羅雙紅　溫　楊　朱　渝　萬朝敏　張崇凡

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·標(biāo)準(zhǔn)·指南·

中國0至5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問題循證指南：病因、實(shí)驗(yàn)室檢查和治療部分解讀

羅雙紅1溫楊1朱渝1萬朝敏1張崇凡2

1　病因不明急性發(fā)熱兒童的體溫高低、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和對解熱鎮(zhèn)痛藥的治療反應(yīng)是否與嚴(yán)重疾病有相關(guān)性

病因不明急性發(fā)熱兒童的體溫高低、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和對解熱鎮(zhèn)痛藥的治療反應(yīng)與嚴(yán)重疾病的相關(guān)性,一直以來都是醫(yī)護(hù)人員和發(fā)熱兒童家長關(guān)注的問題。盡管有前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，高熱(肛溫≥41.1℃)兒童中嚴(yán)重細(xì)菌感染的發(fā)生率(20/103)較高[1]，但限定了“病因不明急性發(fā)熱兒童”，其體溫高低是否與嚴(yán)重疾病存在相關(guān)性時(shí)，僅檢索到3篇相關(guān)研究，其中2篇[2,3]為單因素分析，且未行多因素分析排除混雜因素，指南納入了1篇病例對照研究[4](n=231)，結(jié)果顯示：在控制了年齡、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、排尿異常、嘔吐、呼吸急促、外周循環(huán)不良和實(shí)驗(yàn)室檢查(WBC、CRP和尿試紙分析)因素的情況下，1月齡至3歲病因不明急性發(fā)熱兒童，體溫<36.7℃組、～<40℃組和≥40℃組，發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.7，95%CI: 0.7～4.0)。結(jié)果精確性不高與樣本量小有關(guān)，由低質(zhì)量證據(jù)降為極低質(zhì)量證據(jù)，結(jié)合單中心回顧性研究，推薦意見中以“不能完全憑”來說明1月齡至3歲病因不明急性發(fā)熱兒童體溫高低與預(yù)測疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系。

檢索到3篇關(guān)于病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)熱持續(xù)時(shí)間與泌尿系統(tǒng)感染相關(guān)性的病例對照研究[5～7]，同質(zhì)的、大樣本的、低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析(n=2 499)結(jié)果顯示：<3歲病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)熱持續(xù)時(shí)間≥2d，發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)是發(fā)熱持續(xù)時(shí)間<2 d的2.3倍(OR=2.3，95%CI:1.56～3.33)，證據(jù)升級因素效應(yīng)量OR值雖然較大，但沒達(dá)到升級條件，亦無降級的因素，病例對照研究為低質(zhì)量證據(jù)，但對證據(jù)結(jié)果信心很充分。

檢索到2篇病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)熱持續(xù)時(shí)間與嚴(yán)重細(xì)菌感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的病例對照研究。①病因不明急性發(fā)熱的嬰幼兒(n=231)[8]，在控制了年齡、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、排尿異常、嘔吐、呼吸急促、外周循環(huán)不良和實(shí)驗(yàn)室檢查有關(guān)因素的情況下，發(fā)熱時(shí)間每增加1 d，并不增加發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.4，95%CI:0.3～6.4)。②病因不明急性發(fā)熱的嬰幼兒(n=81)發(fā)熱時(shí)間≥3 d與<3 d的比較[9]，在控制了外周血WBC計(jì)數(shù)(≥16×109·L-1或<16×109·L-1)因素的情況下，發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=3.78,95%CI:1.09～13.13)。上述2項(xiàng)小樣本量的病例對照研究研究，病例對照研究為低質(zhì)量證據(jù)，結(jié)果不精確性降1級，為極低質(zhì)量證據(jù)，且發(fā)熱持續(xù)時(shí)間以3 d為界，理論或臨床依據(jù)不確定，據(jù)此對證據(jù)信心不足，以“不能完全”來說明發(fā)熱時(shí)間長短與預(yù)測嚴(yán)重細(xì)菌感染的總體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

以發(fā)熱兒童對解熱鎮(zhèn)痛藥的治療反應(yīng)(退熱快，退熱后臨床表現(xiàn)改善)判斷是嚴(yán)重細(xì)菌感染還是良性自限性疾病的研究[10～15]均來自于20年前。解熱鎮(zhèn)痛藥為阿司匹林[10,11]和對乙酰氨基酚[10～15]，總體結(jié)論為退熱反應(yīng)不能準(zhǔn)確預(yù)測嚴(yán)重細(xì)菌感染的發(fā)生。1篇巢式病例對照研究[14]使用Yale觀察量表評價(jià)發(fā)熱兒童對解熱鎮(zhèn)痛藥治療退熱后臨床表現(xiàn)(哭聲、父母刺激、意識(shí)狀態(tài)、皮膚顏色、脫水狀況和對外界反應(yīng))，臨床表現(xiàn)的改善不是排除隱匿性菌血癥的可靠指標(biāo)，但臨床表現(xiàn)不改善可能是預(yù)測細(xì)菌性腦膜炎的一項(xiàng)指標(biāo)。阿司匹林可增加Reye's綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已不作為退熱劑用于發(fā)熱兒童。當(dāng)限定目標(biāo)人群為病因不明急性發(fā)熱的兒童進(jìn)行檢索，僅有1項(xiàng)病例對照研究[16]，在未控制其他因素的情況下，病因不明急性發(fā)熱嬰幼兒(n=102)服用對乙酰氨基酚(10 mg·kg-1)2 h后，體溫下降≤0.8℃與>0.8℃比較，患隱匿性菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)高(OR=9.2，95%CI: 2.7～32.0)。病例對照研究為低質(zhì)量證據(jù)，在研究局限性(未控制影響因素)存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)果存在非常顯著不精確性降2級，為極低質(zhì)量證據(jù)，推薦意見以“不能確定”表明對研究結(jié)果非常沒有信心。

