唐蘇為 謝韶瓊 宋勛 汪青良 沈芳

200443上海市皮膚病醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合皮膚科

遲發(fā)型特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展

唐蘇為 謝韶瓊 宋勛 汪青良 沈芳

200443上海市皮膚病醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合皮膚科

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種炎癥性皮膚病，與皮膚屏障功能受損密切相關(guān)。遺傳因素、生活方式、環(huán)境因素的暴露都可導(dǎo)致該病的發(fā)生。盡管AD常見于嬰幼兒，仍有成年后首次出現(xiàn)AD癥狀，被稱為遲發(fā)型AD（AOAD）。與兒童期始發(fā)的AD相比，AOAD在分型、免疫學(xué)機(jī)制及與其他疾病的關(guān)聯(lián)方面都存在著顯著的差異。皮損分布與嬰幼兒期初發(fā)的AD相似，但以亞急性和慢性皮炎為主要表現(xiàn)，呈現(xiàn)干燥的、肥厚的皮炎損害，少見滲出。Th1/Th2失衡及抗原提呈細(xì)胞的功能亢進(jìn)是AD發(fā)生的免疫學(xué)基礎(chǔ)。FLG基因突變會(huì)影響AD的發(fā)生，IL-13升高使FLG存在獲得性的表達(dá)缺陷僅發(fā)生于成年人，提示了AOAD不同于嬰幼兒期初發(fā)并遷延至成年期的AD。感染、皮膚及腸道菌群改變、吸煙等均可成為誘發(fā)AOAD的重要因素，因此在診斷AOAD時(shí)詢問相關(guān)疾病史和吸煙史有助于AOAD的診斷。

皮炎，特應(yīng)性；遲發(fā)型特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎（AD）在嬰幼兒及兒童中的發(fā)病率約為15%～20%，在成人中的發(fā)病率約為1%～3%［1］。室外低溫，居住在城市，常吃快餐、肥胖、空氣污染、吸煙、推遲斷奶被證明可增加AD的患病風(fēng)險(xiǎn)，而適度的紫外線接觸，常吃新鮮蔬果及魚類和母乳喂養(yǎng)則被認(rèn)為可降低AD的患病風(fēng)險(xiǎn)［2］。晚發(fā)型AD（late-onset AD，LOAD）指在兒童期無AD表現(xiàn)，隨著生長發(fā)育，在青春后期及成年期首次表現(xiàn)出特征性的AD臨床癥狀；成年初發(fā)型AD（adult-onset AD，AOAD）指在成年期前未出現(xiàn)過AD，而在成年期后首次出現(xiàn)AD臨床癥狀，根據(jù)Hanifin和Rajka標(biāo)準(zhǔn)被診斷為AD。在已有的研究中，用于區(qū)分成年期的截?cái)嘀荡嬖诓煌?，部分研究選用18歲作為判斷是否成年的標(biāo)準(zhǔn)［3］，而在另一些研究中則選用 20歲［4］。為了區(qū)分自嬰幼兒期初發(fā)并遷延至成年期的AD，根據(jù)LOAD和AOAD的特點(diǎn)，以16歲作為區(qū)分成年期的截?cái)嘀担瑢OAD和AOAD的定義進(jìn)行合并，統(tǒng)稱為AOAD。

澳大利亞的Bannister和Freeman［5］于2000年首次報(bào)道在了一項(xiàng)臨床回顧性研究，發(fā)現(xiàn)2 604例內(nèi)源性及外源性皮炎濕疹患者中，約有9%的患者從病史、家族史、皮損部位等特征符合特應(yīng)性皮炎，但其在20歲前從未發(fā)生過AD，提示AOAD的存在。隨后，Tay等［6］報(bào)道492例AD患者中，有13.6%在21歲后初次發(fā)病。Ingordo等［3］在502例出現(xiàn)濕疹樣皮炎的患者中發(fā)現(xiàn)約8.8%為18歲后初次發(fā)病。Kulthanan等［4］對(duì)59例18歲及以后初發(fā)AD的患者進(jìn)行研究，觀察到20～30歲為AOAD的高發(fā)年齡，盡管觀察到了典型的苔蘚樣皮損，但76.3%的患者皮損形態(tài)卻并非典型的錢幣樣；84.7%的患者有特應(yīng)性家族史，29例參與皮膚點(diǎn)刺測(cè)試的受試者中有25例出現(xiàn)陽性反應(yīng)，占86.2%；約40%的患者未檢測(cè)到血清IgE升高。然而，即使15年過去，AOAD的相關(guān)報(bào)道卻相對(duì)較少?？v觀現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不難發(fā)現(xiàn)，AOAD并不罕見，但卻常被忽視。

