王振洲 朱海林 劉金平 李平亞*

（吉林大學藥學院，吉林 長春 130021）

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中藥有效成分結構修飾的研究進展

王振洲 朱海林 劉金平 李平亞*

（吉林大學藥學院，吉林 長春 130021）

【摘要】為了改善中藥有效成分的理化性質(zhì)、提高生物活性或降低毒性，得到生物活性強、生物利用度高、不良反應低的新的活性成分，對從中藥中提取分離得到的活性成分進行結構修飾是藥物研究與開發(fā)重要內(nèi)容之一。本文綜述了采用化學法對具有代表性的中藥有效成分的結構修飾的研究進展。

【關鍵詞】中藥；有效成分；結構修飾；綜述

1 芒果苷的結構修飾

芒果苷藥理活性非常廣泛，除了是知母根莖中的抗病毒活性成分外，還能夠治療糖尿病、抗腫瘤、抗病毒、抗輻射、心血管、免疫調(diào)節(jié)、解熱、抗菌、改善記憶、防止紫外線所致皮膚老化等[1]。

秦懷洲等[2]報道了芒果苷藥理作用受到了限制的原因主要是跨膜通透性小，因此，為了提高其跨膜的通透性，利用化學方法對芒果苷進行了結構修飾，得到新的脂溶性很高的的芒果苷?；苌铩H需相當于芒果苷1/4的摩爾劑量，便夠獲得與其相當?shù)目寡谆钚?，提示其抗炎活性比芒果苷的高?/p>

杜正彩等[3-5]采用化學方法進行結構修飾制成一種芒果苷七丙脂化衍生物，該衍生物能明顯的抑制由二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹；對四氧嘧啶誘導的患有糖尿病的小鼠，有顯著的治療效果。

2 木香烯內(nèi)酯和去氫木香酯的結構修飾

木香作為傳統(tǒng)中藥，具有調(diào)氣解郁、抑菌護肝、理氣疏肝、止痛安胎等作用。但是由于其活性成分的藥效不是很高，尚不能直接作為藥物來使用。現(xiàn)代研究表明，木香除了含有一些倍半萜類外，其主要活性成分是具有α-亞甲基-γ-內(nèi)酯化學結構的去氫木香內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯兩大類，具有抑制腫瘤、殺菌和抗?jié)兊人幚砘钚訹6-7]。

Matsuda等[8]通過在C-13位上對上述兩種內(nèi)酯進行結構修飾，衍生得到乙二胺等一系列氨基酸化合物。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)去氫木香酯和木香烯內(nèi)酯是治療胃潰瘍的有效成分。

Srivastava等[9]對木香烯內(nèi)酯進行結構修飾，使用邁克爾加成反應，獲得的產(chǎn)物對SW-620、MZAPaCa2和K-562等9種腫瘤細胞株有細胞毒性。

Macias等[10]研究了木香烯內(nèi)酯和去氫木香酯中的α-亞甲基-γ-內(nèi)酯的結構，采用六甲基磷酰三胺（HMPA）來提高邁克爾加成中羥基的親核性，同時了穩(wěn)定烯醇結構，在此基礎上得到具有活性的倍半萜內(nèi)酯。研究進一步表明，在C-13位上采用邁克爾加成衍生獲得一系列氨基和含氧巰基團之后，顯著性的提高了生物活性。

3 小檗堿的結構修飾

小檗堿是黃連的主要成分，小檗堿屬于生物堿類，其生理功能十分豐富，近年來研究發(fā)現(xiàn)，它在治療糖尿病等疾病具有很好的藥理作用[11-15]。

Hong等[16]通過觀察發(fā)現(xiàn)，在一定范圍內(nèi)，小檗堿C-9位取代基親脂性越強，抗菌活性也有一定的提高。其具體的修飾方法主要是通過把氮原子和醚鍵、酯鍵等基團進行連接。酯鍵修飾主要是將酯鍵和桂皮酸的一些含氧基團等相連接。試驗證明所得到的衍生物對肉瘤菌株有抑制作用[17]。

Zhang等[18]通過對其分子中醚鍵進行修飾，得到其衍生物，研究發(fā)現(xiàn)這些衍生物與G四倍體的結合能力更好，并且可以抑制端粒酶的生物活性。

Pang等[19]通過結構修飾獲得9-乙基修飾物，發(fā)現(xiàn)當這些化合物的乙基末端上連有羥基、氨基等基團時能夠提高其活性。

4 天麻素及天麻苷元的結構修飾

天麻是我國傳統(tǒng)中藥材天麻素和天麻素苷元是主要活性成分藥理活性廣泛。天麻素和天麻素苷元具有緩解神經(jīng)衰弱、失眠、頭痛等癥狀、鎮(zhèn)靜、神經(jīng)保護、清除自由基等作用以及對腫瘤血管生成和生長的抑制作用。天麻素及天麻苷元生理生化方面的功效眾多，但其活性都不強。席夫堿具有亞胺結構，具有抗炎，殺菌作用[20-22]。

周亞耀[23]以天麻酚（對羥基苯甲醛）為母體，保持醛基不變，在酚羥基上引入不同的基團進行結構修飾，所得的衍生物對抗乙酰膽堿酯酶均有作用。

5 人參皂苷（元）的結構修飾

人參素有“百草之王”美譽。針對人參皂苷含量低、水溶性差、口服生物利用度低等特點，開展了人參皂苷結構修飾。

劉雅飛等[24]總結了基于抗腫瘤活性的達瑪烷型人參皂苷（元）結構修飾的方法，包括酯化法、烷基化法、硫酸化法、氧化法及催化氫化法等，獲得了許多具有抗癌生物活性更強的人參皂苷（元）結構修飾產(chǎn)物。

