雷 震，馬衛(wèi)東，於凱芹，楊光義，3，張晨寧，魏晉寶，張永紅

（1．湖北省十堰市太和醫(yī)院·湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院，湖北 十堰 442000； 2．湖北醫(yī)藥學院藥學院，湖北 十堰442000； 3．湖北醫(yī)藥學院·湖北省藥用植物綜合利用工程技術研究中心，湖北 十堰 442000)

香豆素類化合物的體內代謝研究進展*

雷 震1，馬衛(wèi)東1，於凱芹2，楊光義1，3，張晨寧1，魏晉寶1，張永紅1

（1．湖北省十堰市太和醫(yī)院·湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院，湖北 十堰 442000； 2．湖北醫(yī)藥學院藥學院，湖北 十堰442000； 3．湖北醫(yī)藥學院·湖北省藥用植物綜合利用工程技術研究中心，湖北 十堰 442000)

香豆素類化合物是中草藥中一類重要成分，具有明顯的藥理活性。該文就近幾年國內外關于香豆素類的文獻資料進行分析、歸納和總結，對其藥代動力學研究進展進行了相關分析，對香豆素類化合物的藥代動力學的研究，將有利于臨床用藥指導和適宜劑型設計，為合理用藥奠定基礎。

香豆素；代謝；藥代動力學

香豆素類物質是具有苯駢α－吡喃酮母核的基本骨架的鄰羥基桂皮酸內酯類化合物的總稱，又稱雙呋喃環(huán)和氧雜萘鄰酮。其天然存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香莢蘭、蘭花等豆科及蘭科植物中，除作為重要的香料和抗凝血作用外，在抗腫瘤、抗病毒、抗骨質疏松及心血管方面也應用廣泛[1－3]。香豆素類化合物根據其基本結構可分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素[4]。其典型代表是香豆素類化合物的母核[5]，如補脂骨素是典型的呋喃香豆素[6]，而美花椒內酯是典型的吡喃香豆素。香豆素的衍生物有些存在于自然界，有些則是合成的。香豆素類物質及其衍生物相對分子質量較小，合成相較簡單，生物利用度高，以及特殊結構使其成為國內外研究的熱點。國內研究主要圍繞在化學合成及植物提取物中成分的定性和定量方面的分析[7]，國外主要集中于生物活性及毒理性質的研究，對體內代謝動力學過程的研究不多。香豆素類物質及其代謝物體內濃度變化可成為其療效觀察指標，對體內血藥濃度進行監(jiān)測及研究其給藥方式，可為科學地設計最適劑量及給藥周期提供依據。為此，筆者觀察和總結了香豆素類物質的藥代動力學特點，以期對指導臨床用藥及新劑型研究作出貢獻。

1 藥代動力學

1．1 吸收

香豆素類化合物在胃腸道中具有良好的吸收性。香豆素類化合物的結構具有較強的疏水性，故常以游離的狀態(tài)存在，親脂性較強，在腸道生物膜中易穿透細胞膜，在小腸中主要以被動吸收方式為主，表現(xiàn)出良好的吸收性。在口服給藥狀態(tài)下，能在短時間內達到較高的血藥濃度，易發(fā)揮藥效。

李楊楊等[8]基于藥物的馬丁達比犬的腎近曲小管上皮細胞(MDCK）轉運模型，研究了時間、藥物濃度、溫度和抑制劑對6，7－二甲氧基香豆素吸收和轉運的影響，試驗結果表明，6，7－二甲氧基香豆素在MDCK細胞模型上表現(xiàn)為濃度依賴型單純性擴散。

李蘇寧等[9]應用人源結腸腺癌細胞系Caco－2細胞單層模型研究了6個香豆素類物質（包括花椒毒酚、花椒毒素、歐前胡素、異歐前胡素、8－甲氧基異歐前胡素和異茴芹素）絨毛面（AP端）到基底面（BL端）、BL端到AP端2個方向的轉運過程。研究發(fā)現(xiàn)，6個香豆素類化合物吸收性質均良好，主要通過被動擴散進行轉運。

單進軍[10]采用大鼠在體單向腸灌流模型來研究在不同小腸區(qū)段（十二指腸、回腸、空腸、結腸）祖師麻甲素的吸收情況，結果表明，祖師麻甲素在大鼠不同腸斷部位無吸收差異，以被動擴散為主。

