高欣欣綜述， 王 新審校

(第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院西京消化病醫(yī)院， 西安 710032)

影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

高欣欣綜述， 王 新△審校

(第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院西京消化病醫(yī)院， 西安 710032)

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率、死亡率高，5年生存率僅有7%～34%。胃癌總體預(yù)后較差，受諸多因素影響，包括：腫瘤的TNM分期、組織學(xué)類型、分子分型等。然而這些因素中，有一些屬于獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)胃癌患者的預(yù)后有重要意義。本文就影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行概述和討論，有助于胃癌患者的分層與管理，有助于指導(dǎo)臨床治療方案的選擇、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施以及患者自我預(yù)期的調(diào)解。

胃癌； 預(yù)后； 獨(dú)立危險(xiǎn)因素

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)最新癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告，2015年中國(guó)胃癌新發(fā)病例達(dá)到679 100余例，癌癥相關(guān)死亡498 000等例，胃癌發(fā)病率在我國(guó)各種惡性腫瘤中居第2位[1]。近年來(lái)這一數(shù)值未見明顯下降。由于胃癌患者早期缺乏特征性癥狀，大多數(shù)患者被確診時(shí)已是中晚期。近幾年來(lái)的多學(xué)科綜合治療以及個(gè)體化治療，已使大部分患者獲益，但胃癌的預(yù)后問(wèn)題仍然值得關(guān)注。大宗病例分析及大量臨床試驗(yàn)表明，胃癌的預(yù)后與患者的性別、年齡，腫瘤的大小、部位、TNM分期、組織學(xué)類型，是否有脈管、淋巴管、神經(jīng)浸潤(rùn)等因素相關(guān)，而其中有一些是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，起著至關(guān)重要的作用。在這些獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，有一些因素來(lái)自患者本身，如年齡、性別等，有一些因素則取決于腫瘤本身的特性，如腫瘤的大小、TNM分期、組織學(xué)類型等。本文就這些獨(dú)立危險(xiǎn)因素綜述如下。

1 與患者有關(guān)的因素

1.1 年齡與性別

胃癌在任何年齡均可發(fā)病，好發(fā)年齡在50～70歲，男女發(fā)病率為2 ∶1，近年來(lái)胃癌在青年人中的發(fā)病率明顯增加。青年患者起病隱匿，其腫瘤的侵襲性強(qiáng)，分化程度一般較低，多為低分化腺癌，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且青年患者就診率低，治療時(shí)依從性差，再加之青年胃癌誤診、漏診率高，手術(shù)不易切除[2]等原因，導(dǎo)致了青年胃癌患者有著極差的預(yù)后，中位生存期僅有6個(gè)月[3-4]。有研究[5-6]認(rèn)為，不僅年齡可以作為影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，性別也是危險(xiǎn)因素之一，相比男性胃癌患者，女性患者中位生存期更短，甚至只有男性的一半。

1.2 體力狀態(tài)

活動(dòng)狀態(tài)(performance status，PS)是從患者的體力來(lái)了解其一般健康狀況和對(duì)治療耐受能力的指標(biāo)，ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group，東部腫瘤合作組) 體力狀態(tài)評(píng)分以及KPS(Karnofsky Performance Status，卡氏功能狀態(tài))評(píng)分則簡(jiǎn)化了這一指標(biāo)。一般認(rèn)為腫瘤患者ECOG評(píng)分≥2分者不宜行化療，且預(yù)后不良[7]，KPS評(píng)分越高，預(yù)后越好。有研究證明[8]，KPS評(píng)分90～100分的患者中位總生存期明顯高于KPS評(píng)分60～69分的患者(21.0個(gè)月vs.10.0個(gè)月)。

2 與腫瘤本身有關(guān)的因素

2.1 腫瘤的大小和生長(zhǎng)部位

腫瘤直徑小者，多屬于早期，可行手術(shù)切除以達(dá)到治愈的目的，腫瘤直徑較大者，病變范圍較廣，往往累及周圍臟器，多屬于晚期，且手術(shù)難度大。有學(xué)者[9-10]指出，腫瘤的直徑或大小可以作為預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，腫瘤直徑小于3cm者5年生存率為68%，大于3cm者5年生存率僅為28%，腫瘤直徑大提示預(yù)后不良。而有的文獻(xiàn)則認(rèn)為4cm的腫瘤直徑是判斷胃癌患者預(yù)后情況的分水嶺[11]。如何確定準(zhǔn)確的臨界值，則需要大樣本的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證，以便準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后。