一、AD分型與AOAD

根據(jù)炎癥微環(huán)境的差異，AD可分為外源性AD（EAD）和內(nèi)源性AD（IAD）。EAD以瘙癢、典型皮損形態(tài)及分布和家族遺傳過敏史為基本特征，常伴隨血清IgE的顯著升高。IAD的臨床表現(xiàn)較輕，少有家族遺傳過敏史，且血清IgE水平正常，白細(xì)胞介素（IL）4、IL-5和IL-13的表達(dá)水平低，而干擾素γ（IFN-γ）表達(dá)量高，無外源性變應(yīng)原特異的IgE抗體［7］。在日本的一項(xiàng)對(duì)IAD的研究中，招募了69例AD患者，通過對(duì)FLG基因突變情況及幾種細(xì)胞因子進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，在低IgE組（IgE＜200 kU/L）中，F(xiàn)LG的突變率及Th2細(xì)胞富集細(xì)胞因子CCL17/TARC水平顯著低于高IgE組（IgE＞500 kU/L），同時(shí)，經(jīng)皮失水試驗(yàn)及體表水分含量的檢測(cè)結(jié)果也表明，低IgE組中皮膚屏障的受損情況較輕［8］，這一結(jié)果亦可解釋IAD較輕的臨床癥狀。

EAD的患病率普遍高于IAD，在不同國家之間也存在著差異，例如，在匈牙利的成年人中，EAD和IAD的患病率分別占AD患病率的88%和12%［9］。在荷蘭，13～37歲的患者中，EAD和IAD的患病率分別為78.2%和21.8%［10］。

二、AOAD可能的免疫學(xué)機(jī)制

皮膚角質(zhì)層和皮脂膜共同維持著正常皮膚屏障功能。當(dāng)變應(yīng)原通過屏障功能受損的皮膚后，可被朗格漢斯細(xì)胞（LC）捕獲并提呈給T細(xì)胞，在IL-4的作用下誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，同時(shí)表達(dá)IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等Th2型細(xì)胞因子；經(jīng)活化的LC遷移到淋巴結(jié)以激活初始T細(xì)胞，有助于產(chǎn)生更多 Th2 細(xì)胞［11］。

角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）也可影響Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的分化。最近發(fā)現(xiàn)，KC可分泌IL-7樣的細(xì)胞因子胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP），參與樹突細(xì)胞（DC）的活化及Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞的分化［12］。

IgE通過增強(qiáng)抗原提呈能力及通過與高親和力受體FcεRI及低親和力受體FcεRII結(jié)合發(fā)揮免疫學(xué)功能。IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的FcεRI結(jié)合時(shí)，可在抗原作用下觸發(fā)組胺、IL-4等生物活性物質(zhì)的釋放；與炎癥性樹突狀表皮細(xì)胞（inflammatory dendritic epidermal cell,IDEC）的 FcεRI結(jié)合時(shí)，則通過增強(qiáng)抗原提呈能力影響Th1/Th2平衡［11］。

1.免疫相關(guān)編碼基因的突變：遺傳因素可影響AD的發(fā)病，約40%～80%的患者有家族過敏史。絲聚蛋白（filaggrin，F(xiàn)LG）及絲氨酸蛋白酶抑制因子（serine peptidase inhibitor kazal type 5，SPINK5）的編碼基因突變與AD的發(fā)生密切相關(guān)［13］。Toll樣受體 2（Toll-like receptor 2，TLR2）與 AD 嚴(yán)重程度密切相關(guān)，TLR2出現(xiàn)基因突變時(shí)，可影響CD4+T細(xì)胞表面TLR-2表達(dá)，可減少TLR-2依賴金黃色葡萄球菌毒素介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞活化，使金黃色葡萄球菌毒素介導(dǎo)Th1反應(yīng)降低，促使IL-8 分泌，從而加重 AD 病情［14］。此外，細(xì)菌感染時(shí)，TLR2 被激活后，通過誘導(dǎo)p38磷酸化上調(diào)IgE高親和力受體（FceRI），解釋了病原體感染可加重AD臨床癥狀的其中一個(gè)原因［15］。