2　病因不明急性發(fā)熱兒童進(jìn)行血常規(guī)(WBC和ANC計(jì)數(shù))、C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)檢查的時(shí)間及對診斷嚴(yán)重疾病的敏感度和特異度

目前尚無以“感染中毒癥狀”可以較完美地鑒別嚴(yán)重疾病(包括嚴(yán)重感染)和普通自限性病毒感染。當(dāng)兒科醫(yī)生經(jīng)過完整的病史詢問和詳盡體格檢查后仍不能對急性發(fā)熱兒童的原因做出初步診斷時(shí)，需要借助實(shí)驗(yàn)室檢查對嚴(yán)重疾病(包括嚴(yán)重感染)進(jìn)行篩查。目前臨床常用來評估嚴(yán)重疾病(包括嚴(yán)重感染)的非特異性實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目主要是WBC、ANC、CRP和PCT。這些實(shí)驗(yàn)室檢查對于病因不明急性發(fā)熱兒童在診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染中的價(jià)值如何？有無選擇應(yīng)用的時(shí)間特點(diǎn)？都是臨床醫(yī)生在選擇或解釋這些檢查結(jié)果時(shí)要考慮的問題。

<3歲病因不明急性發(fā)熱兒童血常規(guī)、CRP和PCT界值對嚴(yán)重疾病的診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)較多[17～31]。① 對納入的WBC和ANC的診斷準(zhǔn)確性研究進(jìn)行Meta分析，12篇外周血WBC<臨界值15×109·L-1[17～28](n=2 555)和4篇ANC<臨界值10×109·L-1[17～19，27](n=1 452)，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染可能性均小，匯總敏感度分別為56%、32%和特異度分別為72%、84%。②對納入的CRP臨界值的的診斷性研究進(jìn)行Meta分析，7篇[17～20， 25～26，29](n=3 208)CRP取臨界值20 mg·L-1，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性較小(匯總敏感度為69%，特異度為75%)； 11篇[18,19，21～24，26，28～31](n=3 953)CRP取臨界值40 mg·L-1時(shí)，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性較大(匯總敏感度為60%，特異度為84%); 2篇[18，19](n=1 276)CRP取臨界值80 mg·L-1時(shí)，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性很大(匯總敏感度為44%，特異度為95%)。③對納入的不同PCT臨界值的診斷準(zhǔn)確性研究進(jìn)行Meta分析， 4篇[18～20，23](n=1 446)PCT取臨界值1 ng·mL-1時(shí)，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性較大(匯總敏感度為69%，特異度為89%)； 5篇(n=2 675)[18，19，28～30]PCT取臨界值2 ng·mL-1時(shí)，診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性很大(匯總敏感度為29%，特異度為95%)。

診斷準(zhǔn)確性研究為高質(zhì)量證據(jù)，在14個(gè)<3歲病因不明急性發(fā)熱兒童血常規(guī)、CRP和PCT界值對嚴(yán)重疾病的診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)的證據(jù)群中 ，11個(gè)僅在不一致性降1級，1個(gè)在結(jié)果不精確性上降1級，1個(gè)分別在不一致性和結(jié)果不精確性各降1級，1個(gè)沒有降級因素，除1個(gè)證據(jù)群為低質(zhì)量證據(jù)，余證據(jù)群為中等及以上質(zhì)量證據(jù)，基于同質(zhì)的、大樣本的、低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析結(jié)果，在推薦意見中主要考察不同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷嚴(yán)重疾病的特異度， 以小、較小、較大和很大來反映血常規(guī)、CRP和PCT不同界值對嚴(yán)重疾病的診斷可能性。

