張志世綜述，王凌燕審校

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綜述

同型半胱氨酸與冠心病

張志世綜述，王凌燕審校

摘要冠心?。–HD）是由多種危險(xiǎn)因素作用于不同環(huán)節(jié)引起的疾病，其發(fā)病率及死亡率不斷上升。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（吸煙、高脂血癥、糖尿病、肥胖等）在CHD的發(fā)生過程中具有重要作用，但是它們不能完全解釋CHD的發(fā)病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血漿同型半胱氨酸（Hcy）可通過多種機(jī)制促進(jìn)CHD的發(fā)生，甚至有人認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥是CHD的新危險(xiǎn)因素，并且Hcy水平還可能與CHD嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。補(bǔ)充B族維生素可以有效降低血漿Hcy水平，然而當(dāng)前人們對(duì)降低Hcy水平能否預(yù)防CHD及心血管事件存在不同看法。部分研究結(jié)果提示，降低Hcy水平可預(yù)防CHD及心血管事件，然而更多研究結(jié)果并不支持這一觀點(diǎn)，本文就Hcy與CHD關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞綜述；高半胱氨酸；冠狀動(dòng)脈疾病

1 同型半胱氨酸的代謝

同型半胱氨酸（Hcy）是一種非必須含硫氨基酸，為蛋氨酸及半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物。體內(nèi)Hcy主要存在細(xì)胞內(nèi)并通過以下三條途徑代謝：（1）甲基化形成蛋氨酸，蛋氨酸合酶與5，10-次甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）參與其中，而葉酸和維生素B12為重要輔助因子，MTHFR是此過程關(guān)鍵酶；（2）與絲氨酸縮合形成胱硫醚，這需要胱硫醚β合酶（CBS）的參與，且以維生素B6為輔酶；（3）直接釋放到細(xì)胞外液。

2 血漿同型半胱氨酸的影響因素

血漿Hcy濃度隨年齡增長(zhǎng)而升高，而同年齡段血漿Hcy濃度相比則男性大于女性，這與體內(nèi)雌性激素水平有關(guān)。血漿Hcy濃度與從膳食中攝入的蛋氨酸正相關(guān)，而與血漿葉酸、維生素B6及B12水平負(fù)相關(guān)。吸煙、飲酒、飲用咖啡及體重超標(biāo)均可使血漿Hcy濃度上升，并且它們的聯(lián)合作用大于單獨(dú)影響。MTHFR熱敏感基因及CBS基因突變是高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的危險(xiǎn)因素[1]。當(dāng)出現(xiàn)腎功能受損、急性淋巴細(xì)胞性白血病、糖尿病、甲狀腺功能低下等疾病時(shí)，血漿Hcy濃度多高于正常；抗驚厥藥、甲氨蝶呤、氫氯噻嗪、二甲雙胍、羅格列酮等也能不同程度地使血漿Hcy濃度上升。

3 高同型半胱氨酸血癥的流行病學(xué)

中國(guó)人群HHcy發(fā)生率較高。由于日常生活習(xí)慣和方式、飲食結(jié)構(gòu)、遺傳及環(huán)境等因素影響，從南方到北方、沿海到內(nèi)陸、農(nóng)村到城市，我國(guó)HHcy發(fā)生率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]。Hao等[3]研究顯示：以血漿Hcy＞10 μmol/L為判斷標(biāo)準(zhǔn)，HHcy發(fā)生率在南方為32%，北方為58%，而以Hcy＞16 μmol/L為判斷標(biāo)準(zhǔn)，南方和北方人群中HHcy發(fā)生率分別為7%和28%。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)東北農(nóng)村成年人進(jìn)行的調(diào)查顯示，即使以15 μmol/L作為HHcy臨界值，HHcy發(fā)生率仍高達(dá)41.2%[4]。

分別采用高效液相色譜法和熒光檢測(cè)法，健康男性血漿總Hcy平均水平分別為9.26 μmol/L和12.30 μmol/L，而這一值在健康女性中分別為7.85 μmol/L和 10.34 μmol/L[5]。中國(guó)高血壓防治指南（2010年）將空腹血漿Hcy＞10 μmol/L定義為HHcy。

4 同型半胱氨酸參與冠心病發(fā)生的機(jī)制

4.1血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙

Hcy通過自身氧化生成超氧化物和H2O2，這些物質(zhì)可直接引起血管內(nèi)皮及脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、一氧化氮（NO）氧化失活而致其舒血管功能喪失。Hcy代謝過程中生成的活性硫醇化合物可進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致其DNA雙鏈結(jié)構(gòu)破壞、抑制DNA合成[6]。

4.2血脂代謝異常

Hcy自身氧化可以引起低密度脂蛋白氧化修飾和降低高密度脂蛋白水平。低密度脂蛋白（LDL）氧化修飾還可減少內(nèi)生NO的合成，導(dǎo)致內(nèi)皮舒張功能受損。HHcy可改變肝臟脂質(zhì)代謝，增加巨噬細(xì)胞對(duì)氧化修飾LDL的攝取，引起血管壁內(nèi)膽固醇和甘油三酯的聚集[7]。Hcy可增強(qiáng)脂蛋白A與纖維蛋白的結(jié)合，從而抑制纖維蛋白與纖溶酶之間的結(jié)合，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。

