蘇晞

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·綜述·

左心耳封堵治療的現(xiàn)狀和進展

蘇晞

左心耳封堵；心房顫動；卒中

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是一種常見的心律失常，中國人患病率為0.77%，人群發(fā)病率為1.22/1000人年[1]。按人口數(shù)推算，目前我國AF患者800萬～1000萬。AF的主要危害是引起卒中和誘發(fā)心力衰竭，非瓣膜性AF(nonvalvular atril fibrillation,NVAF)是缺血性卒中的獨立危險因素。AF患者隨訪研究顯示，5年的卒中發(fā)生率高達20%～25%，卒中后1年死亡率達30%[2]。其較高的致殘率和致死率，造成了巨大的個人、家庭和社會負擔。因此，AF治療的主要目標之一是預防卒中。左心耳封堵(left atrial appendage closure, LAAC)治療是新近發(fā)展起來的預防AF并發(fā)卒中的一種有效方法，尤其適用于有抗凝治療禁忌證的患者。

1　非瓣膜性心房顫動并發(fā)卒中的預防

藥物抗凝治療是AF治療預防卒中的基石。華法林是國內(nèi)主要應用的抗凝藥物，由于個體有效劑量變異幅度大、抗凝作用受多種食物和藥物的影響。用藥過程中需要監(jiān)測國際標準化比值(INR)，且出血并發(fā)癥的發(fā)生率高，患者依從性差，臨床應用受到限制。有文獻報道，卒中高風險患者接受抗凝治療比例<50%，常規(guī)監(jiān)測INR值患者比例<60%，4年后持續(xù)治療患者比例<40%[3]?？鼓委熎陂g，如手術(shù)或大量出血需要停藥，血栓栓塞風險將顯著增加。新型抗凝藥物價格較高，療效等同或優(yōu)于華法林，不需監(jiān)測凝血指標，但仍不能避免出血并發(fā)癥[4]。

NVAF并發(fā)卒中的主要原因是左心耳(left atrial appendage，LAA)內(nèi)血栓的形成與脫落[5]，封堵LAA可以達到減少或預防卒中的目的?；谶@樣的假設，十多年來國際上進行了多項臨床研究，已經(jīng)證實了LAAC預防NVAF患者卒中的安全性和有效性。

2　左心耳封堵的介入技術(shù)

關(guān)閉LAA的方法包括經(jīng)皮LAAC和外科封閉/切除LAA。經(jīng)皮LAAC治療是指使用特制的封堵設備，造成LAA閉塞，從而達到預防AF血栓栓塞的目的，是近年來發(fā)展起來的一種創(chuàng)傷較小、操作簡單、耗時較少的治療方法。封堵LAA的關(guān)鍵設備是封堵器。國內(nèi)外研制的封堵裝置有多種，基本結(jié)構(gòu)是用自膨脹記憶合金制成的類球形或雙盤狀結(jié)構(gòu)，外覆蓋可擴張的高分子聚合物膜，裝置側(cè)面支架桿上有倒鉤，協(xié)助固定封堵器以免脫落。高分子聚合物膜可以封堵LAA入口，隔絕LAA與左心房的連通，封堵器通過特殊設計導管釋放。臨床研究和應用主要有：Watchman封堵器和Amplatzer Cardiac Plug封堵器，國產(chǎn)多款封堵器正在進行臨床研究。目前，經(jīng)皮LAAC適應證為：CHA2DS2-VASC評分≥2分的NVAF患者，同時具有下列情況之一，(1)不適合長期規(guī)范抗凝治療；(2)長期規(guī)范抗凝治療的基礎上仍發(fā)生卒中或栓塞事件；(3)HAS-BLED評分≥3分，可行經(jīng)皮LAAC治療預防血栓栓塞事件(Ⅱa類推薦)[6]。