腫瘤的生長(zhǎng)部位與胃癌預(yù)后相關(guān)，一般認(rèn)為占據(jù)兩個(gè)分區(qū)以上的廣泛癌患者、近端胃癌患者、胃竇部胃癌患者、胃賁門癌患者預(yù)后較差。有研究[12-13]證實(shí)，胃癌患者R0術(shù)后(手術(shù)切緣無(wú)癌細(xì)胞，完整切除)的5年生存率，遠(yuǎn)端胃癌者明顯高于近端者(59.7%vs.33.2%)。

2.2 TNM分期

胃癌的TNM分期是預(yù)測(cè)患者預(yù)后的重要指標(biāo)，其中包含了腫瘤的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。胃癌的TNM分期基本可以反映腫瘤的生物學(xué)特性。當(dāng)胃癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)已屬于Ⅳ期，此時(shí)預(yù)后極差，中位生存期不足半年。有學(xué)者[14]認(rèn)為細(xì)致的TNM分期是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，各亞分期之間的5年生存率存在差異(ⅠA期：95.1%，ⅠB期：88.4%，ⅡA：84.0%，ⅡB期：71.7%，ⅢA期：58.4%，ⅢB期：41.3%，ⅢC期：26.1%，Ⅳ期：0%)，準(zhǔn)確分期，有助于治療。還有學(xué)者[15]在研究胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，胃癌術(shù)后的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移往往發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)(平均21.8個(gè)月)，以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見。美國(guó)學(xué)者Lawrence等[16]在研究胃癌患者5年生存率時(shí)發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期者為43%，Ⅱ期者為37%，Ⅲ期者為18%，Ⅳ期者為20%。

腫瘤浸潤(rùn)深度越深，胃癌患者的預(yù)后越差。趙力軍等人[17]在對(duì)104例胃癌術(shù)后患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤浸潤(rùn)深度的逐漸加深，胃癌患者的5年生存率從75.0%(腫瘤侵犯黏膜肌層、黏膜下層或固有肌層)逐漸下降到20.0%(腫瘤侵犯漿膜層或鄰近組織)。還有研究[18]指出，胃癌患者胃壁漿膜層受累后，腫瘤細(xì)胞向腹腔內(nèi)脫落的概率可超過(guò)90%，提示預(yù)后不良。意大利學(xué)者[19]對(duì)1 000多例胃癌根治術(shù)后的患者進(jìn)行隨訪，認(rèn)為腫瘤浸潤(rùn)深度可作為胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。還有文獻(xiàn)[20]報(bào)道，僅侵犯固有肌層且分化良好的胃癌患者5年生存率高達(dá)98%。

2.3 組織學(xué)類型

胃癌不同的組織學(xué)類型反映了不同的生物學(xué)特征，與腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)。在胃癌組織分化程度的分級(jí)中，從高到低，每降低一級(jí)，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加3倍左右[21]。Wanebo等[22]對(duì)18 365名在美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)(american college of surgeons，ACS)登記的患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，高分化胃癌患者的5年生存率為24%，中、低、未分化者的5年生存率分別為17%、11%、10%，高、中分化者的5年生存率明顯高于低分化或未分化者。還有學(xué)者[23]指出：高分化乳頭狀腺癌的5年生存率為80%，管狀腺癌和低分化腺癌5年生存率分別為81.82%和61.54%，印戒細(xì)胞癌侵襲性強(qiáng)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，5年生存率0%，預(yù)后極差。