Lei等[11]灌胃給藥小鼠補骨脂二氫黃酮甲醚后，根據檢測得到的血藥濃度－時間曲線分析得出其血漿半衰期(t1／2)為 0．25 h，0－∞藥時曲線下面面積(AUC0－∞)較低。試驗結果表明，吸收較快，但生物利用度較低。

1．2 分布

香豆素類物質進入人體后能很快分布于體內各處，且多數(shù)集中于心、肝、肺、脾等血液充盈的組織中。香豆素類化合物在體內各組織器官的分布受給藥方式的影響，經口服、腹腔注射、肌肉注射等血管外給藥時，以一室模型為主；但經靜脈注射、靜脈滴注等血管內給藥時，則以二室模型為主。

鄭立卿等[12]給予大鼠腹腔注射30 mg／kg和120 mg／kg蛇床子素后，采用反相高效液相色譜（RP－HPLC）法測定大鼠組織中不同時間點的血藥濃度，給藥5 min各組織中可檢測到蛇床子素；10 min內心、肝、肺、腎均可達到峰值；當給藥濃度達到4倍時，蛇床子素在各組織中的達峰時間未發(fā)生明顯變化。研究結果表明，蛇床子素在大鼠組織中分布快而廣泛，且可能穿越血腦屏障和血睪屏障。

Liang等[13]通過大鼠靜脈給予補骨脂素和異補骨脂素后，發(fā)現(xiàn)其組織濃度分布由高到低，補骨脂素為肝臟＞肺＞心臟＞腎臟＞脾臟＞大腦，而異補骨脂素為腎臟＞肺＞肝臟＞心臟＞脾臟＞大腦。

甘萍等[14]研究了類葉升麻苷在大鼠體內的組織分布特征，結果表明，其主要分布在腸、肺和脾臟組織中，但未見特殊蓄積現(xiàn)象。

1．3 代謝

肝臟是藥物主要的代謝器官，香豆素類化合物的代謝主要在肝臟中進行。香豆素類化合物進入人體后，在肝臟中會發(fā)生羥基化、脫氫、脫甲基、內酯環(huán)開環(huán)等氧化－還原反應，進行Ⅰ相代謝，隨后進行Ⅱ相代謝反應，在葡萄糖醛酸轉移酶等酶的參與下，可與葡萄糖醛酸、硫酸和谷胱甘肽等發(fā)生結合反應，生成水溶性較大的化合物，利于排出體外。

陽海鷹等[15]的研究表明，其有效成分補骨脂素和異補骨脂素的細胞色素P450（CYP）酶促動力學特征具有一定的種屬和結構差異，在大鼠體內兩者的CYP酶代謝清除過程相似，但在人體內異補骨脂素的CYP酶代謝清除可能要比補骨脂素的慢，導致兩者藥代動力學特征差異。

何群等[16]的研究表明，秦皮甲素灌胃給藥和腹腔注射給藥2種途徑的藥代動力學均符合一級吸收一室開放模型，且2種給藥途徑的主要藥代動力學參數(shù)有顯著性差異，腹腔注射給藥代謝速度較高，可更有效地降低血尿酸。

梅蕾蕾[17]的研究表明，蛇床子素對體外人肝微粒體中的CYP2D6，CYP2C9，CYP3A 3種亞酶活性均有一定的抑制作用，但抑制強度相對較弱；大鼠體內蛇床子素對CYP3A卻有較強的抑制作用。

香豆素化合物由于具有相同的母核，故其代謝具有相似性，且需要大量酶的參與。Zhu等[18]的研究表明，肝微粒體中的UGT 1A6和UGT 1A9是七葉亭和4－甲基七葉亭的7－O－葡萄苷酸化的Ⅱ相代謝酶。與此同時，UGT 1A6和UGT 1A9也是瑞香素的葡萄苷酸化的主要Ⅱ相代謝酶[19]。

1．4 排泄

香豆素類化合物經代謝后，其代謝產物常存在于尿液中并隨之排出體外。排泄特征表現(xiàn)為：排泄量與體內血藥濃度有關，呈現(xiàn)一定的濃度依賴性。少數(shù)香豆素化合物也可以原形排除體外，除了尿液外，在糞便也能檢測出香豆素類化合物。

丁維靖[20]研究了大鼠灌胃前胡水提物后的排泄動力學，結果表明，前胡中的白花前胡甲素等6種成分很少以原形從尿液和膽汁中排泄，可能被代謝為其他成分或從其他途徑排出體外。

宋殿榮等[21]研究發(fā)現(xiàn)，50%以上的補骨脂素和異補骨脂素是以原形隨尿液排出體外，糞便中含有量只達到了4．24%和2．32%，可知尿液是其主要的排泄途徑。