3　左心耳封堵治療的相關(guān)臨床研究

新近報告LAAC治療的國際臨床研究包括CAP注冊研究[7]、ASAP注冊研究[8]、PREVAIL研究[9]等。目的是進一步評價LAAC治療的安全性和有效性，主要內(nèi)容涉及封堵裝置、操作技術(shù)、臨床療效和安全性。研究證實，在預防卒中、體循環(huán)栓塞和心血管疾病或不明原因死亡方面，LAAC療效不劣于華法林抗凝治療，封堵器置入成功率為94.0%～98.8%，圍術(shù)期并發(fā)癥包括心包積液、心臟壓塞、器械相關(guān)栓塞、心肌梗死。術(shù)者經(jīng)驗的積累與提高手術(shù)成功率、降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率有關(guān)[10]。

PROTECT- AF研究是目前已完成的最大規(guī)模的隨機、多中心、非劣效性研究，比較了LAAC與華法林預防NVAF患者卒中的有效性和安全性。其分別于2009、2012、2013、2014年公布了不同隨訪期間的研究結(jié)果[11-14]。2014年Reddy等[14]在JAMA上公布PROTECT-AF研究長期隨訪結(jié)果，平均隨訪3.8年。封堵組463例患者發(fā)生39次事件(8.4%，39/463)，主要事件發(fā)生率為2.3/100人年，而華法林組244例患者發(fā)生34次事件(13.9%，34/244)，主要事件發(fā)生率為3.8/100人年(RR0.60，95%CI0.41～1.05)，該結(jié)果符合預先設定的非劣性(后驗概率> 99.9%)和優(yōu)越性(后驗概率96.0%)標準。封堵組全因死亡率(封堵組3.2/100人年，華法林組4.8/100人年，HR0.66，95%CI0.45～0.98，P=0.0379)和心血管死亡率(封堵組1.0/100人年，華法林組2.4/100人年，HR0.40，95%CI0.23～0.82，P=0.0045)低于華法林組，華法林組患者出血性卒中死亡率大于封堵組(2.9/100人年比0.4/100人年，P=0.0098)。因此，在卒中發(fā)生風險較高的NVAF患者中，LAAC治療預防不良心腦血管事件復合終點方面優(yōu)于華法林。

PROTECT-AF研究[14]顯示，經(jīng)皮LAAC的并發(fā)癥風險高于華法林組，主要風險包括心包積液、心臟壓塞和手術(shù)相關(guān)卒中。2011年Reddy等[7]在Circulation上公布PROTECT-AF研究與CAP注冊研究的LAAC治療安全性對比研究顯示，安全事件導致的功能影響，包括致殘或死亡，LAAC組在統(tǒng)計學上明顯優(yōu)于華法林組，特別強調(diào)了術(shù)者經(jīng)驗對經(jīng)皮LAAC安全性的影響。其包括PROTECT-AF研究中LAAC患者(542例)和隨后的CAP注冊研究中LAAC患者(460例)，安全性終點包括出血和手術(shù)相關(guān)事件(心包積液、卒中、設備相關(guān)栓塞)。CAP注冊研究7 d內(nèi)手術(shù)或器械相關(guān)的安全事件發(fā)生率比PROTECT-AF研究顯著下降(3.7%比7.7%，P=0.007)；PROTECT-AF研究第一、二階段和CAP注冊研究7 d內(nèi)手術(shù)或設備相關(guān)的安全事件發(fā)生率分別為10.0%、5.5%和3.7%(P=0.006)；術(shù)后7 d嚴重心包積液發(fā)生率，CAP注冊研究比PROTECT-AF研究降低>50%(2.2%比5.0%，P=0.019)；手術(shù)相關(guān)卒中的發(fā)生率也有所降低(0比0.9%，P=0.039)。從兩個試驗的術(shù)者比較：(1)CAP注冊研究術(shù)者均在前期參與了PROTECT-AF研究，在房間隔穿刺及封堵器的釋放方面有了豐富的經(jīng)驗；(2)由于術(shù)者對鞘管的熟練操作，減少了空氣進入循環(huán)，減少了栓塞、卒中的發(fā)生；(3)常規(guī)左心房壓力測定來判斷左心房充盈情況，進一步驗證封堵裝置與LAA位置關(guān)系，優(yōu)化裝置的釋放，使器械相關(guān)的血栓事件減少。因此，研究者認為，隨著術(shù)者經(jīng)驗的積累，LAAC的安全性有顯著改善。

