劉凌宇 綜述 段 華 審校

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

·文獻綜述·

子宮肌瘤對子宮內膜容受性影響的研究進展*

劉凌宇 綜述 段 華**審校

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

子宮內膜容受性在胚胎著床中起重要的作用，子宮肌瘤是育齡女性最常見的良性腫瘤，對子宮內膜容受性的影響除引起子宮內膜形態(tài)、厚度、血供等改變外，還從分子水平影響子宮內膜容受性相關蛋白及基因的表達。本文從子宮肌瘤影響子宮內膜容受性進而影響受孕的角度對合并子宮肌瘤不孕患者進行綜述，為治療由肌瘤引起的不孕提供新的思路。

子宮肌瘤； 子宮內膜容受性

子宮內膜容受性是指受精卵著床過程中子宮內膜允許其黏附、侵入并最終植入的一種綜合狀態(tài)，這一過程受到類固醇激素、細胞因子、黏附因子等多種因素調節(jié)，其中任何因素引起的子宮內膜容受性異?；蚪⒀舆t，都會引起胚胎著床失敗導致不孕[1]。子宮肌瘤是婦科常見的良性腫瘤，患病率約占育齡婦女的20%～50%[2]。隨著女性結婚和生育年齡逐漸后移，子宮肌瘤致不孕患者不斷增加，Rackow等[3]認為子宮肌瘤可能通過改變子宮內膜容受性進而影響妊娠及其結局，本文就子宮肌瘤對子宮內膜容受性影響的研究進行綜述。

1 子宮內膜容受性與受孕的關系

子宮內膜容受性關乎內膜對受精卵的接受能力。在人類正常月經周期中，子宮內膜在月經周期第20～22天(即排卵后的第7～9天)具備接收胚胎植入的能力，這個時期被稱為“種植窗期”[4]，此時子宮內膜在下丘腦-垂體-卵巢軸的精確調控下，從形態(tài)、局部蛋白合成、細胞因子的分泌等方面發(fā)生一系列特定變化，使之具備最佳的接受胚胎著床的能力。凡是能改變種植窗期激素分泌、蛋白合成等的因素均可能影響子宮內膜容受性。一旦超過該期，子宮內膜的種植窗關閉，將拒絕胚胎的植入。在輔助生殖技術的研究中，受精卵的植入與著床是保證助孕成功的關鍵環(huán)節(jié)，在這一過程中，正常的子宮內膜容受性與受精卵質量又起著至關重要的作用。盡管影響體外受精-胚胎移植術(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)的因素復雜多樣，但大致可歸結為子宮內膜容受性的缺陷，包括內膜形態(tài)、厚度、血流及相關分子標記物的改變對子宮內膜容受性的影響。因此，對不孕癥患者的深入研究，了解子宮內膜容受性的形成機制及影響其發(fā)揮生理功能的因素具有極其重要的臨床意義。

2 子宮肌瘤對子宮內膜容受性形態(tài)結構的影響

子宮肌瘤生長部位不同對妊娠有不同影響。雖然不孕患者子宮肌瘤的患病率為5%～10%，作為不孕的單一因素僅占1.0%～2.4%[5]，但是黏膜下肌瘤和影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤，對妊娠的影響是顯著的，原因可能為：①肌瘤可引起宮腔扭曲、阻擋輸卵管開口或改變宮頸位置，不利于精子通過、卵子輸送或胚胎移植，從而降低種植率；同時也可能造成胚胎種植位置及生長發(fā)育的異常，增加流產的風險[6]。②子宮肌瘤影響內膜局部血液循環(huán)，導致內膜缺血和局部血管活性物質釋放增加，不利于孕卵著床；或是影響受精卵與胚胎的血供，引起流產或胚胎停止發(fā)育[7]。③由于肌瘤的存在，改變子宮收縮波極性，影響精子的移行和受精卵的運輸及種植[8]。④肌瘤存在可引起內膜局部雌激素代謝水平紊亂，刺激鄰近子宮內膜腺體增生和息肉形成，影響受精卵著床。⑤肌瘤可改變內膜超微結構，使細胞膜穴樣內陷減少，可能影響到組織細胞中的鈣離子代謝，引起子宮平滑肌異常收縮，導致不孕或自然流產[5]。