盡管臨床很關(guān)注病因不明急性發(fā)熱兒童何時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、CRP和PCT檢測對診斷嚴(yán)重疾病有意義，但相關(guān)研究少，涉及年齡局限，樣本量小。①檢索到1項(xiàng)一般情況良好的病因不明急性發(fā)熱的新生兒(n=99)行血常規(guī)和CRP檢查時(shí)間的診斷準(zhǔn)確性研究[17]，行外周血WBC(≥臨界值15×109·L-1或<臨界值5×109·L-1)、ANC(≥臨界值10×109·L-1)和CRP(臨界值為20 mg·L-1)檢測，在發(fā)熱12 h之后診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的敏感度和特異度較發(fā)熱12 h之前更優(yōu)。1項(xiàng)小樣本的診斷準(zhǔn)確性研究結(jié)果，在不一致性(單個(gè)研究)和結(jié)果存在非常顯著的不精確性降3級，為極低質(zhì)量證據(jù)。臨床上一般情況良好的病因不明急性發(fā)熱的新生兒選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查既可以提高臨床診斷率，也可避免對新生兒行臨床意義不明確的有創(chuàng)檢測，推薦意見基于僅有的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了12 h之后較12 h之前行血常規(guī)檢查診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的敏感度和特異度更優(yōu)，供臨床醫(yī)生選擇。②檢索到1項(xiàng)[18]<3歲、發(fā)熱時(shí)間<8 h、沒有感染中毒癥狀的病因不明急性發(fā)熱兒童(n=275)，比較PCT與CRP和血常規(guī)對嚴(yán)重細(xì)菌感染診斷價(jià)值文獻(xiàn)。1項(xiàng)小樣本的診斷準(zhǔn)確性研究結(jié)果，CRP和血常規(guī)在不一致性(單個(gè)研究)和結(jié)果存在顯著的不精確性降3級，為極低質(zhì)量證據(jù)，PCT在不一致性(單個(gè)研究)降1級，為低質(zhì)量證據(jù)。推薦意見考慮到，發(fā)熱的早期(8 h以內(nèi))沒有感染中毒癥狀時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)可以幫助臨床醫(yī)生篩查嚴(yán)重感染的可能，雖然發(fā)熱8 h內(nèi)行PCT檢查較CRP和血常規(guī)檢查診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染價(jià)值更大，可作為預(yù)測嚴(yán)重細(xì)菌感染的指標(biāo)之一，但考慮PCT較CRP和血常規(guī)檢測費(fèi)用高，血常規(guī)中的WBC及ANC在診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染中也有一定的價(jià)值，且社區(qū)醫(yī)院不具備PCT檢測條件，故不推薦作為早期嚴(yán)重細(xì)菌感染的常規(guī)篩查，可根據(jù)患兒的實(shí)際情況，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候選擇應(yīng)用。

3　病因不明發(fā)熱兒童行PCT檢查的臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

如何使有限的衛(wèi)生資源得到合理的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)臨床診斷方案的優(yōu)化優(yōu)選。英國一項(xiàng)關(guān)于PCT的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，基于6篇診斷準(zhǔn)確性研究文獻(xiàn)的Meta分析[32](n=881)結(jié)果顯示： 病因不明急性發(fā)熱兒童進(jìn)行PCT+WBC+CRP檢測以早期診斷腦膜炎球菌病，人均成本(診斷+住院治療+后期隨訪)為3 061歐元，腦膜炎球菌病的早期正確診斷率為78.5%，較WBC+CRP檢測人均成本3 476歐元，早期正確診斷率73.4%，不僅平均成本減少了415歐元，而且早期正確診斷腦膜炎球菌病的患兒增加了5.1%，總體人群早期診斷治療腦膜炎球菌病的增量成本效果比為-8 137(-415/0.051)歐元，即每多正確診斷1例腦膜炎球菌病患兒節(jié)約8 137歐元。因此，PCT+WBC+CRP檢測可提高早期診斷腦膜炎球菌病準(zhǔn)確率，從而降低病因不明急性發(fā)熱兒童總體人群的診斷治療費(fèi)用。這是本指南中唯一沒有依據(jù)GRADE進(jìn)行分級的證據(jù)，因?yàn)樯婕靶l(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的Meta分析難以用GRADE的升降級因素衡量，鑒于這是一個(gè)與臨床密切相關(guān)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果，指南保留了這一證據(jù)，沒有產(chǎn)生推薦意見，僅給出了研究結(jié)論供臨床醫(yī)生參考。

0～5歲病因不明急性發(fā)熱兒童中，嚴(yán)重細(xì)菌感染的發(fā)生部位以泌尿系統(tǒng)感染、肺炎、菌血癥和腦膜炎最常見[33～46]。對于病因不明急性發(fā)熱兒童，除了評估其發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，還需進(jìn)一步確定其發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的部位。由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)，病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染呈隱匿性，需要借助實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷，選擇這些實(shí)驗(yàn)室檢查之前，除考慮這些隱匿性嚴(yán)重細(xì)菌感染的流行病學(xué)特點(diǎn)外，還需考慮實(shí)驗(yàn)室檢查方法的診斷價(jià)值，并權(quán)衡其他利弊相關(guān)因素。

4　病因不明急性發(fā)熱兒童中隱匿性泌尿系統(tǒng)感染的篩查

相比隱匿性肺炎、菌血癥、腦膜炎等嚴(yán)重細(xì)菌感染，20世紀(jì)90年代才認(rèn)識(shí)到泌尿系統(tǒng)感染在<5歲的發(fā)熱兒童中發(fā)生率很高，尤其在病因不明的急性發(fā)熱兒童，隱匿性的泌尿系統(tǒng)感染比其他嚴(yán)重細(xì)菌感染更為常見，且75%系急性腎盂腎炎引起，包括沒有先天性泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常的兒童，其中27%～64%會(huì)引起腎臟瘢痕[47]。但由于小年齡兒童(尤其是幼兒)發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染時(shí)，常缺乏與泌尿系統(tǒng)感染相關(guān)的特異性臨床表現(xiàn)，而以發(fā)熱、惡心、嘔吐和食欲不振等為主要臨床表現(xiàn)，因此很容易被漏診。