Alli等[15]評價了PROTECT-AF研究中NVAF卒中高風險患者LAAC治療后的生活質(zhì)量(quality of life,QOL)。在NVAF和CHADS2≥1分的患者中，由于LAAC治療預防卒中的療效不劣于長期華法林治療，QOL可作為評價這兩種不同治療方法的重要指標。研究結(jié)果顯示，封堵組質(zhì)量評分改善患者占34.9%，未改變患者占29.9%；而華法林組質(zhì)量評分改善患者占24.7%，未改變患者占31.7%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)；在心理健康改善方面，封堵組和華法林組差異無統(tǒng)計學意義(33.0%比22.6%，P=0.06)。因此，與華法林相比，NVAF患者LAAC預防卒中的治療能更好地改善生活質(zhì)量。

ASAP研究[8]針對CHADS2評分≥1分、有服用華法林禁忌證的卒中高危AF患者，評價LAAC治療是否安全有效。這是一項多中心、前瞻性、非隨機對照研究，主要療效終點是缺血性卒中、出血性卒中、全身性栓塞和心血管/不明原因死亡的聯(lián)合終點。共入選150例患者，平均CHADS2評分和CHA2DS2-VASC評分分別為(2.8±1.2)分和(4.4±1.7)分，華法林治療禁忌證主要是出血/出血傾向患者(93%)。完成LAAC之后服用氯吡格雷和阿司匹林6個月，終身服用阿司匹林。結(jié)果顯示，器械置入成功率93%，圍術(shù)期并發(fā)癥有心臟壓塞、器械導致的栓塞、假性動脈瘤；術(shù)后平均隨訪(14.4± 8.6)個月，與手術(shù)或器械相關(guān)的安全事件發(fā)生率8.7%，卒中或全身性栓塞事件發(fā)生率2.3%/年，缺血性腦卒中發(fā)生率1.7%/年，出血性腦卒中發(fā)生率0.6%/年，這些結(jié)果低于依據(jù)CHADS2評分得出的預期卒中/短暫性缺血(TIA)發(fā)生率(7.3%/年)。ASAP研究結(jié)果表明，LAAC治療后不服用華法林是安全可行的，對于有華法林禁忌證的AF患者，LAAC可作為預防血栓事件的替代治療。

由于PROTECT-AF研究顯示卒中高危NVAF患者LAAC治療后，主要安全性事件高于華法林組。美國學者設計了一項前瞻性、隨機、多中心的PREVAIL研究[9]，評估與NVAF患者長期華法林治療比較，經(jīng)皮LAAC預防卒中的安全性和有效性。研究的主要安全性終點為術(shù)后7 d內(nèi)死亡率、缺血性卒中、栓塞和需治療的其他并發(fā)癥。兩個主要療效終點：(1)術(shù)后7 d至18個月內(nèi)缺血性卒中或全身性栓塞的發(fā)生率；(2)18個月卒中、全身性栓塞或心血管死亡的復合發(fā)生率。共入選407例患者，隨機以2∶1分配到封堵組和華法林組。封堵組主要安全性終點為2.2%，低于預期的事件發(fā)生率(2.7%)。主要療效終點：(1)封堵組0.025，華法林組0.020(RO0.0053，95%CI-0.0190～0.0273)，達到了非劣性標準；(2)封堵組0.064，對照組為0.063(RR1.07,95%CI0.57～1.89)，未能達到非劣性的統(tǒng)計學標準；新手術(shù)醫(yī)師的操作成功率和并發(fā)癥發(fā)生率與有經(jīng)驗醫(yī)師相當；無手術(shù)操作相關(guān)的死亡。PREVAIL研究[9]封堵器的置入成功率較PROTECT-AF研究有所提高(95.1%比90.9%，P=0.04)；手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率較PROTECT-AF研究顯著下降(4.2%比8.7%(P=0.004)；心臟穿孔發(fā)生率較PROTECT-AF 研究顯著下降(0.4%比1.6%，P=0.027)；與設備相關(guān)的栓塞事件較PROTECT-AF研究顯著下降(0.4%比1.1%，P=0.007)；心臟壓塞發(fā)生率兩研究比較差異無統(tǒng)計學意義(1.5%比2.9%，P=0.36)。PREVAIL研究結(jié)論，為了預防NVAF患者發(fā)生卒中，LAAC治療是華法林合理的替代選擇。