Lauren分型是胃癌眾多分類方法中最簡(jiǎn)單、有效的方法之一，其主要根據(jù)胃癌組織形態(tài)和癌細(xì)胞特點(diǎn)分為腸型、彌漫型、混合型這三種類型。彌漫型胃癌患者大部分為女性和青年，分化程度低，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，5年生存率41.8%左右，腸型胃癌多見于男性和老年患者，分化程度較高，5年生存率52.8%左右，預(yù)后相對(duì)較好[24]。Lorenzen等[25]認(rèn)為，Lauren分型與胃癌患者的預(yù)后相關(guān)，雖不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，但對(duì)患者治療方案的選擇有重大意義。但有學(xué)者[26]則認(rèn)為L(zhǎng)auren分型是胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lauren分型對(duì)胃癌的預(yù)后有著積極的預(yù)測(cè)作用，但對(duì)于不同生物學(xué)特性的腫瘤，不能做到更為細(xì)致的劃分，不能很好地指導(dǎo)胃癌的治療，其是否為胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4 淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及組織浸潤(rùn)

淋巴結(jié)比值、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)[27]、陰性淋巴結(jié)數(shù)、淋巴結(jié)外軟組織轉(zhuǎn)移等指標(biāo)，對(duì)預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后有著十分重要的意義。國(guó)外有研究者[28]認(rèn)為中性細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)是早期預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的重要因素，一般認(rèn)為，NLR>2者預(yù)后不良。意大利學(xué)者M(jìn)archet等[29]統(tǒng)計(jì)了1 853例胃癌患者的信息，經(jīng)過(guò)分析后得出：術(shù)中切除淋巴結(jié)比率越高預(yù)后越好。有資料顯示[30]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(metastatic lymph node ratio，MLR)分期從Ⅰ期到Ⅳ期，5年的生存率分別為84.1%，67.2%，49.0%，32.2%。其中特別提到，MLR分期可更有效地判斷胃癌患者的預(yù)后，從而指導(dǎo)后續(xù)的治療，且不受術(shù)中淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)的影響。劉勇等[31]的研究表明，瘤周微淋巴管密度(micro-lymphatic vessel density，MLD)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理分期是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并強(qiáng)調(diào)瘤周淋巴管密度高者5年生存率僅為33.3%(低瘤周淋巴管生成者5年生存率為65%)。但Maula等[32]得到了相反的結(jié)論，甚至認(rèn)為高瘤周淋巴管生成是胃癌的保護(hù)因素。在此方面的研究尚存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步驗(yàn)證。

陰性淋巴結(jié)數(shù)目的增加可使淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移殘留的概率降低，陰性淋巴結(jié)數(shù)目越多，胃癌患者根治術(shù)后病死率越低，以15～19個(gè)為最佳[33]。淋巴結(jié)外軟組織轉(zhuǎn)移 (extranodal metastasis，EM)是指在與腫瘤原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)均不相連續(xù)的胃壁外軟組織中新發(fā)的腫瘤細(xì)胞，有相關(guān)研究證明，EM陽(yáng)性者5年無(wú)病生存率(disease-free survival，DFS)及總生存率(overall survival，OS)分別為14.3%和17.4%(EM陰性者5年DFS率及OS率分別為44.5%，48.1%)[34]，且EM個(gè)數(shù)越多，胃癌患者的預(yù)后越差[35]。

胃壁黏膜層至漿膜層含有豐富的血管、淋巴管和神經(jīng)，胃癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的侵襲性，可浸潤(rùn)這些血管、淋巴管和神經(jīng)，導(dǎo)致淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移等的發(fā)生。淋巴管、血管、神經(jīng)侵犯被認(rèn)為是胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素，它們發(fā)生的概率也與腫瘤分期、組織類型、浸潤(rùn)深度等方面有關(guān)。Gabbert等[36]收集了529例胃癌患者的資料，通過(guò)分析得出，有脈管浸潤(rùn)者5年生存率低于無(wú)脈管浸潤(rùn)者(14.9%vs.54.7%)，有淋巴管浸潤(rùn)者5年生存率低于無(wú)淋巴管浸潤(rùn)者(22.2%vs.64.1%)。還有專家[37]對(duì)734例進(jìn)展期胃癌術(shù)后的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，有脈管及神經(jīng)侵犯的患者DFS和OS分別為32.1個(gè)月和45.5個(gè)月(無(wú)脈管及神經(jīng)侵犯組患者均未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和或死亡)，并特別強(qiáng)調(diào)：有脈管及神經(jīng)浸潤(rùn)的患者術(shù)后應(yīng)考慮進(jìn)一步治療，如術(shù)后的輔助化療等。