2.1 子宮肌瘤對子宮內膜形態(tài)的影響

正常月經周期中，排卵后子宮內膜腺體和間質在雌、孕激素的共同作用下逐步發(fā)育成熟，在形態(tài)和功能上表現出相應的改變。正常子宮內膜在種植窗期表現為腺體粗大、彎曲，腺上皮假復層，間質細胞增生，核仁明顯，間質疏松，血管豐富，腺體與間質同步發(fā)育。不孕癥患者種植窗期內膜表現為腺體輕度擴大且彎曲較小，腺上皮細胞排列呈高柱狀，核下見空泡，間質水腫不明顯，腺體腺腔面積、周長、最大直徑及腺上皮細胞總面積等指標明顯降低[9]，進而推測子宮內膜腺體發(fā)育不良可能是導致植入率低下的重要原因。除此之外，肌瘤表面覆蓋的內膜厚度變薄，所含腺體數目明顯減少，并且該區(qū)域內膜發(fā)育到分泌期遲緩等[10]，均可能是影響子宮內膜容受性的表現。

2.2 子宮肌瘤對內膜厚度的影響

子宮內膜厚度是指子宮前、后壁的子宮內膜加宮腔間隙，是衡量子宮內膜容受性的指標之一。在正常月經周期中，子宮內膜隨著卵泡生長、雌激素水平不斷升高也逐漸增厚，當卵泡成熟時, 內膜厚度一般可達到8～13 mm。Isaacs等[11]通過監(jiān)測圍排卵期子宮內膜厚度并應用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)進行分析后顯示，適合著床的最佳內膜厚度是9～11 mm，在輔助生殖治療中，內膜厚度至少要達到5～8 mm受精卵才能夠植入著床。Levens等[12]應用B超觀察接受促排卵治療患者的子宮內膜，結果顯示無論子宮肌瘤的位置以及與宮腔關系如何，月經周期中，子宮內膜的厚度均無顯著變化 [(10.3±2.0)mm vs. (10.0±2.6)mm，P>0.05]。因此，子宮肌瘤對子宮內膜容受性的影響可能不是通過影響內膜厚度實現的。

2.3 子宮肌瘤對子宮內膜血供的影響

子宮動脈血流也是評估內膜容受性的生理參數[13]，良好的子宮血流灌注是胚胎植入的前提。子宮動脈血流阻力用搏動指數(pulsatility index，PI)和阻力指數(resistance index，RI)表示。成年女性子宮動脈是高阻低流型血流狀態(tài)，在整個月經周期的血流阻力呈典型周期性變化。一般認為，PI和RI低，說明血管阻力低，卵巢和子宮血流灌注好；反之，則說明血管阻力高，子宮血流灌注差，存在供血障礙，這可能是造成妊娠率低下的原因之一[14]。Gunther等[15]研究顯示，PI<2時子宮內膜容受性最好，PI>3時，妊娠率將降到最低。Kurjak等[16]采用二維彩色多普勒超聲對子宮肌瘤患者的血流灌注進行觀察，肌瘤患者PI和RI較正常女性顯著降低(PI：1.65±0.49 vs. 2.52±0.87，P<0.05；RI：0.74±0.09 vs. 0.84±0.09，P<0.05)。內膜血供障礙使內膜容受性降低，可能是肌瘤患者不孕的重要原因。

3 肌瘤對內膜容受性分子水平的影響

3.1 雌激素及其受體

子宮肌瘤是性激素依賴性腫瘤。Fukuhara等[17]研究表明肌瘤組織中17-β羥甾脫氫酶[在雌激素的合成代謝中發(fā)揮重要作用，是催化非活性雌激素轉化為活性雌激素(雌二醇)的關鍵酶]含量較正常平滑肌組織高，因此，雌二醇可在肌瘤組織中積聚，造成局部高雌激素環(huán)境。局部高雌激素不僅可以刺激子宮肌瘤繼續(xù)生長，同時還可以作用于鄰近子宮內膜組織，使其表現出腺體增生和息肉形成。在細胞水平，雌激素可通過非基因組機制，直接作用于細胞表面的膜受體或雌激素結合蛋白，激活PIK3/AKT信號通路，從而促進細胞增殖并抑制凋亡[18]。在正常子宮內膜中，經過復雜精細的調節(jié)，細胞凋亡與細胞增殖處于動態(tài)平衡之中[19]，并且這種動態(tài)平衡在種植窗期顯得更為重要。由于子宮肌瘤的存在可能打破這種平衡，引起子宮內膜增殖與凋亡失調，從而影響正常生殖功能。