雖然已有多項關(guān)于LAAC的臨床研究，但NVAF患者LAAC與華法林預防卒中、全身性栓塞、心血管死亡的收益與風險需要持續(xù)的評估。一項納入17個臨床研究(共1107例患者，1586.4人年)的薈萃分析顯示，LAAC治療AF患者的卒中發(fā)生率0.7/100人年[95%CI(0.3～1.1)/100人年]、TIA發(fā)生率0.5/100人年[95%CI(0.1～1.8)/100人年]和神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生率1.1/100人年[95%CI(0.6～1.6)/100人年]；血管并發(fā)癥和心包積液發(fā)生率分別為8.6%(95%CI0.063～0.117)和4.3%(95%CI0.031～0.059)[16]。因此，LAAC與華法林等抗凝治療預防NVAF患者卒中的療效相當。另一項薈萃分析顯示，在長期抗凝治療可能增加卒中或出血風險的NVAF患者中，與華法林相比，LAAC可改善出血性卒中、心血管/原因不明死亡及非手術(shù)操作性出血的發(fā)生率。其納入2406例患者(隨訪5931人年)，平均隨訪2.69年，封堵組出血性卒中(0.15/100人年比0.96/100人年，HR0.22，P=0.004)、心血管/不明原因死亡(1.1/100人年比2.3/100人年，HR0.48，P=0.006)及非手術(shù)操作性出血(6.0%比11.3%，HR0.51，P=0.006)顯著低于華法林組，差異有統(tǒng)計學意義；兩種治療方法的全因卒中或全身性栓塞發(fā)生率相當(1.75/100人年比1.87/100人年，HR1.02，P=0.94)[17]。另一項薈萃分析顯示[18]，匯總?cè)楇S機對照臨床試驗1165例患者，LAAC預防卒中[RR0.78(0.33，1.84)]和降低死亡率[RR0.68( 0.40，1.16)]療效等同于華法林治療。

導管消融治療難治性AF的長期成功率低，術(shù)后需長期抗凝治療。采用導管消融和LAAC聯(lián)合治療需長期抗凝的AF患者可能是一項綜合治療方案，即控制癥狀的同時，降低卒中風險。近期一項隨機臨床試驗旨在評估NVAF卒中高?；颊咝蠰AAC聯(lián)合肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation, PVI)的安全性和有效性。有癥狀的陣發(fā)性或持續(xù)性AF患者(二種以上抗心律失常藥物治療史、CHA2DS2-VASC評分≥2分和HAS-BLED評分≥3分)隨機分至PVI組(44例)和PVI+LAAC組(45例)，PVI+LAAC組6例患者由于LAAC失敗，交叉至PVI組。結(jié)果顯示，隨訪24個月無AF復發(fā)患者，PVI+LAAC組為 59%(23/39)，PVI組為 66%(33/50)，P=0.34。兩組患者無嚴重手術(shù)并發(fā)癥、卒中和血栓栓塞事件發(fā)生[19]。因此，經(jīng)導管消融和LAAC組合是安全的，未觀察到LAAC影響PVI治療的成功率，LAAC治療患者導管消融后早期AF的復發(fā)率稍高。