高金薇等[22]考察了西香瑞素的不同劑量和葡萄糖醛酸化的代謝產物在體內的代謝情況，其在大鼠尿液中原型的排泄量要小于代謝物的排泄量，且原形及代謝產物的排泄都呈現(xiàn)出明顯的劑量依賴性。

2 生物利用度

香豆素類化合物之間生物利用度相差較大。對于香豆素類化合物，包合物、微乳和脂質體是比較適合、新穎的藥物劑型。

Liang等[13]研究了補骨脂素和異補骨脂素在大鼠體內的藥代動力學特點，發(fā)現(xiàn)經口服給藥的補骨脂素和異補骨脂素相對生物利用率較靜脈注射的要高，分別為61．45%和70．35%。

潘堅揚等[23]研究了12只SD大鼠單劑量灌胃或靜脈注射丹參素（46 mg／kg）后的藥代動力學參數(shù)和口服生物利用度，結果表明，丹參素的口服生物利用度為9．53%，口服生物利用度較差。

惲菲等[24]的研究結果表明，經紅外光譜法（IR）、掃描電鏡（SEM）、差示掃描量熱法（DSC）制得的3種蛇床子素環(huán)糊精包合物均能顯著提高蛇床子素的溶解度，使其在大鼠體內的生物利用度得到顯著改善。

屈興翠[25]的研究結果表明，由祖師麻中提取的祖師麻總香豆素可制成微乳凝膠劑，可提高祖師麻總香豆素的生物利用度。

3 結語

藥代動力學過程主要包括吸收、分布、代謝和排泄4個方面，藥物的活性和毒性往往與其過程密切相關。香豆素類藥物主要以被動擴散的方式進行轉運，大部分香豆素類吸收較快，給藥方式為口服、腹腔注射、肌肉注射呼吸道給藥等均可；進入人體后，多數(shù)集中于心、肝、肺、脾等血液充盈的組織中，且受給藥方式的影響，口服、腹腔注射和肌肉注射等血管外給藥時，以一室模型為主；靜脈注射和滴注等血管內給藥時，則以二室模型為主。肝、腎是代謝的主要器官，主要途徑有羥基化、脫氫、脫甲基和內酯環(huán)開環(huán)及結合反應，Ⅰ相代謝以羥化和脫甲基為主，Ⅱ相代謝以與葡萄糖醛酸硫酸和谷胱甘肽等結合為主。少部分香豆素類化合物會以原形排出體外，大部分則會經過胃腸道吸收入血，經過肝臟代謝后隨尿液排出體外。香豆素類化合物之間生物利用度相差較大，通過改變藥物劑型可以顯著提高其生物利用度，增強香豆素類藥物的活性。

香豆素類化合物成分結構復雜，對其深入開展藥代動力學研究，以期優(yōu)化其用藥方案，為臨床合理用藥提供指導，并為新型藥物的開發(fā)設計及劑型藥物的改造提供支持。

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Pharmacokinetics Research Advances of Coumarin Compounds in Vivo

Lei Zhen1,Ma Weidong1,Yu Kaiqin2,Yang Guangyi1,3,Zhang Chenning1,Wei Jinbao1,Zhang Yonghong1
(1．Taihe Hospital·Hubei University of Medicine,Shiyan,Hubei,China 442000; 2．College of Pharmacy,Hubei University of Medicine,Shiyan,Hubei, China 442000; 3．Hubei Provincial Technology and Research Center for Comprehensive Development of Medicinal Herbs,Hubei University of Medicine, Shiyan,Hubei,China 442000)

Coumarins,the components of Chinese herbal medicine,have multiple obvious biological activities．Document and literature about coumarins reported in recent years were analyzed,concluded and summarized in the paper．Especially,pharmaceutics research advances of coumarin compounds in vivo were specially analyzed．It will lay the foundation of clinical rational use of drugs and design of appropriate dosage forms．

coumarins;metabolism;kinetics

R285；R282．71

A

1006－4931(2016)23－0005－04

雷震，男，大學本科，主管藥師，主要從事藥代動力學研究工作，(電子信箱)123492306＠qq．com；楊光義（1975－），男，副教授，副主任藥師，主要從事藥代動力學研究工作，本文通訊作者，（電子信箱）ygy996＠163．com。

2016－08－11)

*2014年湖北省中青年創(chuàng)新團體項目，項目編號：T201414。