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重型再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為伴遺傳學(xué)異常急性髓細(xì)胞白血病M4 1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姜娜,盧振霞,孫延霞,張清,白元松,趙亞男,韓冷,楊楊,代恩勇*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腫瘤血液科,吉林 長(zhǎng)春130033)

再生障礙性貧血( aplastic anemia,AA) 是指以造血干細(xì)胞數(shù)量減少和質(zhì)的缺陷為主所致的骨髓造血功能衰竭綜合征,骨髓中造血組織被脂肪組織替換,無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn),無(wú)廣泛網(wǎng)硬蛋白纖維增生,病因不明,主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少以及貧血、出血、感染。少部分患者病程中可發(fā)生惡性克隆性轉(zhuǎn)變,即MDS和(或)AML(MDS/AML),查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),AA轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血病的病例鮮有報(bào)道,其中惡性克隆成伴有復(fù)雜核型遺傳學(xué)異常的M4型急性白血病者尚無(wú)報(bào)道,現(xiàn)就我院腫瘤血液科收治的一例AA轉(zhuǎn)化為伴遺傳學(xué)異常的M4型白血病病例報(bào)道如下,以期通過(guò)對(duì)該病例的探究,查閱、復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),深入探討遺傳學(xué)異常對(duì)惡性克隆轉(zhuǎn)變發(fā)生及預(yù)后的指導(dǎo)意義。

1臨床資料

1.1一般資料患者,女性,26歲,因乏力伴瘀斑8年,間斷陰道流血16個(gè)月于2014年10月28日入我院。該患8年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)皮膚散在瘀斑,于中國(guó)科學(xué)院血液病醫(yī)院行骨髓活檢病理及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查,提示增生減低,骨髓小粒細(xì)胞面積10%-30%,以非造血細(xì)胞為主,骨髓增生極度低下,少量粒紅系細(xì)胞散在分布,未見(jiàn)巨核細(xì)胞,淋巴細(xì)胞散在分布,鐵染色(-),明確診斷為“再生障礙性貧血”,結(jié)合血象、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及臨床表現(xiàn),根據(jù)AA分型診斷標(biāo)準(zhǔn),分型為“重型再障-Ⅱ型”。經(jīng)過(guò)了以環(huán)孢素、雄激素為基礎(chǔ)的免疫治療(IST)及間斷粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞治療5年,后因肝功能異常改用中藥維持治療,期間病情較穩(wěn)定,血象維持在：白細(xì)胞(2-6)×109/L,血紅蛋白(100-130)g/L,血小板(50-100)×109/L,無(wú)明顯感染及出血等惡性不良事件,病史長(zhǎng)達(dá)8年。

1.2輔助檢查入我科后查血常規(guī)示：WBC4.05×109/L,NEUT0.72×109/L,Hb47.0 g/L,PLT7×109/L。行骨髓象檢查,示粒系增生,以原始粒細(xì)胞為主，單核細(xì)胞明顯增多,以幼單為主,符合急性髓細(xì)胞白血病M4型骨髓象。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)免疫表型示：原始向單核細(xì)胞延伸的分布區(qū)域內(nèi)可見(jiàn)異常細(xì)胞群體,約占有核細(xì)胞的58.3%,表達(dá)CD38、CD117、MPO、少數(shù)細(xì)胞表達(dá)CD56、CD64,單核細(xì)胞比例增高,考慮為急性髓系細(xì)胞白血病AML-M4可能。染色體核

型為：47,XX,+8,der(18,21)(q10,q10),+21[14]/48,idem,+21[4]。

1.3診療經(jīng)過(guò)根據(jù)急性髓系白血病NCCN指南診斷標(biāo)準(zhǔn),該患明確診斷為急性粒單核細(xì)胞白血病(AML-M4),高危組。因患者有高熱、不除外闌尾炎及盆腔感染,同時(shí)伴有重度貧血及產(chǎn)后陰道出血,支持對(duì)癥治療后行[DA]方案誘導(dǎo)緩解化療2周期后達(dá)PR,未接受進(jìn)一步化療,6個(gè)月后死亡。

2討論

隨著AA治療方案的日臻完善,以IST、粒細(xì)胞刺激因子為主的經(jīng)典方案治療的AA患者獲得長(zhǎng)期生存,與此同時(shí),獲得長(zhǎng)期生存的AA患者發(fā)生惡性克隆性演變呈逐年增多趨勢(shì),且由AA轉(zhuǎn)化而來(lái)的MDS/AML預(yù)后較原發(fā)性MDS/AML差,病死率高[1-3]。再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制為骨髓造血衰竭,而MDS/AML的發(fā)病機(jī)制為骨髓惡性克隆增殖,兩者間表面上看似相互矛盾,從AA演變成MDS/AML的具體機(jī)制引人深思,現(xiàn)通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)本病例進(jìn)行深入探討分析。

患者年齡、發(fā)病前射線、毒物、化學(xué)制劑等接觸史、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用及縮短的端粒長(zhǎng)度為AA轉(zhuǎn)化為MDS/AML的主要危險(xiǎn)因素[4]。這些危險(xiǎn)因素如何作用于AA患者,使其發(fā)生惡性克隆性演變？進(jìn)一步對(duì)AA轉(zhuǎn)化為急性白血病的病理生理機(jī)制深入研究,查閱相關(guān)文獻(xiàn)后可發(fā)現(xiàn),遺傳學(xué)異常與AA惡性克隆性演變的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系最為密切,進(jìn)而推測(cè)這些危險(xiǎn)因素可能通過(guò)致使基因突變,加重了AA遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性,改變了骨髓環(huán)境,通過(guò)免疫逃逸、凋亡抑制及基因表達(dá)改變等機(jī)制獲得較強(qiáng)的體內(nèi)生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)和(或)惡性增殖潛能,促使了惡性克隆的發(fā)生。

