑郁不是有效治療，Meta分析發(fā)現(xiàn)選擇性5羥色胺再攝取抑制劑氟西汀似乎有效，但其他抗抑郁藥物缺乏有效的證據(jù)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示艾司西肽普蘭用于青少年抑郁可能有效，即使這樣，所有抗抑郁藥物治療青少年抑郁沒(méi)有超過(guò)中等效果。對(duì)抗抑郁藥物引起自殺的風(fēng)險(xiǎn)存有爭(zhēng)議，一項(xiàng)Meta分析提示抗抑郁藥物與自殺風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，25歲以下年輕人應(yīng)用抗抑郁藥物比老年人易發(fā)生自殺，而大樣本Meta分析顯示治療的益處大于風(fēng)險(xiǎn)。需要提出的是氟西汀在某些病人可引起不安和輕躁狂。英國(guó)青少年抑郁研究發(fā)現(xiàn)CBT聯(lián)合氟西汀無(wú)明顯療效，而美國(guó)研究報(bào)道CBT聯(lián)合氟西汀治療12周比單用氟西汀明顯改善癥狀。也有報(bào)道氟西汀治療無(wú)效者改用帕羅西汀或西肽普蘭聯(lián)合CBT治療產(chǎn)生明顯效果，但不推薦使用文拉法辛，因其可導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)[13]。

7預(yù)防

預(yù)防青少年抑郁相關(guān)的殘疾，延緩疾病發(fā)展至關(guān)重要。降低可修飾危險(xiǎn)、保護(hù)高危兒童、擺脫困境的預(yù)防策略，都能減少青少年抑郁的發(fā)生。解決社會(huì)不平等的政策至關(guān)重要，但能否降低青少年抑郁的比例還缺乏有效證據(jù)。某些國(guó)家引入產(chǎn)前和學(xué)前兒童發(fā)展項(xiàng)目，目的是減少早期逆境，改善高危家庭教育。這種方法在青少年認(rèn)知能力和反社會(huì)行為方面有積極效果，但在預(yù)防青少年抑郁方面缺乏研究。用于兒童和父母抑郁的具體預(yù)防策略包括相關(guān)教育和CBT訓(xùn)練，針對(duì)抑郁病人的后代、抑郁癥狀不明顯的青少年以及以前發(fā)生抑郁的青少年。研究顯示患抑郁青少年經(jīng)CBT治療1 a后與未治療者相比明顯降低抑郁的復(fù)發(fā)率，但對(duì)父母有抑郁的青少年預(yù)防效果不明顯，提示父母抑郁的有效治療對(duì)青少年抑郁非常重要[14]。對(duì)低、中等收入國(guó)家青少年抑郁研究較少，干預(yù)措施如訓(xùn)練思維模式和提高解決沖突及抗干擾能力能減少抑郁的發(fā)生，其他方式如改善教育環(huán)境、心理治療等對(duì)暴露于高危創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)的青少年尤其有幫助。

8參考文獻(xiàn)

[1]Thapar A，Collishaw S，Potter R，et al.Managing and preventing depression in adolescents[J].BMJ，2010，340：209-218.

[2]Blakemore SJ.The social brain in adolescence[J].Nat Rev Neorosci，2008，9(4)：267-277.

[3]van Noorden MS，Giltay EJ，den Hollander ME，et al.Gender differences in clinical characteristics in a naturalistic sample of depressive outpatients：the leiden routine outcome monitoring study[J].J Affect Disord，2010，125(1/3)：116-123.

[4]Garber J.Depression in children and adolescents：linking risk research and prevention[J].Am J Prev Med，2006，31(6 suppl 1)：s104-125.

[5]Rice F，Harold GT，Boivin J，et al.The links between prenatal stress and off spring development and psychopathology：disentangling environmental and inherited influence[J].Psychol Med，2010，40(2)：335-345.

[6]Shyn SI，Kraft JB.Novel loci for major depression identified by genome-wide association study of sequenced treatment alternatives to relieve depression and meta-analysis of three stuies[J].Mol Psychiatry，2011，16(2)：202-215.

[7]Uher R，McGuffin P.The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the etiology of depression[J].Mol Psychiatry，2010，15(1)：18-22.

[8]Forbes EE，Hariri AR，Martin SL，et al.Altered striatal activation predicting real-world positive affect in adolescent major depression disoeder[J].Am J Psychiatry，2009，166(1)：64-73.

[9]Kroenke K，Spitzer RL，Williams JB.The patient health questionnaire-2：validity of a two-item depression screener[J].Med Care，2003，41(11)：1 284-1 292.

[10]Richardson LP，Rockhill C，Russo JE，et al.Evaluation of the PHO-2 as a brief screen for detecting major depression among adolescents[J].Pediatrics，2010，125(5)：1 097-1 103.

[11]Young JF，Mufson L，Davies M，et al.Impact of comorbid anxiety in an effectivess study of interpersonal psychotherapy for depressed adolescents[J].J Am Acad Child Adolescs Psychiaty，2006，45(8)：904-912.

[12]Klein JB，Jacobs RH，Reinecke MA，et al.Cognitive-behavioral therapy for adolescent depression：a meta-analytic investigation of changes in effective-size estimates[J].J Am Acad Child Adolescs Psychiaty，2007，46(11)：1 403-1 413.

[13]Emslie GJ，Ventura d，Korotzer A，et al.Escitalopram in the treatment of adolescent depression：a randomized placebo-controlled multisite trail[J].J Am Acad Child Adolescs Psychiaty，2009，48(7)：721-729.

[14]Calear AL，Christensen H.Systematic review of school based prevention and early intervention programs for depression[J].J Adolesc，2010，33(3)：429-438.

(收稿2015-10-13)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R749.4+1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)02-0126-03