3 其他因素

有一些文獻(xiàn)報(bào)道稱，胃癌的預(yù)后與患者的某些血細(xì)胞變化情況以及貧血狀態(tài)有關(guān)，但仍缺乏足夠證據(jù)證明這些觀點(diǎn)。例如胃癌患者中性粒細(xì)胞減少[38]，化療后血紅蛋白降低或貧血[39]，血小板增多[40]等指標(biāo)變化可能提示預(yù)后不良。

HER- 2屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族，是一種有著酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，其在胃癌中的表達(dá)率較高，特別是進(jìn)展期胃癌及胃-食管交界處癌。HER- 2過(guò)表達(dá)往往提示預(yù)后不良，但缺少足夠證據(jù)證明HER- 2陽(yáng)性是胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有專家[41]認(rèn)為HER- 2與胃癌患者的OS相關(guān)，HER- 2過(guò)表達(dá)對(duì)胃癌的預(yù)后有著一定的預(yù)測(cè)作用。

還有某些分子標(biāo)志物也對(duì)胃癌的預(yù)后有預(yù)測(cè)作用，例如核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組1(excison repair cross complementing group1，ERCC1)是一種鉑類抗腫瘤藥物耐藥標(biāo)志物，ERCC1高表達(dá)者[42]，鉑類藥物化療效果較差。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可調(diào)控腫瘤血管生成作用，與胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等關(guān)系密切。胃癌VEGF的陽(yáng)性率為39.0%～59.4%，陽(yáng)性表達(dá)者預(yù)后差于陰性者(DFS：64.9%vs.81.3%，OS：58.3%vs.76.9%)[43]。增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)是在細(xì)胞周期S期表達(dá)的一種蛋白，可反映腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移情況，高表達(dá)者5年生存率明顯低于低表達(dá)者(30%左右vs.60%左右)[44]。某些腫瘤標(biāo)志物，如CEA、CA199、CA125、CA724等，對(duì)胃癌患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)作用，它們的變化間接反映了治療效果和病情變化情況。

國(guó)內(nèi)外還有學(xué)者認(rèn)為體重減輕[45]、炎癥營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(inflammatory-nutritional index，INI)降低[46]、幽門螺桿菌(helicobacter pylori，HP)感染[47]、胃蛋白酶原陰性[48]也與胃癌的預(yù)后相關(guān)。但相關(guān)研究甚少，缺乏足夠證據(jù)。

4 結(jié) 語(yǔ)

胃癌的發(fā)生及發(fā)展是多個(gè)因素聯(lián)合作用的結(jié)果，其機(jī)制復(fù)雜，因此影響胃癌預(yù)后的因素也較多。影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡和性別，腫瘤大小及部位，浸潤(rùn)深度，組織學(xué)類型，TNM分期，淋巴結(jié)相關(guān)內(nèi)容，淋巴管、脈管、神經(jīng)浸潤(rùn)等。其中，年輕胃癌患者及女性胃癌患者，腫瘤病灶較大者，處于特定部位者(如近端胃癌)，腫瘤浸潤(rùn)深度較深者，腫瘤分化程度為低分化者，Lauren分型為彌漫型者，病理相關(guān)檢查(如免疫組化)提示有淋巴管、脈管、神經(jīng)浸潤(rùn)者，NLR偏高者，MLR分期較高者，預(yù)后較差。隨著新版TNM分期的廣泛應(yīng)用，胃癌的分期對(duì)預(yù)后的影響顯得越來(lái)越重要，TNM分期從Ⅰ期到Ⅳ期，分期越高者，預(yù)后越差。除以上因素外，還有一些因素，也影響著胃癌患者的預(yù)后，如ECOG評(píng)分、HER- 2表達(dá)等，但缺少足夠的證據(jù)證明這些因素是胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，甚至存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。這些影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素可以指導(dǎo)胃癌患者的治療，并對(duì)胃癌患者的預(yù)后有著重要的預(yù)測(cè)意義。

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2015- 11- 27

2016- 03- 12

高欣欣(1989-)，男，陜西人，在讀碩士研究生，主要研究方向：胃癌的防治。

△王 新，主任醫(yī)師，教授，E-mail: wangx@fmmu.edu.cn

R735.2；R730.7

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.014