王　欣，王　冰，徐明麗，何代玉，孟凡崗（.大慶油田總醫(yī)院皮膚科，黑龍江 大慶 6300；.大慶龍南醫(yī)院普外科，黑龍江大慶 63453）

·案例分析·

膦甲酸鈉注射液致急性腎功能衰竭1例

王欣1，王冰2，徐明麗2，何代玉2，孟凡崗2（1.大慶油田總醫(yī)院皮膚科，黑龍江 大慶 163001；2.大慶龍南醫(yī)院普外科，黑龍江大慶 163453）

1例70歲女性患者，因右側(cè)季肋區(qū)、右側(cè)腹部皮膚出現(xiàn)水皰，呈帶狀分布伴針扎樣疼痛，診斷為帶狀皰疹，給予膦甲酸鈉注射液90 mg·kg-1，qd，ivgtt，同時合并應(yīng)用甲鈷胺片、維生素B1片，阿昔洛韋軟膏局部涂抹。第5天，患者四肢及面部出現(xiàn)水腫，伴惡心、食欲不振、尿少、皮膚瘙癢。實驗室檢查：血清肌酐542 μmol·L-1，尿素氮28.6 mmol·L-1，尿比重1.005，考慮為急性腎功能衰竭，立即停用膦甲酸鈉注射液，其他藥物正常使用。入院后，給予限制液體入量，低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。10 d后患者水腫消退，瘙癢消失，實驗室復(fù)查：血清肌酐86 μmol·L-1，尿素氮7.1 mmol·L-1，尿比重1.012，患者腎功能恢復(fù)正常。

膦甲酸鈉注射液；帶狀皰疹；急性腎功能衰竭；藥品不良反應(yīng)

1　臨床資料

患者，女性，70歲，體質(zhì)量55 kg，因右側(cè)季肋區(qū)、右側(cè)腹部皮膚出現(xiàn)水皰，呈帶狀分布伴針扎樣疼痛5 d，于2015年10月11日就診于我院皮膚科，臨床診斷為帶狀皰疹。給予膦甲酸鈉氯化鈉注射液（可耐，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號：HZ0000441），按體質(zhì)量一次90 mg·kg-1，qd，ivgtt［1］；甲鈷胺片0.5 mg，qd；維生素B1片10 mg，tid；阿昔洛韋軟膏局部涂抹。5 d后，門診復(fù)診，患者帶狀皰疹癥狀減輕，體格檢查可見眼瞼及顏面水腫、蒼白，上眼瞼發(fā)紅水腫，雙下肢可凹陷性水腫伴惡心、食欲不振、尿少、皮膚瘙癢。實驗室檢查：血清肌酐542 μmol·L-1，尿素氮28.6 mmol·L-1，尿比重1.005，考慮為急性腎功能衰竭，立即停用膦甲酸鈉氯化鈉注射液，其他藥物正常使用。

為明確診斷，患者于當(dāng)日入我院腎內(nèi)科，腎內(nèi)科診斷為急性腎功能衰竭?；颊呒韧鶡o腎臟功能不全疾病史，有慢性咳嗽、喘息病史5年；慢性胃炎病史6年；對青霉素類、頭孢類抗菌藥物及強力感冒膠囊過敏。入院體格檢查：T 36.5 ℃，R 20 次·min-1，HR 78 次·min-1，BP 140/85 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。腹部超聲檢查：雙腎、輸尿管、膀胱未見明顯異常。入院后，給予限制液體入量，給予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。鑒于患者病情顯著好轉(zhuǎn)且為高齡，未行腎穿刺活檢。10月21日，患者瘙癢及水腫癥狀減輕，帶狀皰疹水皰開始結(jié)痂；腎臟無叩擊痛，無移動性濁音；雙下肢輕度可凹陷性水腫。泌尿系超聲：雙腎、輸尿管、膀胱未見明顯異常。實驗室復(fù)查：血清肌酐142 μmol·L-1，尿素氮8.6 mmol·L-1，尿比重1.010。尿液檢查：β2-微球蛋白3.7 mg·L-1，尿液滲透濃度294 mmol·L-1，比重1.010，酸堿度7.0。血液檢查：鉀3.5 mmol·L-1，磷0.6 mmol·L-1；C反應(yīng)蛋白3.4 mg·L-1，總補體活性48 kU·L-1，IgA 490 mg·L-1。10月26日，患者下肢水腫消退，皮膚瘙癢消失。實驗室檢查：血清肌酐86 μmol·L-1，尿素氮7.1 mmol·L-1，磷0.9 mmol·L-1，尿比重1.012，腎功能正常。遂予出院，1個月后患者復(fù)查腎功能，血清肌酐66 μmol·L-1。