4.3 刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖

HHcy患者血漿S-腺苷蛋氨酸濃度升高可反饋性抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性而引起DNA低甲基化，影響基因表達(dá)，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖[8]；基礎(chǔ)研究表明：Hcy可增加小鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞DNA合成，誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1和A的信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)，使靜止期細(xì)胞再次進(jìn)入生長(zhǎng)周期而引起血管平滑肌細(xì)胞增殖[9]。

4.4 增強(qiáng)凝血功能和誘導(dǎo)血栓形成

Hcy可增強(qiáng)Ⅴ、Ⅻ凝血因子的活性，減弱抗凝血酶及內(nèi)皮細(xì)胞抗凝作用；誘導(dǎo)組織因子表達(dá)，通過組織因子旁路途徑啟動(dòng)凝血；刺激纖溶酶原激活物抑制劑的基因表達(dá)，降低內(nèi)皮細(xì)胞表面纖維蛋白溶解特性。Hcy可以抑制蛋白C活性和血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，增加血栓素A2的合成，而HHcy能使血小板黏附性和聚集性增加。

4.5促進(jìn)炎癥因子表達(dá)

Hcy可通過激活單核細(xì)胞，引起促炎細(xì)胞因子的分泌。這些促炎因子包括單核細(xì)胞引誘蛋白-1、白細(xì)胞介素-8、核因子-κB 、細(xì)胞黏附分子等。HHcy還可通過活化的脾臟T細(xì)胞，增加促炎因子分泌和減少抗炎細(xì)胞因子的生成，促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化形成。

5 同型半胱氨酸與冠心病的關(guān)系

吸煙、血脂代謝異常、高血壓、糖尿病、肥胖等被視為冠心?。–HD）的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，然而有大約有20%的CHD患者并沒有這些危險(xiǎn)因素。越來越多的臨床和流行病學(xué)研究結(jié)果表明，CHD 患者血漿Hcy水平普遍高于正常，并認(rèn)為Hcy水平升高是CHD的一個(gè)新危險(xiǎn)因素[10, 11]。

動(dòng)脈粥樣硬化是CHD的主要病因，當(dāng)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素較少時(shí)，HHcy可解釋早期動(dòng)脈粥樣硬化的形成[11]。伴有高危因素的早期冠狀動(dòng)脈狹窄患者血漿Hcy水平即出現(xiàn)升高[12]。同高脂血癥一樣，Hcy升高也可以增加CHD風(fēng)險(xiǎn)，且Hcy水平每升高5 μmol/L，CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加20%[13]。Framingham危險(xiǎn)評(píng)分用于評(píng)估個(gè)體在未來10年內(nèi)CHD的發(fā)生幾率。Zarich等[14]的研究表明，對(duì)于Hcy水平高的個(gè)體，F(xiàn)ramingham危險(xiǎn)評(píng)分會(huì)低估其CHD風(fēng)險(xiǎn)性；而將Hcy水平加入Framingham危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)可顯著提高對(duì)CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值[15]。一項(xiàng)納入830例2型糖尿病患者、隨訪為期7年的研究發(fā)現(xiàn)， Hcy水平高者CHD死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，因此Hcy水平升高也是2型糖尿病患者發(fā)生CHD的危險(xiǎn)因素[16]。

Liu等[17]的研究顯示，不伴有CHD組、穩(wěn)定性心絞痛組、不穩(wěn)定性心絞痛組、急性心肌梗死（AMI）組HHcy的發(fā)生率分別為5%、66%、81.9%和93.1%，提示HHcy與CHD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。冠狀動(dòng)脈造影是目前診斷CHD的金標(biāo)準(zhǔn)，Shenoy等[18]發(fā)現(xiàn)，使用Gensini評(píng)分體系對(duì)冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估時(shí)，Hcy水平升高與CAD嚴(yán)重程度成正相關(guān)。然而也有研究指出，消除年齡、性別及糖尿病等因素的影響后，Gensini評(píng)分結(jié)果與Hcy水平之間沒有相關(guān)性[19]，HHcy只增加CHD風(fēng)險(xiǎn)而無法預(yù)測(cè)其嚴(yán)重程度[20]。

近期的一項(xiàng)研究提示，在已行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的AMI患者中，HHcy組30 d內(nèi)心力衰竭、心臟破裂、死亡以及總心血管不良事件的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，高Hcy水平可能是AMI患者30 d內(nèi)發(fā)生心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[21]。而Gopinath等[22]對(duì)3 010例中老年人（＞55歲）進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，HHcy組中15%的患者死亡最終歸因于CHD，而在對(duì)照組僅為5%，Hcy濃度每增加5 μmol/L，總死亡風(fēng)險(xiǎn)約增加18%。因此，HHcy可能還與CHD預(yù)后密切相關(guān)。