限定目標(biāo)人群為病因不明急性發(fā)熱兒童和泌尿系統(tǒng)感染進(jìn)行檢索，僅檢索到1項(xiàng)病例對照研究(n=945)[48]，年齡≤1歲、肛溫≥38.3℃(腋溫≥37.4℃)的發(fā)熱兒童中，病因不明[7.5%(34/454)]與有明確感染原因[3.5%(15/429)]的兒童比較，泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率高(OR=2.2，95%CI:1.20～4.16)；女嬰[8.8%(37/419)]較男嬰[2.5%(13/526)]泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率高(OR=3.8，95%CI:2.0～7.3)。患泌尿系統(tǒng)感染的兒童主要臨床表現(xiàn)是嘔吐、腹瀉、激惹和進(jìn)食減少，均無特異性，與沒有患泌尿系統(tǒng)感染的兒童相比，上述臨床表現(xiàn)的發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；济谀蛳到y(tǒng)感染的49例兒童中，12例有泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常，膀胱輸尿管反流7例、腎盂腎盞擴(kuò)張2例、腎發(fā)育不良、雙側(cè)輸尿管積水和輸尿管重復(fù)畸形各1例。致病菌主要是大腸埃希菌和腸球菌，其他有肺炎克雷伯菌和凝固酶陽性的葡萄球菌。1項(xiàng)針對發(fā)達(dá)國家和地區(qū)0～24月齡病因明確或病因不明發(fā)熱兒童泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率橫斷面調(diào)查的Meta分析(n=21 005)結(jié)果顯示[49,50]，泌尿系統(tǒng)感染的匯總發(fā)生率為7.0%(95%CI: 5.5%～8.4%)；0～12月齡發(fā)熱兒童泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率最高達(dá)7.2%，最低至5.4%。病例對照研究為低質(zhì)量證據(jù)，鑒于中等樣本量的病例對照研究，結(jié)果存在不精確性降1級，為極低質(zhì)量證據(jù)，也鑒于女嬰較男嬰泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率效應(yīng)量較大(OR=3.8，95%CI:2.0～7.3)，給予升1級。推薦意見對證據(jù)信心一般，但綜合尿常規(guī)為無創(chuàng)、低成本檢查以及對患兒的方便性等因素，弱推薦常規(guī)行尿常規(guī)檢查。

在對隱匿性泌尿系統(tǒng)感染的篩查方法中，1項(xiàng)診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)[51](n=6 394)結(jié)果顯示，尿常規(guī)檢查(WBC>10·HP-1或細(xì)菌數(shù)>1·HP-1)和尿試紙篩查診斷病因不明急性發(fā)熱兒童泌尿系統(tǒng)感染的敏感度(90.3%和90.8%)和特異度(91.3%和93.8%)均好。診斷準(zhǔn)確性研究為高質(zhì)量證據(jù)，僅在不一致性降1級，為中等質(zhì)量證據(jù)。尿試紙較尿常規(guī)價(jià)格便宜、方便、準(zhǔn)確性高，容易被患兒及家長接受，推薦意見對證據(jù)信心充分，近年來在國外和中國香港地區(qū)也廣泛使用來尿試紙篩查兒童泌尿系統(tǒng)感染。

5　病因不明急性發(fā)熱兒童中隱匿性肺炎的篩查

1篇病例對照研究[52]回顧性分析顯示，≤2歲急性發(fā)熱兒童，無和有下呼吸道感染癥狀體征者相比，X線胸片陽性率[2.7%(95%CI: 0.1%～14.2%)vs20.6%(95%CI: 12%～32%)]，OR=0.11，95%CI: 0.01～0.85；該研究前瞻性地對≤2歲121例無下呼吸道感染癥狀和體征的病因不明急性發(fā)熱兒童行X線胸片檢查，陽性率為0(0/121，95%CI: 0～3%)。即使對有急性下呼吸道感染的患兒，常規(guī)X線胸片檢查對于其臨床管理的意義有限。病例對照研究為低質(zhì)量證據(jù)，在局限性和不精確性降3級，為極低質(zhì)量證據(jù)。盡管從1次適宜的X線檢查獲取的協(xié)助疾病診治的益處遠(yuǎn)大于1次X線照射的風(fēng)險(xiǎn)，但仍需努力減少患兒不必要的電離輻射暴露，兒童相對成年人對電離輻射更為敏感，接受相同單位劑量的電離輻射后致癌風(fēng)險(xiǎn)更高，如使用成人的曝光設(shè)備檢查兒童會(huì)導(dǎo)致電離輻射過量。因此基于以上利弊關(guān)系，無下呼吸道疾病癥狀和體征時(shí)，強(qiáng)不推薦病因不明急性發(fā)熱兒童常規(guī)行胸部X線檢查。