IL-13是一種可誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞合成IgE和Th2細(xì)胞分化的細(xì)胞因子。在Howell等［16］的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)IL-4和IL-13升高時(shí)，可使KC的FLG基因表達(dá)顯著下降，提示FLG存在獲得性的表達(dá)缺陷，表現(xiàn)為皮膚屏障功能受損。在以亞急性和慢性皮損的成年初發(fā)型AD患者中，可檢測(cè)到IL-13的表達(dá)量升高，而嬰幼兒初發(fā)的AD患者中，無論皮損狀態(tài)處于急性期還是慢性期，即使隨著年齡的增加，IL-13的表達(dá)量卻無顯著改變［17］。這一證據(jù)表明，嬰幼兒期初發(fā)的AD與研究中成年AD患者的癥狀與免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制存在差異，亦提示AOAD不同于嬰幼兒期初發(fā)并遷延至成年期的AD。

2.Th1/Th2失衡及抗原提呈細(xì)胞的功能亢進(jìn)：IgE與高親和力受體FcεRI結(jié)合才能維持FcεRI在細(xì)胞膜上的穩(wěn)定性，保證數(shù)量能不斷增加；當(dāng)IgE水平較低或者缺失時(shí)，F(xiàn)cεRI將很快被蛋白酶體系統(tǒng)降解［18］。在正常人皮膚中，LC細(xì)胞幾乎不表達(dá)FcεRI，而在AD的皮損區(qū)，LC細(xì)胞和IDEC細(xì)胞的FcεRI的表達(dá)量卻相對(duì)較高［19］，因而在接觸抗原時(shí)更有利于IL-4的釋放，使Th0細(xì)胞傾向于往Th2細(xì)胞分化，促進(jìn)Th1/Th2失衡的發(fā)生，從而加劇AD。

三、其他可誘導(dǎo)AOAD的因素

1.感染及微生物菌群改變導(dǎo)致免疫反應(yīng)敏感性降低：皮膚的抗菌能力減弱，導(dǎo)致病原體的定植；定植后的病原體（如金黃色葡萄球菌）可作用于DC細(xì)胞的TLR［20］，進(jìn)一步加劇局部的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)出濕疹類似癥狀［21］。此外，金黃色葡萄球菌釋放的細(xì)菌毒素可破壞皮膚表面的菌群結(jié)構(gòu)，使得IL-17a的表達(dá)水平增加，加劇中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，加重局部炎癥反應(yīng)。這一反應(yīng)在FLG突變的小鼠中更為明顯［22］。

除了皮膚菌群外，腸道菌群亦參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，如誘導(dǎo)免疫耐受、抑制過敏性疾病的發(fā)生和改善過敏性癥狀等［23］。在成年AD患者體內(nèi)，雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)量顯著低于健康人［24］；通過給成年AD患者補(bǔ)充熱滅活的乳酸桿菌L-92，經(jīng)過8周后，成年AD患者的SCORAD評(píng)分顯著降低，AD的臨床癥狀得到緩解，通過檢測(cè)細(xì)胞因子發(fā)現(xiàn)，Th2 型免疫反應(yīng)也得到抑制［25］。

2.吸煙與AOAD：重金屬、揮發(fā)性有機(jī)污染物、空氣中的細(xì)顆粒物、環(huán)境煙氣等均被證明與AD的發(fā)生密切相關(guān)［26］。與不吸煙的人相比，當(dāng)前仍吸煙及有吸煙史的人發(fā)生AOAD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR值分別為4.994與3.619）；同時(shí)，年吸煙量與AOAD顯著相關(guān)（OR值為1.058），提示了吸煙人群出現(xiàn)AOAD的累積風(fēng)險(xiǎn)。此外，在不吸煙的人群中，是否存在環(huán)境煙氣暴露（即吸二手煙）與遺傳性過敏性疾病的發(fā)生亦顯著相關(guān)［27］。盡管有流行病學(xué)證據(jù)證實(shí)吸煙與AOAD的關(guān)系，遺憾的是，當(dāng)前尚無研究能闡明吸煙導(dǎo)致AOAD的機(jī)制。

3.維生素D與AOAD：研究發(fā)現(xiàn)，皮膚中存在大量維生素D受體（vitamin D receptor,VDR）的表達(dá)，而AD患者的皮膚屏障受損、并存在表皮分化障礙［28］。在多項(xiàng)流行病學(xué)研究中，觀察到了AD患者血清中維生素D的水平普遍低于對(duì)照人群；AD皮損處皮膚組織中，維生素D水平低于非皮損處皮膚［29］。然而，維生素D對(duì)AD的療效存在著較大的爭(zhēng)議，在不同人群及不同種族中觀察到的效果差異很大［30］。