-7和+8是AA患者最常見(jiàn)的克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常,亦有研究發(fā)現(xiàn)存在其他核型的基因突變,如-5,9q-,21三體基因突變[5-9]。本病例中患者既發(fā)生了+8染色體突變,同時(shí)又伴有+21復(fù)雜核型異常,此種復(fù)雜基因突變類(lèi)型尚未有文獻(xiàn)報(bào)道,其具體確切的病理生理機(jī)制尚未被完全發(fā)現(xiàn),推測(cè)其可能與異常免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的骨髓衰竭,造血干/祖細(xì)胞(HSC/HPC)基因表達(dá)改變和(或)抗凋亡蛋白水平增高,進(jìn)而獲得凋亡抵抗和增殖優(yōu)勢(shì)有關(guān)?？赡馨l(fā)生機(jī)制如下：(1) +8染色體異?；颊逤D34+細(xì)胞存活素、C-myc和CDI表達(dá)均上調(diào),其異常表達(dá)可阻斷細(xì)胞凋亡信號(hào)通路[10],推測(cè)其可能為+8異?；颊邜盒钥寺⌒匝葑兊陌l(fā)生機(jī)制。(2) -7染色體異常細(xì)胞可對(duì)抗Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,還可發(fā)現(xiàn)其CD34+細(xì)胞G-CSF IV亞型受體表達(dá)增強(qiáng)且缺乏細(xì)胞分化信號(hào)[11],由此推測(cè),長(zhǎng)期應(yīng)用rhG-CSF治療的AA患者的骨髓細(xì)胞可能通過(guò)此種機(jī)制表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)增殖活性[12,13]。(3) -5/5q-異常核型亦會(huì)表現(xiàn)出惡性克隆性,干擾素反應(yīng)因子(IRF)-1的編碼基因位于5q31.1,-5/5q-基因突變后因缺乏IRF-1抵抗IFN-γ介導(dǎo)的凋亡,不能發(fā)揮腫瘤抑制效應(yīng),繼而獲得體內(nèi)生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。

AA患者一旦發(fā)生惡性克隆性演變成MDS/AML后,其治療方案相對(duì)特殊,通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn),現(xiàn)有的臨床資料表明,由AA轉(zhuǎn)化的MDS/AML通常比沒(méi)有血液病既往史的MDS/AML對(duì)細(xì)胞毒性化療更耐藥,且疾病過(guò)程更為惰性。從個(gè)案報(bào)道中可以發(fā)現(xiàn),常規(guī)的誘導(dǎo)緩解化療方案多無(wú)效,或在誘導(dǎo)緩解過(guò)程中,血細(xì)胞減少嚴(yán)重,即死于感染或出血等不良臨床事件,包括接受造血干細(xì)胞移植治療的患者,仍未取得理想治療效果[14,15]。本例中患者雖經(jīng)過(guò)2周期[DA]方案誘導(dǎo)緩解化療達(dá)PR,但仍有重度貧血、感染及出血等惡性臨床事件存在,病情惡化最終死亡。由AA轉(zhuǎn)化的急性白血病(AML)雖尚缺乏有效的治療手段,隨其遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)展,分子靶向治療可能成為其有效手段。

AA發(fā)生惡性克隆性轉(zhuǎn)變后預(yù)后差,病死率極高,患者多于轉(zhuǎn)化為AML/MDS后1-2年內(nèi)死亡,轉(zhuǎn)化為MDS/AML后中位生存期為11.5(1-96)個(gè)月[5]。目前常規(guī)策略是,在不增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)前提下,應(yīng)用足量免疫抑制劑,爭(zhēng)取達(dá)到基本治愈,盡快恢復(fù)AA患者正常造血功能,減少G-CSF治療時(shí)間,可能會(huì)降低其克隆性演變率。也有報(bào)道提示,端粒較長(zhǎng)者不發(fā)生克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)改變[16,17],因此在高危型AA患者進(jìn)展為MDS/AML之前,可通過(guò)檢測(cè)其端粒的長(zhǎng)度,調(diào)整治療策略以增加其端粒酶活性,此舉措可能有助于減少高危型AA轉(zhuǎn)化為惡性克隆性疾病的發(fā)生率。盡管如此,臨床上尚無(wú)規(guī)范的針對(duì)此類(lèi)患者改善預(yù)后的新進(jìn)展,值得進(jìn)一步探索。

綜上所述,再生障礙性貧血患者發(fā)生惡性克隆性演變?yōu)橐欢嘁蛩貐⑴c的多步驟的緩慢過(guò)程。不同核型的染色體異常可能為其發(fā)生惡性克隆性演變的基礎(chǔ)及內(nèi)在原因,年齡、發(fā)病前射線、毒物、化學(xué)制劑等接觸史、G-CSF的應(yīng)用及縮短的端粒長(zhǎng)度等危險(xiǎn)因素加速了這一過(guò)程的發(fā)展,但參與克隆性演變的具體因素及詳細(xì)途徑迄今尚未完全明了,針對(duì)其遺傳學(xué)機(jī)制的靶向藥物尚未應(yīng)用于臨床,長(zhǎng)期隨訪、制定完善IST后規(guī)范且行之有效的監(jiān)測(cè)策略以及常規(guī)檢測(cè)其端粒長(zhǎng)度等可能延長(zhǎng)克隆性演化發(fā)生的時(shí)間或減少克隆演化的發(fā)生率。

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(收稿日期：2015-09-23)

文章編號(hào)：1007-4287(2016)03-0500-02

*通訊作者

基金項(xiàng)目:吉林省衛(wèi)生專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目基金(SCZSY201516)