6　病因不明急性發(fā)熱兒童中隱匿性菌血癥的篩查

疫苗接種史是篩查病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)生隱匿性菌血癥時(shí)需要考慮的因素。20世紀(jì)末，發(fā)達(dá)國家普遍接種流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗，使得<5歲兒童侵襲性b型流感嗜血桿菌感染的發(fā)生率從41/10萬降至1.6/10萬[53,54]，降低了96%，肺炎球菌成為<5歲兒童侵襲性細(xì)菌感染的主要致病菌。21世紀(jì)以來自美國、西班牙大樣本橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示， 3月齡至3歲一般狀況良好(無感染中毒癥狀)的病因不明急性發(fā)熱兒童，隱匿性菌血癥匯總發(fā)生率：肺炎球菌結(jié)合疫苗(PVC)接種前6.8%[55]，接種后為0.4%(43/10 860)，95%CI: 0.3%～0.53%；隱匿性肺炎鏈球菌菌血癥匯總發(fā)生率：接種前1.9%(25/1319)，95%CI: 1.2%～2.8%；接種后為0.4% (56/15163) ，95%CI: 0.3%～0.5%。病原學(xué)分析結(jié)果同時(shí)顯示， PVC接種前，隱匿性菌血癥的主要病原菌是肺炎球菌；PVC接種后，隱匿性菌血癥的病原菌為以下3鐘情況：①未曾接種過PVC的患兒，病原菌仍以肺炎球菌為主；②接種過7價(jià)PVC的患兒，病原菌為疫苗未覆蓋的肺炎球菌血清型和其他致病菌；③接種過13價(jià)PVC的患兒，病原菌為其他致病菌(大腸桿菌、腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌、糞腸球菌、克雷伯氏菌和肺炎克雷伯菌等)。橫斷面研究為低質(zhì)量證據(jù)，PVC接種后隱匿性菌血癥和隱匿性肺炎鏈球菌菌血癥匯總發(fā)生率，量效關(guān)系明顯而且效應(yīng)量大升2級，為高質(zhì)量證據(jù)。結(jié)合中國兒童流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗和PVC各地區(qū)接種率和覆蓋率不一，不清楚中國兒童肺炎鏈球菌感染率與PVC接種后的關(guān)系，推薦意見只陳述了一般狀況良好的病因不明急性發(fā)熱兒童，接種過較未接種過PVC隱匿性菌血癥的發(fā)生率低。但對于個(gè)體兒童來說，是否接種了PVC，是臨床醫(yī)生考慮其急性發(fā)熱的病因中的一個(gè)重要參考因素。

年齡是篩查病因不明急性發(fā)熱兒童發(fā)生隱匿性菌血癥時(shí)另一個(gè)需要考慮的重要因素。雖然現(xiàn)有的橫斷面研究文獻(xiàn)顯示，各年齡段病因不明急性發(fā)熱兒童的隱匿性菌血癥發(fā)生率差異不明顯，新生兒匯總發(fā)生率[56～59]為0.6%(21/3 323)，95%CI: 0.4%～1.0%，～3月齡嬰兒為匯總發(fā)生率[56,57，59～61]為1.8%(51/2 805)，95%CI: 1.4%～2.4%?！?歲兒童匯總發(fā)生率[44，55，62～67]為0.8%(100/12 751)，95%CI: 0.6%～1.0%。橫斷面研究為低質(zhì)量證據(jù)，～3月齡嬰兒為匯總發(fā)生率因局限性降1級，為極低質(zhì)量證據(jù)，其他2個(gè)年齡段為低質(zhì)量證據(jù)?？紤]各年齡段兒童的生理特點(diǎn)及患兒家長的接受度，做了差異化的推薦。鑒于新生兒感染局限能力差，菌血癥病死率、致殘率高，無論低危(無特殊病史、一般情況良好、無確切感染灶、15×109·L-1>WBC>5×109·L-1、尿常規(guī)陰性、無黏液血便)還是高危(發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染、腦膜炎、菌血癥、肺炎等嚴(yán)重細(xì)菌感染)新生兒，基于利弊關(guān)系強(qiáng)推薦病因不明急性發(fā)熱新生兒常規(guī)行血培養(yǎng)檢查；～3月齡的小嬰兒與新生兒在生長發(fā)育即有延續(xù)也有一定差別，發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染后果亦嚴(yán)重，病死率、致殘率亦較高，總發(fā)生率相對較高，必要時(shí)行血培養(yǎng)檢查；～ 3歲兒童生理成熟度明顯較新生兒和小嬰兒好，總的嚴(yán)重細(xì)菌感染的發(fā)生率降低(0.8%)，基于抽血有創(chuàng)性檢查，同時(shí)也考慮家長的接受度，故不建議常規(guī)行血培養(yǎng)檢查。

7　病因不明急性發(fā)熱兒童中隱匿性腦膜炎的篩查

病因不明急性發(fā)熱兒童中哪些人群有顱內(nèi)感染高風(fēng)險(xiǎn)選題進(jìn)入指南證據(jù)有6篇文獻(xiàn)，歸納為3個(gè)方面：①<15 d新生兒的細(xì)菌性腦膜炎發(fā)生率為2.8%[57]～ 6.4%[68](2篇橫斷面研究，102例)；②15 d至3月齡一般情況良好、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(尿、血常規(guī)、CRP或PCT)陰性的嬰兒腦膜炎發(fā)生率為0.6%[69](1篇病例對照研究，1 348例)；③<15 d的新生兒和一般情況不佳或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)陽性的15 d至3月齡嬰兒腦膜炎匯總發(fā)生率(3篇橫斷面研究)為10.8%(86/794),95%CI:8.5%～12.9%。病例對照、橫斷面研究均為低質(zhì)量證據(jù)，歸納的3個(gè)方面的文獻(xiàn)或精確性或局限性降1級，均為極低質(zhì)量證據(jù)，鑒于1～3月齡小嬰兒與新生兒在生長發(fā)育即有延續(xù)也有一定差別，發(fā)生顱內(nèi)感染后果亦嚴(yán)重，病死率、致殘率亦高，強(qiáng)推薦病因不明急性發(fā)熱的新生兒與小嬰兒伴一般狀態(tài)不佳或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)(尿常規(guī)、血常規(guī)、CRP或PCT)陽性時(shí)常規(guī)行腰椎穿刺腦脊液檢查。