任媛媛等[25]通過對達瑪烷型20（S）-原人參二醇側鏈進行手性氧化環(huán)合，得到了奧克梯隆型擬人參皂苷元DQ，改善了水溶性，并且增加了生物活性。

李艷艷等[26]對人參根總皂苷進行酸水解，獲得了20（R）-人參三醇、20（R）-人參二醇以及新人參二醇。使用化學方法進行結構修飾，得到9個琥珀酸衍生物，新人參二醇-3β，12β-二琥珀酸酯，3，12-二酮-新人參二醇具有較強的抑制人結腸癌細胞SW1116增殖作用。

劉海宇等[27]第一次用高壓堿降解法，對西洋參莖葉總皂苷進行了結構修飾，得到了9個降解產(chǎn)物，其中偽人參皂苷R1是新化合物。并研究了其高溫高壓堿解產(chǎn)物的壯陽生物活性，結果顯示堿解產(chǎn)物能夠明顯改善老齡雄性大鼠的性功能，表現(xiàn)為：提高血NO含量；

肖景楠等[28]研究了人參皂苷M1異丁酸酯衍生物的合成以及制備方法，合成方法簡單、快速。

6 紫杉醇的結構修飾

紫杉醇是人們在從大平洋紅豆杉的樹皮中提取得到的，在抗腫瘤藥物領域中起到關鍵的作用。紫杉醇是四環(huán)二萜類物質(zhì)，水溶解性差，致使臨床應用較少。開發(fā)溶解性好的紫杉醇前藥，同時提高其生物活性是首要的結構修飾目標。

鄧成華等[29]對1997年以前紫杉醇進行結構修飾所得到80種紫杉醇類似物的合成方法進行了總結。用化學方法進行結構修飾側鏈修飾包括C-13側鏈（西部）修飾、3-氮原子上的修飾、C-13側鏈總體修飾、C-7-羥基修飾、C-9及C-10位修飾；環(huán)骨架修飾包括修飾A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)。

單玲玲等[30]合成了谷氨酸-紫杉醇化合物，然后對其釋藥動力學曲線、細胞攝取量和毒性進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)其其水溶性增加。

劉瑞武等[31]把利用組織培養(yǎng)得到紫杉烷，并以紫杉烷中間體為合成原料合成了共6個新的紫杉醇衍生物。

杜文婷等[32]通過對紫杉醇C-2位蘋果酸紫杉醇單酯、C-7位系列2'-乙氧羰基紫杉醇-7-羧酸酯和紫杉醇3'-N-去苯甲?；慕Y構修飾，明顯提高了水溶性。

7 長春堿和長春新堿的結構修飾

長春堿（VBL）和長春新堿（VCR）是從長春花植物提取分離得到具有抗腫瘤活性的藥物。然而，由于它們結構上的細微變化，導致它們在抗腫瘤方面有著極大的差異。

肖緒枝等[33]對長春堿進行結構修飾，通過合成手段，得到長春質(zhì)堿-長春質(zhì)堿型二聚吲哚生物堿以及文朵靈-文朵靈型二聚吲哚生物堿，又對長春質(zhì)堿-文朵靈型二聚吲哚生物堿進行結構修飾。一共合成得到了16個化合物，其中有5個化合物是結構新穎的二聚吲哚生物堿。

丁亞芳等[34]對長春堿類藥物的結構修飾報道進行綜述，包括長春質(zhì)堿環(huán)的和文多靈環(huán)的修飾。通過對長春質(zhì)堿環(huán)的進行適當修飾，能夠顯著的提高其抗腫瘤的生物活性。

8 青蒿素的結構修飾

青蒿素是我國唯一被WHO認可的必 須按照西醫(yī)標準研究開發(fā)的植物藥。雖然，青蒿素具有較好的治療瘧疾的效果，并且不良反應低，但因其親水親油性很差，不容易制成合適的劑型。因此對青蒿素結構修飾改造是很必要的。

Balint[35]和沈丹丹[36]等對2007年之前的青蒿素的衍生物已進行了比較完整的總結。

路娟等[37]對青蒿素的比較有代表性的衍生物進行全面綜述。對青蒿素進行催化加氫得到雙氫青蒿素，雙氫青蒿素是青蒿素體內(nèi)的有效代謝產(chǎn)物，抗瘧作用是青蒿素的4~8倍；然后又以雙氫青蒿素為中間體，在酸的作用下形成蒿甲醚，抗瘧作用比青蒿素強10~20倍。

譚君等[38]報道了以青蒿素為先導化合物，對其進行結構修飾，通過酯鍵與醚鍵將查爾酮類化合物引入C-10位，成功合成了10個青蒿素醚類化合物與10個青蒿素酯類化合物，其中16個為新化合物。

9 小 結

綜上所述，關于中藥有效成分結構修飾傳統(tǒng)的化學方法還是經(jīng)常被使用，由于化學方法相對簡單，工藝也相對成熟，所以化學方法一直是中藥有效成分結構修飾的首選。近幾年，生物轉化方法也在逐漸的被利用。只要達到改善其理化性質(zhì)、提高生物活性或降低不良反應的目的，同時成本低廉、環(huán)境友好就是科學的結構修飾方法。

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中圖分類號：R282.710.5

文獻標識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）06-0036-03

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