2　討論

膦甲酸鈉注射液為無色的澄明液體，主要用于治療免疫缺陷者發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的治療，也可用于對阿昔洛韋耐藥的免疫缺陷者的皮膚黏膜單純皰疹病毒感染或帶狀皰疹病毒感染［2］。對于腎功能減退者的用藥劑量應(yīng)按肌酐清除率進行調(diào)整。

2.1關(guān)聯(lián)性評價

本例患者在門診治療后，除使用膦甲酸鈉注射液，還同時使用甲鈷胺、維生素B1和阿昔洛韋軟膏。治療5 d后，患者肌酐水平明顯增高，停用膦甲酸鈉注射液后，其他藥物繼續(xù)使用，10 d后肌酐水平降至正常。該患者注射使用的膦甲酸鈉注射液與腎功能改變有合理的時間關(guān)聯(lián)性，出現(xiàn)血肌酐升高為該藥物的已知不良反應(yīng)。停藥后不良反應(yīng)緩解?；颊呒韧褂眠^該藥物未見ADR發(fā)生，考慮此次ADR的發(fā)生與患者高齡、使用前后未予以充分的水化、輸液速度過快、滴注時間過短有關(guān)［3］。因此，建議在使用該藥時依據(jù)說明書的規(guī)定，嚴(yán)格控制滴速。根據(jù)國家ADR中心指定的評價方法，采用標(biāo)準(zhǔn)Naranjo評定法，評分為5分，關(guān)聯(lián)性判定結(jié)果為可能［4］。

2.2血液肌酐升高的原因分析

膦甲酸鈉注射液在體內(nèi)被吸收后，主要經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌排泄，自腎排出80% ～ 87%，其ADR主要是腎功能損害［5］。目前認(rèn)為其致病機制為膦甲酸與不同金屬離子形成晶體堵塞腎小管或集合管，其降解產(chǎn)物與腎小管和腎間質(zhì)蛋白相互作用，誘發(fā)抗體產(chǎn)生，形成抗原-抗體復(fù)合物，引發(fā)免疫反應(yīng)或超敏反應(yīng)，誘發(fā)腎小管間質(zhì)損傷，導(dǎo)致急性腎衰竭［6］。另外，膦甲酸鈉與鈣離子的結(jié)合也是膦甲酸鈉引起低鈣血癥的原因。其他ADR主要表現(xiàn)為惡心、乏力、癲癇、電解質(zhì)紊亂（如低鈣、低鎂、低鉀、血磷過低或升高等）。

腎毒性、腎臟損害是膦甲酸鈉主要ADR之一，表現(xiàn)為肌酐升高和急性腎衰竭［7］。該藥通過充分水化，可明顯降低腎毒性的發(fā)生率。為了減少腎毒性，建議第1次使用膦甲酸鈉，應(yīng)提前水化給予750 ～ 1000 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液靜脈輸注。自第2次始，同時給予750 ～ 1000 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液水化或500 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液水化［8］。停藥或減少劑量后，肌酐的恢復(fù)通常是可逆的。

2.3其他藥物對ADR的影響

經(jīng)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫未發(fā)現(xiàn)甲鈷胺、維生素B1有單獨使用或相互作用導(dǎo)致腎損傷的報道；阿昔洛韋雖然會損害腎小管細(xì)胞，導(dǎo)致腎臟毒性，但本例患者為局部外用其軟膏制劑，透皮吸收進入體內(nèi)的少量藥物不足以引起該ADR。藥物造成的急性腎損傷病理表現(xiàn)為急性腎小管壞死或急性間質(zhì)性腎炎，發(fā)病機制與患者機體免疫反應(yīng)和藥物的直接腎毒性有關(guān)。本例患者應(yīng)用上述藥物治療帶狀皰疹出現(xiàn)腎功能異常后，立即停用膦甲酸鈉注射液，其他藥物正常繼續(xù)使用，經(jīng)對癥治療腎功能恢復(fù)正常。因此，考慮本例急性腎衰竭與膦甲酸鈉注射液密切相關(guān)。