8　發(fā)熱兒童的舒適度及評估工具

發(fā)熱是很多疾病的早期臨床表現(xiàn)，如熱性驚厥、肺炎、腦炎等，發(fā)熱會(huì)出現(xiàn)明顯的不適感[70]，發(fā)熱常引起家長的恐慌和焦慮[71]。因此長期以來都認(rèn)為發(fā)熱需要退熱處理，但也有人認(rèn)為不應(yīng)干預(yù)發(fā)熱的自然過程，而應(yīng)任其自然消退[72]，因?yàn)榇蠖鄶?shù)情況下發(fā)熱是一種有益的生理機(jī)制。

退熱治療的益處:①短暫改善舒適度；②發(fā)熱時(shí)氧和能量消耗會(huì)顯著增加，加速了腦、心、肺等重要器官代謝，對于已有嚴(yán)重器官組織疾病的兒童(心肺功能不全、惡性腫瘤等慢性消耗性疾病)，退熱治療可能會(huì)減少病死率[73～77]。

然而，臨床醫(yī)生應(yīng)該清楚藥物退熱后，改善了發(fā)熱兒童的舒適度，可能會(huì)減輕患兒因發(fā)熱導(dǎo)致的相關(guān)臨床癥狀，但不能阻止原發(fā)疾病的進(jìn)展，臨床醫(yī)生及家長仍然要仔細(xì)觀察患兒的其他臨床表現(xiàn)，以免延誤診斷及治療。但目前并沒有獲得令人信服的證據(jù)說明解熱鎮(zhèn)痛藥退熱治療可以影響原發(fā)疾病的結(jié)局。大量的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示兒童急性發(fā)熱性疾病多為自限性的病毒感染。英國國家衛(wèi)生與保健優(yōu)化研究所(NICE)《兒童發(fā)熱性疾?。?歲以下兒童的評估和初步管理的指南》(簡稱NICE發(fā)熱指南)制定工作組首次明確提出：發(fā)熱兒童退熱治療的主要目的是改善發(fā)熱患兒的舒適度[73]。盡管如此，NICE發(fā)熱指南制定工作組也特別說明，目前“發(fā)熱兒童的舒適度”還是一個(gè)知之甚少的概念，鮮有臨床研究評價(jià)“發(fā)熱患者的舒適度”，也沒有專門的工具評價(jià)“發(fā)熱兒童的舒適度”。本指南制定工作組贊同NICE發(fā)熱指南中發(fā)熱兒童退熱治療的主要目的是改善發(fā)熱患兒的舒適度的觀點(diǎn)，選擇《新生兒疼痛和不適量表》(EDIN)作為兒童急性發(fā)熱的舒適度評估的參考量表，EDIN是用于評價(jià)無語言交流能力的新生兒疼痛與不適的行為量表，考慮到0～5歲包括了無語言交流能力和有語言交流能力的兒童，同時(shí)發(fā)熱伴隨的不適癥狀主要與如肌肉酸痛、咽喉痛、頭痛、四肢乏力等相關(guān)，本指南工作組對EDIN進(jìn)行了中文翻譯并行信度和效度評價(jià)研究[80]，結(jié)果顯示，分半信度為0.887，重測信度0.734，總克朗巴赫系數(shù)0.892，說明中文版EDIN信度、標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)效度和反應(yīng)度均良好，可用于中國0～5歲急性發(fā)熱兒童舒適度的評價(jià)；中文版EDIN結(jié)構(gòu)效度分子的第一主成分因子(面部活動(dòng))對總分的方差貢獻(xiàn)為78.4%，說明面部活動(dòng)對兒童舒適度評價(jià)有很大的貢獻(xiàn)，《Wong-Baker面部表情疼痛量表》是兒童常用的疼痛評估方法，EDIN量表與《Wong-Baker面部表情疼痛量表》內(nèi)容類似，僅表現(xiàn)形式不同而已，前者為文字表達(dá)，后者以微笑至平靜至哭泣6種不同程度的面部表情表達(dá)，上述2個(gè)量表也有不同之處，前者是醫(yī)護(hù)人員評分，后者是兒童或監(jiān)護(hù)人主觀評分，本指南工作組以《Wong-Baker面部表情疼痛量表》對0～5歲急性發(fā)熱兒童舒適度進(jìn)行評估[81]，顯示其與中文版EDIN具有一致性，評分相關(guān)系數(shù)為0.742(P<0.001)，呈顯著正相關(guān)，且不受患兒性別、年齡和體溫等影響。

需要說明的是，雖然上述2個(gè)橫斷面研究沒有降級因素，但樣本量均不大(n=97和n=100)，尚需進(jìn)行深入的臨床應(yīng)用研究。作為低質(zhì)量證據(jù)，在沒有更好的反映兒童舒適度工具的情況下，依然強(qiáng)推薦可參考使用中文版EDIN和《Wong-Baker面部表情疼痛量表》評估0～5歲急性發(fā)熱兒童舒適度。