盡管越來越多的研究顯示LAAC可以有效降低NVAF患者的卒中風險，但該手術(shù)不應該普遍用來代替口服抗凝藥物治療，而且在某些情況下，新型口服抗凝藥物預防卒中和出血風險優(yōu)于華法林。有一項薈萃分析匯總7個隨機對照試驗(73 978例)，使用隨機效應模型比較匯總的數(shù)據(jù)，從而比較LAAC、新型口服抗凝藥物和華法林治療的有效性和安全性。有效性以卒中、全身性栓塞和全因死亡率表述，安全性以主要出血及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥表述。與華法林相比，新型口服抗凝藥可以降低全身性栓塞(OR 0.84，95%CI0.72～0.97，P=0.01)和全因死亡率(OR 0.89，95%CI0.84～0.94，P<0.001)，提高安全性(OR 0.79，95%CI0.65～0.97，P=0.026)。LAAC和華法林治療的療效終點相當，但LAAC并發(fā)癥較多(OR 1.85，95%CI1.14～3.01，P= 0.012)[20]。

4　存在的問題及展望

任何能夠預防卒中的措施都將對臨床實踐和衛(wèi)生保健系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響。目前已經(jīng)證實LAAC安全有效、簡單易行、創(chuàng)傷小，但臨床應用的患者數(shù)量尚有限，仍需要更大樣本和臨床隨訪證實其遠期療效和安全性。還有11項LAA封堵/切除的臨床試驗正在進行中[21]，其試驗數(shù)據(jù)將證實LAAC預防卒中的實際價值、哪些患者可能從LAAC治療中受益最多、其與新型口服抗凝藥的療效和安全性對比結(jié)果、哪些患者無法耐受各種抗凝治療和新型LAAC裝置的設計和開發(fā)進展。LAA封堵器操作技術(shù)要求高，有一定的圍術(shù)期并發(fā)癥，需要有經(jīng)驗的團隊配合，包括心臟超聲、心臟外科、麻醉和需要配套的術(shù)后管理和隨訪團隊。

LAAC臨床應用的制約因素和存在的問題還較多，包括術(shù)后早期在封堵器表面可形成血栓和器械周圍殘腔血流，有并發(fā)血栓栓塞的風險；AF發(fā)生卒中并不都是心源性的，LAA也并不是左心血栓的唯一來源，即使進行了左心耳的切除或封堵，AF的抗凝治療也是必不可少的；左心耳也是人體有用器官的一部分，左心耳的去除或封堵是否會影響心臟的功能；缺乏LAAC與新型口服抗凝藥物相對比的研究；心臟外科手術(shù)結(jié)扎左心耳常常存在殘余分流，更容易形成血栓，故外科處理左心耳的方法需要改進。這些都需要大型、多中心、長期安全性和療效性的隨機研究證實。

近年來多家國內(nèi)外學術(shù)機構(gòu)針對經(jīng)皮LAAC治療發(fā)布了專家共識和建議，2014年歐洲心律協(xié)會/歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會(EHRA/EAPCI)《經(jīng)導管左心耳封堵的專家共識》[22]、2014年中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會/中華醫(yī)學會心血管病學分會(CSPE/CSC)《左心耳干預預防心房顫動患者血栓栓塞事件:目前的認識和建議》[6]、2015年美國心血管造影與介入治療學會/美國心臟學會/美國心律協(xié)會(SCAI/ACC/HRS)《左心耳封堵的制度和操作要求》[23]、2015年ACC/HRS/SCAI《經(jīng)皮植入左心耳封堵裝置推薦聲明》等[24]，以解決運用新型技術(shù)治療AF過程中的問題。共識和建議對LAAC治療進行了概述，并提出了關(guān)于置入、操作者培訓、護理流程及患者選擇等方面的推薦意見。指出對這項技術(shù)的推廣應深思熟慮，并強調(diào)應組建多學科心臟團隊，進行討論，團隊中應包括藥物治療專家、手術(shù)專家、影像學檢查專家及麻醉專家,除了有心臟外科醫(yī)師作為緊急情況的支持外，手術(shù)評估、術(shù)后評估和隨訪應該標準化,這樣LAAC才能更好地應用于AF患者，減少卒中發(fā)生。

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