2.4 安全用藥相關(guān)建議

FDA藥品說明書新增黑框警告，明確指出膦甲酸鈉注射液的主要ADR是腎毒性，要求密切監(jiān)測肌酐、根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，充分水化［9］。膦甲酸鈉腎毒性的防治措施包括：①使用膦甲酸鈉治療期間密切監(jiān)測腎功能，根據(jù)腎功能狀況調(diào)整治療劑量，做到個體化給藥。②避免與腎毒性藥物（如氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B等）聯(lián)用。③用藥前及用藥期間給予充足的水化治療，預(yù)水化幾乎能夠完全緩解膦甲酸鈉的腎毒性［10］。

因此，建議臨床在使用膦甲酸鈉注射液治療期間，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測患者腎功能，根據(jù)腎功能狀況及時調(diào)整治療劑量，做到個體化給藥；避免與腎毒性藥物聯(lián)用；用藥前及用藥期間應(yīng)給予充足的水化治療。醫(yī)護人員嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑避免輸液速度過快，至少滴注1.5 ～2 h；避免配制時間過長，按照要求配制好的靜脈注射液由0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解后，室溫或冷藏條件下應(yīng)于24 h內(nèi)使用，不可冷凍。注意藥物的合理使用，以確?；颊哂盟幇踩?，降低患者的用藥風(fēng)險。

［1］ 關(guān)欣，陳詩翔，徐敏麗，等.膦甲酸鈉治療112例帶狀皰疹的療效和安全性回顧性分析［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志，2014，28（12）：1238-1240.

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［3］ 趙君. 靜脈輸液安全隱患及防范［J］. 中國社區(qū)醫(yī)師，2013，15（23）：111.

［4］ 劉敏，李忠東.實例探討藥物引起SJS或TEN的評分方法—Naranjo評分與ALDEN評分比較［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2014，11（4）：247-249.

［5］ 胡揚，劉一，劉水，等.北京地區(qū)2008 - 2014年膦甲酸鈉不良反應(yīng)分析［J］.中國藥學(xué)雜志，2015，50（18）：1634-1638.

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［9］ 湯仲明.2012年美國FDA批準(zhǔn)藥物簡介［J］.國際藥學(xué)研究雜志，2013，40（1）：111-123.

［10］ 王翔.不同劑量膦甲酸鈉治療帶狀皰疹臨床療效觀察［J］.海峽藥學(xué)，2010，22（5）：138-139.

One case of acute renal failure induced by foscarnet sodium injection

WANG Xin1， WANG Bing2， XU Ming-li2， HE Dai-yu2， MENG Fan-gang2（1. Department of Dermatology， Daqing Oil Field General
Hospital， Daqing 163001， China； 2. Department of General Surgery， Daqing Longnan Hospital， Daqing 163453， China）

A 70-year-old female patient with strip sample blisters on the right season costal area and right side of the abdominal skin and feeling prickling pain was diagnosed as herpes zoster. The patient was given foscarnet sodium injection （ 90 mg·kg-1， qd， ivgtt）， mecobalamin， vitamin B1and acyclovir ointment. On the fifth day， the limbs and face of the patient appeared edema， as well as nausea， loss of appetite， less urine， itchy skin. The patient's serum creatinine， urea nitrogen tendency and urine specific gravity were 542 μmol·L-1， 28.6 mmol·L-1and 1.005 respectively， the patient was diagnosed as acute renal failure， foscarnet sodium injection was stopped immediately. After hospitalization， fluid intake was restricted， and the patient was given a low salt，low fat， high quality protein diet. Ten days later， the edema and pruritus disappeared， the patient's serum creatinine， urea nitrogen tendency and urine specific gravity changed to be 86 μmol·L-1， 7.1 mmol·L-1and 1.012 with normal renal function.

Foscarnet sodium injection； Herpes zoster； Acute renal failure； Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 - 8157（2016）05 - 0324 - 03

王欣，女，副主任醫(yī)師，主要從事變態(tài)反應(yīng)性疾病、皮膚美容及中西醫(yī)結(jié)合治療痤瘡等方面的研究。E-mail：wangxin-520@163.com

（2016-02-21

2016-04-30）

趙懿清，女，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)和臨床藥學(xué)工作。E-mail：305457351@qq.com

賀春暉，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：hechunhui11230@163.com