3.2 血管生成因子

血管形成在受精卵著床過程中起極其重要的作用。許多血管生成因子及其受體在卵巢激素的作用下呈周期性改變。在月經周期中，血管形成從增殖早期開始，并在黃體中期達到高峰，在月經期處于最低水平。堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)是諸多血管形成因子中的一種，主要作用是通過增加毛細血管上皮細胞的有絲分裂來促進子宮內膜血管的生成與生長，并在子宮內膜容受性的建立及胎盤早期形成中發(fā)揮重要的作用[20]。Mangrulkar等[21]研究顯示在子宮平滑肌瘤細胞外基質中存在大量成纖維細胞生長因子受體1(fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1)，并通過旁分泌的方式影響子宮內膜血管系統(tǒng)。在合并異常子宮出血的子宮肌瘤患者中，黃體早期FGFR1型受體表達失調，而此時正是胚胎植入的時間[22]?？梢姡@種FGFR1受體/配體系統(tǒng)表達失調可能對子宮肌瘤患者的受孕產生影響。

3.3 免疫因子

隨著子宮內膜血管的建立，大量的淋巴細胞、粒細胞等免疫細胞通過血管遷移至子宮內膜中，并通過釋放相應的細胞因子影響子宮內膜增殖與成熟。Kitaya等[23]對子宮肌瘤患者月經周期中子宮內膜的白細胞密度與組成的研究結果顯示，與非肌瘤的子宮內膜比較，子宮肌瘤患者的子宮內膜在增殖期含有大量的中性粒細胞(P=0.014)，分泌中期則為大量T淋巴細胞(P=0.033)，分泌中晚期自然殺傷細胞下降(P=0.030)，通過這種差異可推斷，子宮肌瘤可能通過改變子宮內膜中白細胞組成，進而影響其釋放相關的細胞因子，影響子宮內膜的增殖與成熟，從而影響受孕。

3.4 基因學標志

同源框(homeobox，HOX)基因是一種轉錄調節(jié)基因，通過與DNA結合激活或抑制目標基因的表達發(fā)揮生物學作用，作為一種多效性核內轉錄因子參與胚胎著床及發(fā)育的多個環(huán)節(jié)，是子宮內膜容受性的標志物之一[24]。Rackow等[3]報道子宮肌瘤患者子宮內膜中HOXA10表達與正常子宮內膜相比降低，與肌壁間肌瘤患者的子宮內膜相比，黏膜下肌瘤患者的HOXA10表達下降更為明顯(正常內膜：1.82±0.52，合并黏膜下肌瘤子宮內膜：0.67±0.21，合并肌壁間肌瘤子宮內膜：1.44±0.30，P<0.001)。Tetrault等[25]的研究結果表明，含銅宮內節(jié)育器通過減少子宮內膜HOXA10的表達以達到避孕功效(節(jié)育器組：0.21±0.16，正常內膜組：2.2±0.63，P<0.001)，間接證明子宮肌瘤可引起HOX基因表達降低引起不孕。

綜上所述，子宮肌瘤與子宮內膜容受性間存在大量的交互作用，這些作用在影響子宮肌瘤生長的同時也改變子宮內膜的形態(tài)結構、功能及細胞分子組成，進而或影響子宮內膜容受性的標志物。目前，子宮肌瘤導致不孕的作用機制有待深入研究，從子宮肌瘤影響子宮內膜容受性進而影響受孕的角度對合并子宮肌瘤不孕患者進行研究，可以研發(fā)與完善子宮肌瘤不孕患者的診斷新方法，為治療由子宮肌瘤引起的不孕提供新的思路。

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(修回日期：2015-10-19)

(責任編輯：李賀瓊)

DuanHua,E-mail:duanhua888@163.com

Uterine fibroids; Endometrial receptivity

北京市醫(yī)管局臨床醫(yī)學發(fā)展專項(ZY201406)；衛(wèi)生行業(yè)科研專項資助(No.201002013)

A

1009-6604(2016)01-0084-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.01.024

2015-05-04)

**通訊作者，E-mail：duanhua888@163.com

Progress on Effects of Uterine Fibroids on Endometrial ReceptivityLiuLingyu,DuanHua．MinimallyInvasiveCenter,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100006,China

【Summary】 Endometrial receptivity plays an important role in embryo implantation, and uterine fibroids is the most common benign tumor in reproductive women. In recent years, research has showed that uterine fibroids may have an effect on endometrial receptivity through the change of endometrial morphology and biochemical molecules. From the angle of effects of uterine fibroids on endometrial receptivity, this paper studied infertile patients, which may have a new idea to diagnose and treat infertility caused by uterine fibroids.