6 高同型半胱氨酸血癥治療

葉酸、維生素B6、維生素B12是Hcy代謝過程中的重要輔助因子，適當(dāng)補(bǔ)充這些營(yíng)養(yǎng)素可以有效降低血漿Hcy濃度。Keser等[23]進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，進(jìn)行干預(yù)之前基線平均Hcy濃度為14.9 μmol/L，受試者（65～93歲）被隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每天分別補(bǔ)充葉酸（800 μg）和維生素B12（1 000 μg）或相匹配的安慰劑4個(gè)月以后，實(shí)驗(yàn)組的血漿葉酸和維生素B12濃度明顯升高，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的平均Hcy濃度分別為10.6 μmol/L 和18.5 μmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。

單獨(dú)補(bǔ)充葉酸也可以得到同樣的效果。Rydlewicz等[24]研究顯示，補(bǔ)充葉酸400 μg/d或600 μg/d能夠最有效地降低Hcy水平（P分別為0.038和0.001）。然而Rydlewicz等在試驗(yàn)中并沒有進(jìn)一步加大每天的增補(bǔ)葉酸劑量，而Wald 等[25]觀察了151例缺血性心臟病患者服用更大范圍不同劑量（200 μg/d～1 mg/d）的葉酸3個(gè)月后的Hcy濃度下降情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服葉酸800 μg/d可達(dá)到最大療效，劑量增加到1 mg/d并沒有使Hcy濃度進(jìn)一步降低。我國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸400 μg/d和800 μg/d可有效降低國(guó)人血漿Hcy水平[26]。

7 降低同型半胱氨酸水平對(duì)冠心病的防治效果

補(bǔ)充B族維生素是目前最常用的治療HHcy 的方法，然而目前對(duì)于降低Hcy水平是否可起到預(yù)防CHD作用則說法不一。

有研究顯示，每天補(bǔ)充5 mg葉酸超過4周便可以有效改善CAD患者的血管舒張功能[27]。血漿Hcy水平每降低3.0 μmol/L，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)可降低16%[28]。一項(xiàng)大型前瞻性研究顯示，日常補(bǔ)充復(fù)合維生素（主要是葉酸和維生素B6）可以使不伴有心血管病或糖尿病病史的女性CHD風(fēng)險(xiǎn)降低24%，攝入高于膳食推薦劑量的葉酸和維生素B6可能對(duì)女性CHD一級(jí)預(yù)防具有重要作用[29]。

然而Cochrane數(shù)據(jù)庫近期的一項(xiàng)包含12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、共47 429例研究對(duì)象的分析[30]顯示，單獨(dú)或聯(lián)合補(bǔ)充維生素B6、葉酸或維生素B12并不能降低心肌梗死和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，目前沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明降低Hcy水平可預(yù)防心血管事件的發(fā)生。薈萃分析表明，補(bǔ)充葉酸在降低Hcy濃度的同時(shí)，并不能降低5年內(nèi)主要CAD的發(fā)生率[31]。Qin等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)補(bǔ)充葉酸與冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和冠狀動(dòng)脈再狹窄的發(fā)生率之間沒有明顯關(guān)系，而且也無法降低有血管疾病病史患者的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)[33]，甚至高劑量葉酸治療可能還會(huì)增加血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于慢性腎臟病患者，Pe?a等[34]的研究表明，補(bǔ)充葉酸不能減少其任何階段的心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，甚至積極運(yùn)用維生素B治療HHcy 還可能會(huì)加快終末期腎臟病患者的心肌重構(gòu)以及降低心室舒張功能[35]，這或許與葉酸具有促炎癥反應(yīng)和促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖功能有關(guān)。

8 小結(jié)

自從McCully在1969年報(bào)道了一例HHcy嬰兒存在廣泛的血管損害、提示HHcy與血管性疾病關(guān)系密切后，直至目前大量的研究結(jié)果表明，Hcy水平升高與CHD密切相關(guān)。由于各研究中受到多因素的影響，關(guān)于Hcy水平是否可用于評(píng)估CHD的嚴(yán)重程度和預(yù)后，目前說法不一，還需要進(jìn)一步研究。B族維生素（尤其是葉酸）治療HHcy安全、有效，雖然部分研究顯示常規(guī)補(bǔ)充葉酸對(duì)CHD的預(yù)防能起到一定作用，然而大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，此舉并不能有效預(yù)防CHD及其心血管事件。因此，Hcy升高很可能只是CHD的一個(gè)血液學(xué)表現(xiàn)。

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（編輯：朱柳媛）

作者單位：130033 吉林省長(zhǎng)春市，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 心血管內(nèi)科

作者簡(jiǎn)介：張志世 碩士研究生 主要從事冠心病研究 Email：729365640@qq.com 通訊作者：王凌燕 Email：wanglingyan1213@hotmail.com

中圖分類號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）04-0405-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.022

收稿日期：（2015-10-29）