9　物理降溫在發(fā)熱兒童中的療效與安全性

發(fā)熱是致熱源作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起體溫調(diào)定點(diǎn)上移，導(dǎo)致機(jī)體核心溫度升高的狀態(tài)[82]，大多數(shù)情況下是一種有益的生理機(jī)制，是宿主對侵襲性微生物、無生命的致病物質(zhì)或異物正常防御反應(yīng)的一個(gè)部分[82]，在正常的生理反應(yīng)下不會(huì)對機(jī)體造成不良影響[83]，但發(fā)熱兒童會(huì)出現(xiàn)全身不適感，對進(jìn)食、活動(dòng)和睡眠等造成明顯影響[70]；下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞如同恒溫調(diào)節(jié)器，控制機(jī)體產(chǎn)熱和散熱活動(dòng)，當(dāng)致熱源作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞引起體溫調(diào)定點(diǎn)上移，下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞會(huì)發(fā)出信號(hào)引起機(jī)體產(chǎn)熱和散熱活動(dòng)改變，最終使機(jī)體體溫達(dá)到體溫調(diào)定點(diǎn)溫度，產(chǎn)熱和散熱活動(dòng)在上移后的體溫調(diào)定點(diǎn)重新達(dá)到平衡。理解這一點(diǎn)有助于將發(fā)熱和過高熱鑒別開，后者是外部因素引起的機(jī)體體溫升高，而下丘腦體溫調(diào)定點(diǎn)并未發(fā)生上移改變，因此對解熱鎮(zhèn)痛藥治療也無反應(yīng)，必須使用物理降溫方法退熱。除此以外，理解發(fā)熱的機(jī)制有助于從根本上區(qū)分解熱鎮(zhèn)痛藥退熱和物理降溫退熱。解熱鎮(zhèn)痛藥退熱是通過降低體溫調(diào)定點(diǎn)至正常水平以達(dá)到退熱的效果，而物理降溫僅是單純地使用物理方法冷卻身體，并未降低體溫調(diào)定點(diǎn)，如果過度或大面積的使用物理方法冷卻身體，反而會(huì)導(dǎo)致機(jī)體通過加強(qiáng)產(chǎn)熱(寒戰(zhàn))和進(jìn)一步減少散熱(皮膚毛細(xì)血管收縮，立毛肌收縮出現(xiàn)皮膚雞皮疙瘩)來克服物理降溫對機(jī)體升高體溫的干擾，力爭使機(jī)體體溫達(dá)到體溫調(diào)定點(diǎn)溫度。來自于Cochrane系統(tǒng)評價(jià)(7篇以物理降溫作為退熱干預(yù)措施的RCT文獻(xiàn)，467例)[84]顯示，對乙酰氨基酚+溫水擦浴較對乙酰氨基酚短時(shí)間內(nèi)退熱效果更好些，但會(huì)明顯增加患兒不適感(寒戰(zhàn)、雞皮疙瘩、哭鬧)，RCT為高質(zhì)量證據(jù)，但這篇Cochrane系統(tǒng)評價(jià)在不同觀察指標(biāo)中，從局限性和結(jié)果不精確性方面降了1～3級，為中至極低質(zhì)量證據(jù)，綜合考慮證據(jù)質(zhì)量和發(fā)熱患兒舒適度，強(qiáng)不推薦使用溫水擦浴退熱，更強(qiáng)不推薦冰水或乙醇擦浴方法退熱。

長期以來溫水擦浴作為退熱的一種方法被廣泛應(yīng)用，誠然退熱藥物基礎(chǔ)上溫水擦浴可以較單純退熱藥物退熱效果更好，但這僅是基于退熱體溫值而得出的結(jié)論。對于疾病而言，干預(yù)的是人而不應(yīng)是指標(biāo)，干預(yù)除應(yīng)注重有益無害的結(jié)局，人的感受體驗(yàn)也很重要。2008年《中國0至5歲兒童病因不明的急性發(fā)熱診斷處理指南》中評價(jià)退熱效果考慮了2個(gè)指標(biāo)，一是退熱藥物的安全性、二是退熱[藥物和(或)物理降溫]效果，本指南基于兒童急性發(fā)熱性疾病多為自限性的病毒感染，體溫升高是機(jī)體正常防御反應(yīng)，在評價(jià)退熱效果中除注重退熱藥物的安全性外、更多關(guān)注退熱過程發(fā)熱兒童的舒適度，而不是退熱使體溫指標(biāo)的高一點(diǎn)和低一點(diǎn)，也正是本指南強(qiáng)不推薦溫水擦浴退熱的考量。

如果以臨床認(rèn)為的發(fā)熱為肛溫≥38℃或腋溫≥37.5℃，對于一般狀況好的不明原因發(fā)熱兒童個(gè)體概括起來有如下幾種情況，①體溫達(dá)到臨床認(rèn)為的發(fā)熱,②體溫達(dá)到臨床認(rèn)為的發(fā)熱且持續(xù)了幾天,③體溫明顯高于臨床認(rèn)為的發(fā)熱,④體溫明顯高于臨床認(rèn)為的發(fā)熱且持續(xù)了幾天,原則上應(yīng)當(dāng)依照退熱藥物說明書(劑量和時(shí)間間隔)正確用藥，給與充分的看護(hù)和照料，對于后兩種情況，如果選擇放棄一點(diǎn)對發(fā)熱兒童舒適度的考量，追求一點(diǎn)退熱體溫指標(biāo)的降低的考量，也是可以理解的。但本指南強(qiáng)不推薦冰水或乙醇擦浴方法退熱。