四、診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方法

在我國2014年發(fā)布的特應(yīng)性皮炎診療指南中，因Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)簡單易行，且特異性和敏感性與Hanifin和Rajka標(biāo)準(zhǔn)相似，適用于我國目前的臨床實(shí)踐需要，故被指南推薦用于診斷AD［31］。然而，Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)并不能區(qū)分普通AD與AOAD，且次要標(biāo)準(zhǔn)中第5條，2歲前發(fā)?。ㄟm用于4歲以上患者）并不適用于AOAD的診斷［32］。此外，該診斷標(biāo)準(zhǔn)并不參考血清IgE水平，即不區(qū)分EAD與IAD，從而容易導(dǎo)致以非典型的、慢性皮膚炎性改變的IAD被漏診，或者被誤診為慢性濕疹［33］。

在治療方面，國內(nèi)外均無針對(duì)AOAD的治療方法，通常參照一般的AD治療方法，根據(jù)患者年齡、皮損性質(zhì)、部位及病情選用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，外用抗微生物制劑或其他外用藥進(jìn)行治療。中藥治療被許多AD患者接受，但在使用中藥進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)特別注意藥物不良反應(yīng)［34］。此外，6歲以上兒童可采用UVA治療AD［31］。

五、結(jié)語

AD主要初發(fā)于嬰幼兒期或兒童期，可一直持續(xù)至成人期，終生患??；同時(shí)，相當(dāng)一部分患者于成年期首次發(fā)生AD，AOAD發(fā)生的原因值得探討。AOAD皮損分布與嬰幼兒期初發(fā)的AD相似，但以亞急性和慢性皮炎為主要表現(xiàn)，呈現(xiàn)干燥、肥厚的皮炎損害，少見滲出。AD根據(jù)IgE的水平可分為EAD和IAD，由于IAD的發(fā)病時(shí)間較晚，且癥狀較輕，當(dāng)患者的初發(fā)年齡為成年時(shí)，即部分滿足AOAD的定義。因此，區(qū)分EAD與IAD有助于AOAD的診斷。Th1/Th2失衡及抗原提呈細(xì)胞的功能亢進(jìn)是AD發(fā)生的免疫學(xué)基礎(chǔ)。FLG基因突變會(huì)影響AD的發(fā)生，IL-13升高使FLG存在獲得性的表達(dá)缺陷僅發(fā)生于成年人，提示了AOAD不同于嬰幼兒期初發(fā)并遷延至成年期的AD。感染、皮膚及腸道菌群改變、吸煙等均可成為誘發(fā)AOAD的重要因素，因此在診斷AOAD時(shí)詢問相關(guān)疾病史和吸煙史有助于AOAD的診斷。

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Adult-onset atopic dermatitis

Tang Suwei,Xie Shaoqiong,Song Xun,Wang Qingliang,Shen Fang

Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Shanghai Dermatology Hospital,Shanghai 200443,China

Atopic dermatitis（AD）is an inflammatory skin disease closely related to impairment of skin barrier function.Hereditary factors,life style and exposure to the environment all contribute to the occurrence of AD.Even though AD occurs mostly in infants,sometimes it may initially occur in adults,which is called adult-onset AD（AOAD）.There are evident differences in types,immunological mechanisms and association with other diseases between childhood AD and AOAD.The lesional distribution of AOAD is similar to that of childhood AD,while AOAD is characterized by subacute and chronic dermatitis,and mainly manifests as dry hypertrophic lesions rarely complicated with exudation.Th1/Th2 imbalance and hyperfunction of antigen-presenting cells are immunological basis of AD occurrence.Moreover,FLG gene mutations are associated with the occurrence of AD.Acquired expression defect in the FLG gene induced by elevated levels of interleukin-13 （IL-13）only occurs in adults,suggesting that AOAD is different from AD that initially occurs during infancy and continues into adulthood.Infection,changes of bacterial flora in the skin and intestinal tract,and smoking are all important causative factors of AOAD,thus enquiries about histories of related diseases and smoking are helpful for the diagnosis of AOAD.

Dermatitis,atopic;Adult-onset atopic dermatitis

Wang Qingliang,Email:wang54wql@163.com

汪青良，Email：wang54wql@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.025

2015-08-17）

（本文編輯：顏艷）