10　藥物退熱治療兒童發(fā)熱的療效與安全性

目前多個(gè)國家及WHO推薦用于兒童退熱治療的藥物是對乙酰氨基酚和布洛芬[79,85～87]，結(jié)合目前關(guān)于發(fā)熱兒童退熱治療目的認(rèn)識(shí)[79]，本指南使用了WHO制定的兒童常見疾病管理指南中關(guān)于發(fā)熱兒童管理的推薦意見[88]和美國FDA批準(zhǔn)的兒童用布洛芬、對乙酰氨基酚混懸液說明書[89]，包括劑量和用法。對于≥2月齡，肛溫≥39.0℃(口溫38.5℃，腋溫38.2℃)，或因發(fā)熱出現(xiàn)了不舒適和情緒低落的發(fā)熱兒童，推薦口服對乙酰氨基酚，劑量為每次15 mg·kg-1，2次用藥的最短間隔時(shí)間為6 h?！?月齡兒童，推薦使用對乙酰氨基酚或布洛芬，布洛芬的劑量為10 mg·kg-1，2次用藥的最短間隔6～8 h，布洛芬與對乙酰氨基酚的退熱效果和安全性相似。

對于兒童退熱藥物，有數(shù)量極少的研究證據(jù)顯示，同時(shí)使用對乙酰氨基酚和布洛芬降低發(fā)熱兒童體溫的效果略好于單一使用對乙酰氨基酚或布洛芬，但不能改善發(fā)熱兒童的舒適度，且缺乏安全性的研究和數(shù)據(jù)，聯(lián)合用藥的目的是增強(qiáng)療效，降低毒性和不良反應(yīng)，延緩耐藥性的發(fā)生，對乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬退熱顯然不可能達(dá)到上述目，故不推薦對乙酰氨基酚和布諾芬的聯(lián)合用藥。

對乙酰氨基酚與布洛芬交替使用是否好于單一對乙酰氨基酚或布洛芬一直是有爭議的。①有研究者認(rèn)為對乙酰氨基酚和布洛芬在肝臟的代謝途徑完全不同且無相互影響，對乙酰氨基酚主要與葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸結(jié)合而失去生物活性，而布洛芬則主要在其異丁基上出現(xiàn)氧化導(dǎo)致失活，兩者在兒童的半衰期也不相同，對乙酰氨基酚平均半衰期為4.5 h，而布洛芬為1～2 h，故2種藥物的交替使用在理論上可行[90]。②但更多研究者指出機(jī)體通過谷胱甘肽與對乙酰氨基酚的有毒一氧化代謝物結(jié)合從而將其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒物，且谷胱甘肽還可減少對乙酰氨基酚在腎髓質(zhì)的蓄積，而布洛芬具有抑制谷胱甘肽合成和前列腺素產(chǎn)生的作用，兩藥的聯(lián)合或交替使用可能造成肝腎毒性，尤其是在患者有脫水等血容量不足的情況下，肝腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高，而發(fā)熱兒童往往都伴有輕到中度的脫水。對乙酰氨基酚交替布洛芬使用僅較單一對乙酰氨基酚或布洛芬能更好地降低體溫值，降低體溫值并不是通過增加彼此藥物的療效而發(fā)揮作用，也不能有效改善發(fā)熱兒童舒適度，有潛在的增加不良反應(yīng)的可能，體現(xiàn)在兩種藥物劑量和給藥間隔時(shí)間不同，使得交替用藥方案復(fù)雜化，極易混淆用藥劑量和給藥間隔時(shí)間，導(dǎo)致藥物過量或中毒[91～94]。上述研究為不推薦對乙酰氨基酚和布諾芬的交替用藥提供了一定的理論依據(jù)。

本指南納入的Cochrane系統(tǒng)評價(jià)[95]顯示，對乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬或與布洛芬交替使用，降低體溫比單用其中任一藥物效果要好，但不能改善發(fā)熱兒童舒適度。這篇Cochrane系統(tǒng)評價(jià)考察對乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬與單一使用乙酰氨基酚或布洛芬的8個(gè)指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)均在結(jié)果不精確性方面降了1級，為中等質(zhì)量證據(jù)，考察對乙酰氨基酚交替布洛芬與單一使用乙酰氨基酚或布洛芬的11個(gè)指標(biāo)，在不同指標(biāo)中從局限性和結(jié)果不精確性方面降了1～3級，為中等至極低質(zhì)量證據(jù)，綜合考慮證據(jù)質(zhì)量和聯(lián)合或交替用藥的利弊，強(qiáng)不推薦對乙酰氨基酚聯(lián)合或交替布洛芬用于兒童退熱。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素用于發(fā)熱兒童退熱治療的問題，目前未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，推測盡管有個(gè)別醫(yī)生使用糖皮質(zhì)激素用于兒童退熱，但觀察結(jié)果并不被期刊認(rèn)可，故沒有獲得糖皮質(zhì)激素作為退熱劑治療兒童發(fā)熱的相關(guān)證據(jù)。本指南制定工作組在此說明，糖皮質(zhì)激素不能作為退熱劑用于兒童退熱。

關(guān)于兒童發(fā)熱時(shí)使用退熱劑預(yù)防熱性驚厥的問題，Cochrane系統(tǒng)評價(jià)[96]結(jié)果顯示：解熱鎮(zhèn)痛藥不能有效地預(yù)防熱性驚厥發(fā)作，目前也沒有新的研究證據(jù)出現(xiàn)。

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.011

1 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科成都，610041；2 《中國循證兒科雜志》編輯部上海，201102

萬朝敏，E-mail：wcm0220@sina.com；張崇凡，E-mail：xt211311@aliyun.com

2016-06-15

2016-08-01)